王景昌，商雪航，王衛(wèi)京，陳淑花，詹世平

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酶催化合成脂肪族聚酯的研究進(jìn)展

王景昌1，2，商雪航1，2，王衛(wèi)京1，2，陳淑花1，2，詹世平1，2

（1大連大學(xué)環(huán)境與化學(xué)工程學(xué)院，遼寧大連 116622；2遼寧省化工環(huán)保工程技術(shù)研究中心，遼寧大連 116622）

酶催化合成生物可降解脂肪族聚酯是一種新型聚合方法，可以在溫和條件下高效合成，有著傳統(tǒng)方法難以比擬的優(yōu)勢(shì)，但該方法所合成的產(chǎn)物仍存在生物相容性低、力學(xué)性能差、分子量低等不足。本文綜述了近十年來(lái)酶催化合成脂肪族聚酯的研究進(jìn)展，分別介紹了開環(huán)聚合法、共聚法和縮合聚合法的聚合機(jī)理，并且簡(jiǎn)述了通過(guò)酶的固定化、功能化改性、調(diào)節(jié)支鏈等方法來(lái)提高酶的催化效率和活性、降低反應(yīng)能耗和材料中殘留有毒物質(zhì)、提高原料轉(zhuǎn)化率和產(chǎn)物分子量、增強(qiáng)產(chǎn)物親水性及開發(fā)材料新用途的相關(guān)研究報(bào)道。并且總結(jié)了酶催化聚合法在不同介質(zhì)中的優(yōu)勢(shì)和不足，并指出酶催化合成脂肪族聚酯在超臨界二氧化碳、水、離子液體等環(huán)保介質(zhì)中進(jìn)行將成為綠色化學(xué)發(fā)展的趨勢(shì)。

脂肪族聚酯；脂肪族聚碳酸酯；酶；酶催化聚合；生物醫(yī)用材料

脂肪族聚酯類材料以其良好的生物相容性和生物可降解性，目前被廣泛應(yīng)用于生物醫(yī)用材料領(lǐng)域，如整形外科器械、組織工程材料及藥物控釋體系等[1]。傳統(tǒng)合成聚酯類材料的方法一般使用化學(xué)聚合法，該方法會(huì)在有機(jī)溶劑中進(jìn)行聚合并且使用金屬類催化劑，如果產(chǎn)物提純不凈，有毒溶劑及催化劑中的重金屬會(huì)殘留在生物醫(yī)用材料中，對(duì)人的身體造成危害。酶催化聚合是一種新型高分子合成技術(shù)，并且對(duì)生態(tài)環(huán)境不造成任何污染[2]。

酶作為近年來(lái)新興起來(lái)的聚合物催化劑，其特點(diǎn)突出、優(yōu)勢(shì)明顯。首先酶對(duì)催化位點(diǎn)的選擇性非常高，具有立體選擇性、區(qū)域選擇性和化學(xué)選擇性，所以在聚合過(guò)程中沒有不良反應(yīng)發(fā)生。其次，酶催化聚合反應(yīng)可在溫和條件下操作，并且脂肪酶可以催化合成化學(xué)方法難以合成的功能高分子材料。基于酶催化聚合法的諸多優(yōu)點(diǎn)，該方法越來(lái)越多地被應(yīng)用于可生物降解材料的合成中，例如脂肪族聚酯、聚碳酸酯、聚磷酸酯、多環(huán)芳烴和乙烯基聚合反應(yīng)[3]。酶催化合成脂肪族聚酯的方法有酯交換縮合聚合[4]、共聚[5]和開環(huán)聚合[6]。酶催化聚合已成為解決環(huán)境問(wèn)題的重要途徑之一，為未來(lái)發(fā)展“綠色高分子化學(xué)”提供更為廣闊的發(fā)展空間。

