張 楊，孫立哲，劉寶剛，耿翠翠

（陜西中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院放療腫瘤科,陜西 咸陽(yáng) 712000）

中西醫(yī)聯(lián)合放化療對(duì)原發(fā)性肝癌患者療效及轉(zhuǎn)移相關(guān)因子的影響

張 楊，孫立哲，劉寶剛，耿翠翠

（陜西中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院放療腫瘤科,陜西 咸陽(yáng) 712000）

目的探討中西醫(yī)聯(lián)合放化療治療原發(fā)性肝癌臨床療效及其對(duì)相關(guān)轉(zhuǎn)移因子的影響作用。方法選擇于2010年1月～2013年1月在我院接受治療的60例原發(fā)性肝癌患者，將其隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，各30例。對(duì)照組行經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈內(nèi)化療栓塞術(shù)(transarterial Chemoembolization,TACE)聯(lián)合三維適形放療（three dimensional conformal radiation therapy,3D-CRT），觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用中藥治療。分別采用酶聯(lián)免疫吸附法、RT-PCR法檢測(cè)VEGF和COX-2基因表達(dá)治療前后的動(dòng)態(tài)變化，觀察兩組患者治療效果。結(jié)果觀察組治療有效率76.67%較對(duì)照組43.33%顯著提高（P＜0.01）。觀察組患者術(shù)后1年、2年和3年的存活率分別為 76.67%（23/30）、66.67%（20/30）和 50.00%（15/30），對(duì)照組患者術(shù)后 1年、2年和 3 年的存活率分別為 50.00%（15/30）、36.67%（11/30）和30.00%（9/30），隨訪1、2年時(shí)兩組生存率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而3年存活率基本相當(dāng)。治療后觀察組血清VEGF表達(dá)下調(diào)，對(duì)照組明顯上調(diào)，組間比較差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；觀察組COX-2陽(yáng)性率顯著降低（P＜0.05）。結(jié)論中西醫(yī)聯(lián)合放化療治療原發(fā)性肝癌可獲得滿意療效，增效作用與COX-2、VEGF的調(diào)控有關(guān)，且對(duì)1、2年生存率改善顯著，使轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)降低獲益。

原發(fā)性肝癌；清肝化瘀湯；經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈內(nèi)化療栓塞術(shù)；三維適形放療；轉(zhuǎn)移

原發(fā)性肝癌是全球范圍內(nèi)常見惡性腫瘤，確診時(shí)往往已延誤最佳手術(shù)治療時(shí)間窗[1]。放化療是目前常用的對(duì)不能進(jìn)行手術(shù)切除的原發(fā)性肝癌的較為有效的治療手段，經(jīng)經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈內(nèi)化療栓塞術(shù)(transarterial Chemoembolization,TACE)和三維適形放療（three dimensional conformal radiation therapy,3D-CRT）是目前使用最多的兩種化療和放療技術(shù)[2-3]。中醫(yī)學(xué)經(jīng)長(zhǎng)期科學(xué)驗(yàn)證已被證實(shí)有利于提高患者免疫功能，并對(duì)神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)有一定的調(diào)節(jié)作用，用于癌癥的輔助治療有良好的增效作用，且能夠緩解西醫(yī)治療的毒副作用[4]。本研究對(duì)TACE聯(lián)合3D-CRT術(shù)后患者給予中藥聯(lián)合治療，旨在探討中藥輔助治療原發(fā)性肝癌的療效機(jī)制及可能的作用靶點(diǎn)，為放化療期肝癌患者的臨床治療提供臨床試驗(yàn)依據(jù)。

1 臨床資料和方法

1.1 臨床資料

選取我院2010年1月至2013年1月60例原發(fā)性肝癌患者為研究對(duì)象，其中男40例，女20例，年齡 50～65 歲，平均（55.6±6.5）歲，經(jīng)組織學(xué)檢查、影像學(xué)檢查、甲胎蛋白聯(lián)合確診為原發(fā)性肝癌，且已維持1月；肝功能分級(jí)Child-Pugh A-B級(jí)。參考中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)肝癌專業(yè)委員會(huì)分期標(biāo)準(zhǔn)：Ⅰ期8例，Ⅱ期42例，Ⅲ期10例。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并其他嚴(yán)重心、肺、腎疾病者；（2）TACE、3D-CRT 禁忌癥；（3）繼發(fā)性肝癌、結(jié)節(jié)性肝囊腫患者；（4）妊娠、哺乳期婦女；（5）已知本研究涉及藥物過敏史；（6）無(wú)法配合研究或隨訪期間失訪者。將60例患者隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組，各30例。對(duì)照組男19例，女11例，平均年齡（55.5±8.7）歲，分期：Ⅰ期 4 例，Ⅱ期 22例，Ⅲ期4例，合并肝硬化16例，感染HBV 18例，感染HCV 2例。肝內(nèi)轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)13例，其中行TACE 9例，TACE+PEI 1例，TACE+肝再切除術(shù)3例。觀察組男21例，女9例，平均年齡（56.9±7.9）歲，分期：Ⅰ期4例，Ⅱ期20例，Ⅲ期6例，合并肝硬化17例，感染HBV 16例，感染HCV 3例。肝內(nèi)轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)11例，其中行TACE 7例，TACE+PEI 2例，TACE+肝再切除術(shù)2例。兩組患者一般臨床資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 治療方法