1 脂肪酶類催化劑

1.1 脂肪酶的結(jié)構(gòu)特征

20世紀(jì)90年代初，人們通過(guò)XRD表征法最終揭示了脂肪酶結(jié)構(gòu)的神秘面紗。該項(xiàng)研究指出：脂肪酶的活性中心是由絲氨酸-組氨酸-天冬氨酸這3個(gè)氨基酸組成的三聯(lián)體結(jié)構(gòu)，該活性中心上方被一個(gè)螺旋片段所覆蓋?？蒲腥藛T把這個(gè)螺旋片段比作一個(gè)“蓋子”，其特點(diǎn)是“外疏水，內(nèi)親水”，所以在O/W型界面上，由于界面能的作用“蓋子”會(huì)因?yàn)槊傅目臻g構(gòu)象變化而被打開，而脂肪酶的區(qū)域選擇性和立體選擇性正是由于酶的空間結(jié)構(gòu)和“蓋子”的區(qū)域不同而產(chǎn)生的[7]。

1.2 脂肪酶的研究進(jìn)展

當(dāng)下國(guó)內(nèi)所用的脂肪酶大部分是由國(guó)外進(jìn)口的，國(guó)產(chǎn)脂肪酶的研究非常有限，僅有幾項(xiàng)關(guān)于酶對(duì)于面粉改良作用的報(bào)道[8]。但是國(guó)內(nèi)對(duì)于脂肪酶的應(yīng)用技術(shù)已經(jīng)非常純熟，例如將脂肪酶用于烘烤面包、制作乳制品、清潔劑生產(chǎn)等領(lǐng)域。

目前人們對(duì)于游離酶的研究及應(yīng)用技術(shù)已經(jīng)很成熟，但酶的重復(fù)利用性差，難以實(shí)現(xiàn)過(guò)程的連續(xù)化，并且在強(qiáng)酸堿、有機(jī)溶劑、高溫高壓等條件下，游離酶分子結(jié)構(gòu)極易被破壞，從而失活。采用酶的定向固定化技術(shù)可以使酶的活性位點(diǎn)充分暴露，不僅不會(huì)失活，還大大提高了催化效率。

近兩年國(guó)內(nèi)外對(duì)于脂肪酶的固定化技術(shù)研究非常多。而固定化脂肪酶的關(guān)鍵問(wèn)題是如何能打開“蓋子”并使其保持在一個(gè)開放的構(gòu)象，以暴露活性位點(diǎn)。2016年MATHESH等[9]采用分子工程技術(shù)將脂肪酶固定在氧化石墨烯上。通過(guò)“開蓋”機(jī)理的分子動(dòng)力學(xué)模擬揭示出增加酶與載體之間界面上的疏水相互作用更有利于“開蓋”。而且可以通過(guò)化學(xué)還原氧化石墨烯來(lái)達(dá)到調(diào)整優(yōu)化酶的催化活性的目的。

ZHAO等[10]報(bào)道了將假絲酵母脂肪酶99-125采用“兩步法”固定在硅藻土上的研究，并通過(guò)SEM和EDS等表征手段探究了固定化脂肪酶的結(jié)構(gòu)。研究表明經(jīng)硅藻土固定化的脂肪酶內(nèi)部呈均勻多孔結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)有助于脂肪酶的吸附，并保持在一個(gè)良好的空間結(jié)構(gòu)，有利于活性位點(diǎn)的暴露。并發(fā)現(xiàn)在40℃時(shí)酶的催化效率和穩(wěn)定性最高，且重復(fù)利用性良好。該固定化方法在生物能源開發(fā)與利用上提供了巨大幫助。

REHMAN等[11]報(bào)道了有機(jī)硅聚合物固定化的脂肪酶具有較高的催化活性且包封率達(dá)到92.3%。與游離酶相比，經(jīng)固定化以后酶的熱穩(wěn)定性明顯增強(qiáng)。在重復(fù)利用性上，經(jīng)10次反應(yīng)周期后，利用電子顯微鏡對(duì)固定化酶進(jìn)行表面分析得知：有機(jī)硅聚合物的結(jié)構(gòu)基本維持不變，而酶稍有流失，其催化活性保持在原來(lái)的90%左右。

磁性納米材料具有比表面積大、結(jié)合位點(diǎn)多和易分離的優(yōu)點(diǎn)，是固定化酶的重要載體之一。2015年，王建芝[12]將酶分別固定在石墨烯-殼聚糖-Fe3O4功能化納米材料和磁性聚苯乙烯上，得到兩種多官能團(tuán)、磁響應(yīng)性良好、載體再生能力強(qiáng)的固定化脂肪酶。證明通過(guò)螯合法制備的固定化脂肪酶負(fù)載量高、催化效率強(qiáng)，并通過(guò)實(shí)驗(yàn)表明采用層層自組裝法為可逆固定化酶的制備提供了有效途徑。2017年，XIE等[13]將脂肪酶固定在羥基磷灰石封裝的γ-Fe2O3磁性納米涂層上，并證實(shí)了納米涂層與酶之間是共價(jià)結(jié)合。該固定化脂肪酶表現(xiàn)出強(qiáng)大的磁響應(yīng)性、催化活性和重復(fù)利用性。這兩項(xiàng)研究在解決載體對(duì)酶的固載量低、酶的功能化單一和增強(qiáng)重復(fù)利用性的問(wèn)題上具有重要參考價(jià)值。

1.3 脂肪酶與分子量之間的關(guān)系

目前工業(yè)上合成聚酯的重要問(wèn)題是產(chǎn)物分子量難于控制，而大多數(shù)提高分子量的方法僅限于從聚合物和原料本身入手，通過(guò)控制高分子的支化程度和對(duì)高分子進(jìn)行功能化改性等手段均是提高產(chǎn)物分子量的有效手段。隨著酶催化聚合反應(yīng)越來(lái)越多地受到人們的關(guān)注，通過(guò)改良脂肪酶從而得到理想分子量的產(chǎn)物、探究脂肪酶催化劑與分子量之間的關(guān)系等課題也越來(lái)越多地受到研究者的重視。但是目前關(guān)于這一方面的研究還很少，不過(guò)通過(guò)對(duì)催化劑的了解可以得知，脂肪酶在聚合反應(yīng)中可以高效專一切斷指定化學(xué)鍵并加快反應(yīng)速率，也正是由于反應(yīng)速率的加快使得鏈增長(zhǎng)速率加快，但同時(shí)也增加了鏈終止反應(yīng)的發(fā)生，所以得到的產(chǎn)物分子量有的高有的低，分布較廣。由此可見，如何對(duì)脂肪酶進(jìn)行修飾以提高其抗干擾能力，使鏈增長(zhǎng)持續(xù)穩(wěn)定進(jìn)行，將是未來(lái)研究酶與分子量關(guān)系的重點(diǎn)方向。

2 酶催化合成聚酯的聚合方法及其反應(yīng)機(jī)理

2.1 開環(huán)聚合法

采用開環(huán)聚合法（ring-opening polymerization，ROP）合成的聚合物，由于產(chǎn)物高分子沒有失去單體上的任何基團(tuán)，因此單體利用率更高。開環(huán)聚合可以在更低的溫度下進(jìn)行，因此更加節(jié)能。且采用開環(huán)聚合法所得到的產(chǎn)物分子量和單體轉(zhuǎn)化率都要比其他方法高[14]。但是傳統(tǒng)開環(huán)聚合反應(yīng)一般都采用金屬類催化劑，且反應(yīng)條件要嚴(yán)格控制，如無(wú)水、無(wú)氧及高純的單體等條件，因此會(huì)增加成本，且工序繁雜。產(chǎn)物中金屬催化劑若提純不凈，不僅影響高分子材料的理化性質(zhì)，且對(duì)于生物醫(yī)用材料來(lái)說(shuō)會(huì)對(duì)人體造成危害，影響材料的使用安全性。為了避免這些條件的束縛，酶催化開環(huán)聚合（eROP）已經(jīng)成為一種新興熱門的聚合物合成方法，由此可以提供一個(gè)更為環(huán)保的合成過(guò)程[15]。