兩組治療期間均進(jìn)行護(hù)肝治療及營(yíng)養(yǎng)支持對(duì)癥治療，治療后不定期進(jìn)行護(hù)肝干預(yù)，肝硬化患者以保肝藥物改善肝功能，抑制肝硬化進(jìn)展，感染HBV、HCV者進(jìn)行必要的抗病毒治療。對(duì)照組患者行TACE聯(lián)合3D-CRT治療。TACE治療采用經(jīng)皮膚穿刺右股動(dòng)脈插管，將導(dǎo)管選擇性插管至肝總動(dòng)脈，行數(shù)字減影血管造影，可見肝內(nèi)腫瘤染色，經(jīng)導(dǎo)管灌注以下化療藥物：40～60 mg吡柔比星 （國(guó)藥準(zhǔn)字H10930106，生產(chǎn)單位：深圳萬(wàn)樂藥業(yè)有限公司，規(guī)格：20 mg/支， 按 C32H37NO12 計(jì)）、0.75～1 g 5氟尿嘧啶（國(guó)藥準(zhǔn)字H21021858，生產(chǎn)單位：沈陽(yáng)藥大藥業(yè)有限責(zé)任公司，規(guī)格：10 mL:0.25 g/支）、6～12 mg絲裂霉素（國(guó)藥準(zhǔn)字H20023070，生產(chǎn)單位：江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，規(guī)格2mg/支）和10～30 mL超液化碘化油（國(guó)藥準(zhǔn)字H31021603，生產(chǎn)單位：上海旭東海普藥業(yè)有限公司，規(guī)格：10 mL/支），每4周重復(fù)治療1次，進(jìn)行2次治療。3D-CRT在CT引導(dǎo)下定位病灶，以美國(guó)拓能公司VENUS放療系統(tǒng)進(jìn)行放療，根據(jù)CT圖像描繪腫瘤大致輪廓，掌握體積信息，將腫瘤邊緣擴(kuò)展1～1.5 cm為計(jì)劃靶區(qū)，進(jìn)行中心點(diǎn)、非共面照射，15 mV X線照射放射野，靶區(qū)內(nèi)劑量梯度＜15%，照射總劑量30～60 Gy，每周放療5次，間隔2 d繼續(xù)下一周治療，以4周為1個(gè)療程。

觀察組患者在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加服清肝化瘀湯治療，組方：三棱、莪術(shù)、半枝蓮、黃芪、白花蛇舌草等組成，飯后服用，2次/d，以4周為1療程。

1.3 樣本采集及檢測(cè)

介入前后空腹采集靜脈血5mL，常規(guī)分裝、離心處理后低溫（-30°C）保存待檢，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)兩組患者治療前后外周血中VEGF蛋白水平表達(dá)。

提取患者外周血中RNA，采用逆轉(zhuǎn)錄PCR（RT-PCR）檢測(cè)COX-2基因表達(dá)，以β-actin作為參比。

1.4 療效判斷

每3月進(jìn)行1次隨訪，期間記錄患者生存率、KPS評(píng)分及毒副作用。近期療效采用WHO實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[4]進(jìn)行評(píng)估，包括完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）和疾病進(jìn)展（PD），CR：持續(xù)1月未見病灶；PR：瘤灶最大徑減少≥30%；PD：瘤灶最大徑增加≥25%；SD：未達(dá)以上標(biāo)準(zhǔn)，以CR和PR計(jì)算治療有效率，有效率=（CR+PR）/該組患者總數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

利用SPSS 15.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析，其中計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料表示以“±s”表示，采用t檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者近期療效比較

觀察組總有效率為76.67%與對(duì)照組43.33%比較顯著較高（P＜0.01），詳見表1。

2.2 兩組患者生存狀況比較

觀察組患者術(shù)后1年、2年和3年的存活率分別為 76.67%（23/30）、66.67%（20/30）和 50.00%（15/30），對(duì)照組患者術(shù)后1年、2年和3年的存活率分別為 50.00%（15/30）、36.67%（11/30） 和 30.00%（9/30），兩組患者術(shù)后3年存活率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），術(shù)后1年和2年存活率差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 兩組患者近期療效比較 [n（%）]

2.3 兩組患者治療前后VEGF和COX-2表達(dá)情況

兩組患者經(jīng)過治療血清VEGF水平均顯著改變，觀察組顯著降低，對(duì)照組顯著升高，兩組治療后血清VEGF水平差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＜0.01），見表2。治療前兩組患者COX-2表達(dá)陽(yáng)性率無(wú)顯著差異，經(jīng)過治療，觀察組COX-2陽(yáng)性率差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），見表3。

表2 兩組患者治療前后VEGF表達(dá)情況比較（±s）

表2 兩組患者治療前后VEGF表達(dá)情況比較（±s）

組別對(duì)照組觀察組t值P值病例數(shù)（n）30 30治療前286.36±75.76 293.23±72.29 0.359 0.721治療后398.76±89.82 214.15±46.72 9.987 0.000 t值P值5.239 5.032 0.000 0.000

表3 兩組患者治療前后COX-2表達(dá)情況比較

3 討論

由于近年人們生活、飲食方式的改變，原發(fā)性肝癌發(fā)病率較以往有顯著增高，我國(guó)最新統(tǒng)計(jì)研究《2015年中國(guó)腫瘤年報(bào)》[5]中指出其發(fā)病率及死亡率已分別達(dá)惡性腫瘤第三、第二位。放化療是無(wú)法行手術(shù)根治的晚期肝癌患者主要的治療措施，且因?yàn)榇蟛糠只颊叽_診時(shí)均為晚期，故放化療的臨床開展量大。TACE是常見非手術(shù)治療方法之一，雖可短期抑制疾病進(jìn)展，但對(duì)患者遠(yuǎn)期生存率的影響不佳，且復(fù)發(fā)率高，導(dǎo)致患者生存質(zhì)量明顯下降[6]。3D-CRT屬新型放療技術(shù)，優(yōu)點(diǎn)在于準(zhǔn)確度高、安全性可靠，可在保障療效的同時(shí)減少對(duì)周圍正常組織的損傷，故患者耐受度良好[7]。

化療雖可對(duì)癌癥患者腫瘤發(fā)展產(chǎn)生抑制作用，但同時(shí)可形成大量自由基，并最終誘發(fā)細(xì)胞毒性，出現(xiàn)脂質(zhì)過氧化損傷，TACE后氧化應(yīng)激反應(yīng)可直接導(dǎo)致肝癌患者肝功能損傷，從而存在較高的潛在風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)TACE后栓塞劑及化療藥物對(duì)病灶周圍組織也可產(chǎn)生損傷，可導(dǎo)致包括干細(xì)胞缺氧、缺血等一系列不良事件，并因氧化應(yīng)激反應(yīng)導(dǎo)致正常細(xì)胞損傷或壞死，因此患者多無(wú)法耐受，導(dǎo)致治療時(shí)機(jī)延誤，或因出現(xiàn)耐藥性導(dǎo)致療效下降。另外介入治療也屬有創(chuàng)操作，可導(dǎo)致肝功能不同程度損傷，影響化療療效。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為此病因內(nèi)傷七情、外感濕熱邪毒或飲食不當(dāng)?shù)葘?dǎo)致，進(jìn)而引發(fā)臟腑氣血虧虛、蘊(yùn)結(jié)成塊最終發(fā)生肝癌，病位以肝為主，但與脾、胃、膽相關(guān)，此證屬正虛邪實(shí)。由于中醫(yī)具備的眾多優(yōu)勢(shì)，將其與化療栓塞及經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療灌注術(shù)聯(lián)合可基于整體眼光對(duì)疾病進(jìn)行治療，實(shí)現(xiàn)減毒增效作用。介入治療早期給予和胃降逆、理氣健脾可降低早期惡心、嘔吐等不良事件發(fā)生率，同時(shí)化療栓塞后配合益氣養(yǎng)血法干預(yù)可降低因化療出現(xiàn)的骨髓移植風(fēng)險(xiǎn)，避免貧血等一系列不良反應(yīng)出現(xiàn)，另采取養(yǎng)陰柔肝法增強(qiáng)肝功能，避免術(shù)后出現(xiàn)肝損傷而導(dǎo)致其他嚴(yán)重不良事件發(fā)生。本次研究顯示觀察組治療總有效率顯著高于對(duì)照組，提示中醫(yī)聯(lián)合放化療治療具有顯著的增效作用，且對(duì)患者短期內(nèi)生活質(zhì)量的改善較為顯著。