2.1.1 酶催化環(huán)狀碳酸酯開環(huán)聚合

（1）酶的催化機(jī)理 BISHT等[16]首先研究了豬胰脂肪酶（porcine pancreas lipase，PPL）催化三亞甲基碳酸酯（TMC）開環(huán)聚合機(jī)理及水在聚合中的作用?；谝陨涎芯?，可以推斷出酶的活性位點(diǎn)中，絲氨酸的一個(gè)殘羥基引發(fā)TMC開環(huán)，形成酶活性中間體（enzyme-activated intermediate，EAI），水分子通過(guò)親核加成進(jìn)攻EAI，然后快速脫羧，得到1,3-丙二醇，該1,3-丙二醇可作為下一步反應(yīng)的引發(fā)劑，此為鏈引發(fā)階段[圖1(a)]；在下一步鏈增長(zhǎng)階段中，上一步反應(yīng)中得到的引發(fā)劑1,3-丙二醇上的羥基先親核進(jìn)攻EAI，脫去酶分子，形成二聚體；引發(fā)劑再不斷親核進(jìn)攻低聚物上的端羥基，從而形成聚合物[圖1(b)]。從以上機(jī)理可以看出，水的含量對(duì)酶催化聚合的影響很大，增加水的含量聚合速率提高，但分子量下降。

YAMAMOTO等[17]將這一機(jī)理沿用到了碳酸二聚體的研究上，并發(fā)現(xiàn)環(huán)狀碳酸二聚體中只有其中一個(gè)碳酸酯官能團(tuán)進(jìn)行了開環(huán)脫羧過(guò)程，并形成酶活性中間體（EAI），后續(xù)聚合過(guò)程與TMC開環(huán)聚合基本一致。酯交換法的催化機(jī)理大致類似，脂肪酶與碳酸二乙酯形成酶活性中間體，二元醇可直接作為引發(fā)劑進(jìn)行聚合反應(yīng)。

雖然已有前人對(duì)脂肪酶的催化機(jī)制做出了研究，但該課題仍處于初步研究階段，還有很多影響酶催化效率的因素需要探究。不同的實(shí)驗(yàn)條件很有可能會(huì)引起催化機(jī)理的變化，例如在不同溫度下，酶是否會(huì)因高溫或低溫而變性，從而引起催化機(jī)制的改變；或?qū)γ高M(jìn)行改性或修飾后是否會(huì)對(duì)活性中間體的形成造成影響等。相信隨著研究的深入、技術(shù)的提高，對(duì)酶催化機(jī)制的研究將會(huì)取得突破性 進(jìn)展。

（2）酶催化環(huán)狀碳酸酯開環(huán)聚合 近年來(lái)，隨著使用酶及非金屬類催化劑對(duì)環(huán)狀碳酸酯進(jìn)行開環(huán)聚合反應(yīng)的發(fā)展，已經(jīng)解決了很多生物醫(yī)學(xué)和環(huán)境方面的問(wèn)題，促進(jìn)了傳統(tǒng)的污染嚴(yán)重的“化學(xué)聚合法”向“綠色高分子化學(xué)”發(fā)展的進(jìn)程。

但是聚碳酸酯的親水性不強(qiáng)，所以對(duì)聚碳酸酯進(jìn)行功能化一直是個(gè)熱門的研究方向?？梢栽诃h(huán)狀碳酸酯上修飾羥基、氨基或羧基來(lái)達(dá)到增加親水基團(tuán)的目的，使之具有良好的生物相容性。對(duì)聚碳酸酯進(jìn)行改性的同時(shí)，科研工作者也在對(duì)改善聚酯類材料力學(xué)性能方面進(jìn)行著努力地研究。

2008年，HE等[18]報(bào)道了含烯丙基醚修飾基團(tuán)的新型六元環(huán)狀碳酸酯的酶催化開環(huán)聚合反應(yīng)與表征。此次使用的酶是固定化的豬胰脂肪酶（ immobilized porcine pancreas lipase，IPPL），酶的用量為0.1%時(shí)便可以得到很高分子量的產(chǎn)物，新合成的烯丙基醚環(huán)狀碳酸酯單體不僅為產(chǎn)物提供了良好的親水性，且官能團(tuán)中的雙鍵可進(jìn)一步修飾，從而為聚碳酸酯類生物醫(yī)用材料的功能化與改性提供更加廣闊的空間。