腫瘤血管生成是腫瘤進(jìn)展的主要原因，當(dāng)腫瘤無(wú)血管活性時(shí)通常是較小病灶，且一般不會(huì)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，但隨著疾病的不斷進(jìn)展，血管形成表型被激活后出現(xiàn)較強(qiáng)的血管形成活性階段，即血管化期。VEGF為臨床常見促血管生成因子，參與腫瘤的發(fā)生與發(fā)展，腫瘤發(fā)生時(shí)其表達(dá)明顯上升，并促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移[8]。COX-2則屬快速反應(yīng)基因，多存在誘生性表達(dá)，參與炎性反應(yīng)、腫瘤進(jìn)展等過程，其可抑制腫瘤細(xì)胞凋亡，降低免疫，最終導(dǎo)致血管生成加快及腫瘤轉(zhuǎn)移[9]。中藥已被證實(shí)具有明確的抗腫瘤生成作用，與西醫(yī)不同的是中醫(yī)基于整體調(diào)節(jié)，可發(fā)揮活血化瘀、軟堅(jiān)散結(jié)等作用，同時(shí)扶正中藥可提高患者免疫能力；活血藥物則可恢復(fù)血小板的正常功能，并抑制轉(zhuǎn)移；解毒散結(jié)藥物可誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡。配合其他干預(yù)可強(qiáng)化藥效并中和藥性避免毒副作用。清肝化瘀湯可清熱解毒、破瘀散結(jié)、健脾益氣，抗腫瘤作用顯著。本研究結(jié)果表明，經(jīng)過治療，觀察組血清VEGF水平顯著降低，對(duì)照組顯著升高，兩組治療后血清VEGF水平差異顯著（P＜0.01）。治療前兩組患者COX-2表達(dá)陽(yáng)性率無(wú)顯著差異，經(jīng)過治療，觀察組COX-2陽(yáng)性率顯著降低（P＜0.01）。綜上，中西醫(yī)聯(lián)合放化療治療原發(fā)性肝癌，療效肯定，可明顯提高患者短期存活率，降低轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)。

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（本文編輯 李 杰）

Effect of Combined Therapy of Chinese and Western Combined with Radiotherapy on the Patients With Primary Liver Cancer and its Metastasis Related Factors

ZHANG Yang,SUN Lizhe,LIU Baogang,GENG Cuicui
(Radiotherapy Oncology Department,the Second Affiliated Hospital of Shanxi University of Chinese Medicine,Xianyang,Shanxi 712000,China)

ObjectiveTo explore the clinical effect of combined treatment of traditional Chinese medicine and Western medicine combined with radiotherapy in the treatment of primary liver cancer and its effect on the metastasis factors.MethodsThe 60 cases of primary liver cancer from January 2010 to January 2013 were randomly divided into the observation group and the control group,30 cases in each group.The control group was treated by transcatheter arterial chemoembolization combined with three dimensional conformal radiotherapy,and the observation group was treated with traditional Chinese medicine on the basis of the control group.The dynamic changes of VEGF and COX-2 expression in the two groups were respectively detected by enzyme linked immunosorbent assay and RT-PCR method before and after treatment.The therapeutic effect of the two groups were observed.ResultsThe total effective rate in the observation group (76.67%)was significantly hgiher than that in the control group(43.33%)(P＜0.01).The survival rate of patients in the observation group after 1 year,2 years and 3 years was 76.67%(23/30),66.67%(20/30)and 50.00%(15/30),respectively.While survival rate in the control group after 1 year,2 years and 3 years was 50.00% (15/30),36.67% (11/30)and 30.00% (9/30),respectively.Thesurvival rates after 1 year and 2 years follow up were statistically significant (P＜0.05),while the survival rate of 3-year were similar.After treatment,serum VEGF levels were down regulated while the levels in the observation group were significantly up regulated (P＜0.01).After treatment,the positive rate of COX-2 in the observation group was significantly lower (P＜0.05).ConclusionThe combination of Chinese and Western medicine combined with radiotherapy and chemotherapy shows satisfying effects in the treatment of primary liver cancer.Its synergy effet is related to the regulation of COX-2 and VEGF,and it can improve 1-year and 2-year survival rates and reduce the risk of metastasis.

primary liver cancer;Qinggan Huayu decoction;transcatheter arterial chemoembolization;three dimensional conformal radiotherapy;metastasis

R273

B

10.3969/j.issn.1674-070X.2017.02.020

2016-04-24

張楊，女，碩士研究生，主治醫(yī)師，研究方向：腫瘤內(nèi)科，E-mail:425560422@qq.com。

本文引用：張 楊，孫立哲，劉寶剛，耿翠翠.中西醫(yī)聯(lián)合放化療對(duì)原發(fā)性肝癌患者療效及轉(zhuǎn)移相關(guān)因子的影響[J].湖南中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2017，37（2）：188-191.