2009年，F(xiàn)ENG等[19]報(bào)道了脂肪酶催化環(huán)狀碳酸酯的溶液聚合。用具有高催化活性的Novozym-435催化26元大環(huán)碳酸酯開環(huán)聚合，在酶與單體質(zhì)量比為1/200時(shí)就能得到比使用SnOCt2為催化劑時(shí)更高的產(chǎn)量。與無(wú)溶劑反應(yīng)情況相比，該反應(yīng)在甲苯溶劑中進(jìn)行可明顯提高反應(yīng)速率，且在甲苯中反應(yīng)不用達(dá)到大環(huán)碳酸酯固相聚合時(shí)所必須達(dá)到的熔融溫度，使反應(yīng)溫度降低很多。對(duì)于大環(huán)碳酸酯的開環(huán)聚合反應(yīng)中亟待解決的問(wèn)題是如何避免使用有機(jī)溶劑，這一點(diǎn)還需要科學(xué)工作者進(jìn)一步探討與研究。

2011年，瑞典隆德大學(xué)PYO等[20]報(bào)道了酶催化三羥甲基丙烷（TMP）與碳酸二甲酯（DMC）或碳酸二乙酯（DEC）合成功能化六元環(huán)碳酸酯（圖2）。在合成過(guò)程中使用了親水性和疏水性溶劑的混合物，并因此提高了產(chǎn)量。實(shí)驗(yàn)表明，選用恰當(dāng)?shù)氖杷匀軇└佑欣谔岣逿MP轉(zhuǎn)化率和環(huán)狀碳酸酯產(chǎn)率。該反應(yīng)可進(jìn)一步應(yīng)用于酶促聚碳酸酯的合成中。

OGO?CZYK等[21]研究了一套酶在材料表面微孔進(jìn)行固定化制備聚碳酸酯固定化酶生物反應(yīng)器的技術(shù)，他們采用物理-化學(xué)相結(jié)合的方法，將酶固定在一層可重復(fù)利用的聚合物上，例如將堿性磷酸酶（ALP，EC3.1.3.1）作為模擬酶負(fù)載到可重復(fù)利用的聚乙烯基亞胺（PEI）涂層上，制備成酶催化微反應(yīng)器?？衫迷摷夹g(shù)合成一種韌性高、沖擊強(qiáng)度高、硬度強(qiáng)和耐熱性良好、并且成本低、具有廣闊商業(yè)用途的聚碳酸酯固定化酶生物反應(yīng)器。

2.1.2 其他聚酯的酶催化開環(huán)聚合

關(guān)于酶催化開環(huán)聚合最早的報(bào)道出現(xiàn)于1993年[22]。自那以后開始有越來(lái)越多的研究人員研究酶催化內(nèi)酯的開環(huán)聚合以得到相應(yīng)的聚酯類材料。

與聚碳酸酯相似，近年來(lái)人們對(duì)于其他聚酯類的開環(huán)聚合反應(yīng)的研究，也是專注于提高分子量和改性上。不過(guò)對(duì)于改善開環(huán)聚合法的反應(yīng)條件、提高反應(yīng)速率、提高產(chǎn)物物理性能等方面的研究也越來(lái)越多。FRAMPTON等[23]在2012年研究了參與聚合反應(yīng)的固定化酶的耐熱性，通過(guò)Novozym-435酶在無(wú)溶劑條件下催化含二硅氧烷的聚酯的合成發(fā)現(xiàn)，該固定化酶的耐熱性溫度范圍在35～150℃。該項(xiàng)研究為探究固定化酶的催化最適溫度提供了重要的參考依據(jù)。

2012年TANAKA等[24]報(bào)道了酶催化含巰基基團(tuán)可逆交聯(lián)聚酯的合成。采用固定化南極假絲酵母菌酶B（lipase B，CALB）催化合成不含巰基的聚酯時(shí)可以得到很高的產(chǎn)率，但是交聯(lián)性能不好。聚酯在二甲基亞砜中可構(gòu)造二硫鍵，形成巰基基團(tuán)，很容易被空氣氧化交聯(lián)形成凝膠或薄膜。交聯(lián)聚酯在三丁基氧化膦中可解除交聯(lián)。這一研究為合成凝膠、醫(yī)用膜材料開辟了新的思路，引入巰基基團(tuán)可增加聚酯的交聯(lián)性能，為進(jìn)一步制膜、形成凝膠提供便利條件。

Dü?KüNKORUR等[25]2015年報(bào)道了脂肪酶催化D-丙交酯和L-丙交酯以及D,L-丙交酯異構(gòu)體開環(huán)聚合的研究，研究表明酶對(duì)不同異構(gòu)體催化具有特異性，并分別采用黏土和丙烯酸樹脂作為不同載體對(duì)南極假絲酵母菌酶B（CALB）的固定化形式進(jìn)行比較。結(jié)果表明L-丙交酯和D,L-丙交酯開環(huán)聚合只得到分子量很低的低聚物，并且發(fā)現(xiàn)采用丙烯酸樹脂固定化的酶催化聚合所得產(chǎn)物分子量更高，黏土固定化的CALB由反應(yīng)動(dòng)力學(xué)顯示其發(fā)應(yīng)速率慢且產(chǎn)物分子量低。該研究結(jié)果對(duì)選取酶的固定化材料具有指導(dǎo)性意義。

TARESCO等[26]在2015年報(bào)道了酶催化合成聚甘油三酯（PGA），并通過(guò)控制鏈的支化程度來(lái)改變聚合物的結(jié)構(gòu)與性能。使用Novozym-435酶作為催化劑，可利用其活性位點(diǎn)的空間位阻效應(yīng)阻止甘油上的羥基發(fā)生交聯(lián)，因此聚合物的支化程度大大降低，且無(wú)需任何保護(hù)和脫保護(hù)過(guò)程。由于在合成中通過(guò)調(diào)節(jié)支化程度可以改變聚合物的性能，因此酶催化合成納米生物醫(yī)用材料已成為一條新的 途徑。

綜上所述，近年來(lái)國(guó)內(nèi)外科學(xué)家一直致力于通過(guò)控制反應(yīng)條件、酶的優(yōu)化篩選來(lái)提高產(chǎn)物的產(chǎn)率及分子量。研究表明，固定化可以提高生物催化劑的效率和穩(wěn)定性，人們也大多采用這一方法來(lái)對(duì)酶催化聚合反應(yīng)進(jìn)行改進(jìn)。但目前，如何選取最合適的酶的固定化載體仍然是值得探究的問(wèn)題，例如可采用不同材質(zhì)（二氧化硅顆粒、納米材料、糖類等）的載體對(duì)酶進(jìn)行固定化，進(jìn)而探究其活性、催化效率、穩(wěn)定性及選擇性。還可以探究酶在有機(jī)溶劑中溶解或加入無(wú)機(jī)鹽，或?qū)γ高M(jìn)行共價(jià)修飾后，其在聚合反應(yīng)中的催化效率等指標(biāo)有何影響。

2.2 縮合聚合法

2.2.1 酯交換縮合聚合反應(yīng)機(jī)理

縮聚反應(yīng)通常是許多相同或不同的低分子物質(zhì)的官能團(tuán)間通過(guò)脫去低分子副產(chǎn)物，形成新的化學(xué)鍵，從而合成高分子聚合物的一種聚合反應(yīng)。酯交換反應(yīng)就是一個(gè)典型的縮聚反應(yīng)。例如用二烷基碳酸酯代替有毒的光氣與二元酯進(jìn)行酯交換反應(yīng)合成聚碳酸酯，如圖3所示。

關(guān)于酶催化縮聚反應(yīng)的機(jī)理尚且沒有文獻(xiàn)提供支持，但是根據(jù)線形縮聚機(jī)理，酶催化縮聚反應(yīng)機(jī)理應(yīng)該也具有逐步特性，如圖4。該反應(yīng)機(jī)理還需大量實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)提供支持，相信這項(xiàng)課題的深入探討必會(huì)為材料改性、提高產(chǎn)物分子量等方面的研究提供巨大幫助。

2.2.2 酯交換縮聚合成法

采用具有高催化效率的脂肪酶作為催化劑既可以保證反應(yīng)在低溫下安全進(jìn)行且酶對(duì)反應(yīng)具有高度選擇性，大大減少了副反應(yīng)的發(fā)生。近年來(lái)又有很多科研人員對(duì)如何提高產(chǎn)物高分子材料的性能及分子量進(jìn)行了深入研究。

2017年KAJIWARA等[27]報(bào)道了假單胞菌脂肪酶與蔗糖通過(guò)冷凍干燥法制備蔗糖復(fù)合脂肪酶的研究。并發(fā)現(xiàn)經(jīng)蔗糖復(fù)合后的脂肪酶不僅可以在有機(jī)溶劑中保持較高的活性，并且親水性增強(qiáng)，因此更易催化原料中含羧基和羥基的酯交換縮聚反應(yīng)的進(jìn)行。

聚癸二酸丁二酯可以用來(lái)作為生物降解熱塑性材料和生物醫(yī)用材料，也可用作多種材料的塑化劑，但在反應(yīng)時(shí)由于癸二酸二乙酯在1,4-丁二醇中溶解度較低，會(huì)發(fā)生相分離，大大延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間。2011年北京化工大學(xué)LIU等[28]首次采用假絲酵母脂肪酶99-125作為催化劑，在溫和的條件下進(jìn)行聚合，合成了聚癸二酸丁二酯（圖5）。結(jié)果表明：酶的催化活性很高，且反應(yīng)過(guò)程對(duì)環(huán)境無(wú)任何污染。在反應(yīng)過(guò)程中可以避免反應(yīng)物發(fā)生相分離且不會(huì)用到有機(jī)溶劑。

分子量低一直是酶催化縮聚反應(yīng)的一大難題，目前最常用的方法是通過(guò)控制高分子鏈的支化程度來(lái)控制分子量。2013年LIU等[29]又報(bào)道了假絲酵母脂肪酶99-125催化二元酯和二元醇的縮合聚合，并且在產(chǎn)物高分子鏈上修飾了β-環(huán)糊精（β-cyclodextrin，β-CD）以支撐其結(jié)構(gòu)。β-CD包圍起線性聚合物，使鏈保持在一個(gè)適當(dāng)?shù)臉?gòu)型，防止其聚沉。β-CD的引入有效防止了高分子鏈的團(tuán)聚，并且有了環(huán)糊精的支撐，高分子鏈可以在溫和條件下進(jìn)行第三階段的聚合，從而提高聚合物的分子量。這項(xiàng)研究對(duì)于提高酶催化聚合所得產(chǎn)物的分子量提供了重要的參考價(jià)值。聚合物中引入環(huán)糊精不僅可以起到提高分子量的作用，并且由于環(huán)糊精分子“內(nèi)疏水、外親水”的特性，可以使高分子具有分子識(shí)別功能，這對(duì)于靶向釋藥體系的構(gòu)建提供重要的幫助。利用環(huán)糊精與聚合物的包結(jié)作用還能構(gòu)建穩(wěn)定、結(jié)構(gòu)可控的環(huán)糊精基（準(zhǔn)）聚輪烷，這類生物醫(yī)用材料具有廣泛的應(yīng)用前景。

MAZZOCCHETTI等[30]在2011年還報(bào)道過(guò)采用南極假絲酵母菌酶-435（Novozym-435）作為催化劑，從羥基乙酸乙酯和-十五內(nèi)酯出發(fā)，合成了PDL和GA的共聚物PPDL。在該材料中，GA為親水基，PDL為疏水基，可以通過(guò)調(diào)節(jié)共聚物中兩種基團(tuán)的不同組成比例來(lái)達(dá)到改性的目的，從而可以應(yīng)用于藥物傳遞體系或其他生物醫(yī)用材料。

2.3 共聚法

2.3.1 共聚法反應(yīng)機(jī)理

到目前為止，酶催化共聚反應(yīng)的研究多以二至三個(gè)環(huán)狀單體的開環(huán)聚合為主，KUMAR等[31]以Novozyme-435為催化劑研究了-十五內(nèi)酯（-PL）和-CL在甲苯中的共聚反應(yīng)，并提出了多元環(huán)狀單體的共聚反應(yīng)機(jī)理，如圖6。作者認(rèn)為聚合過(guò)程中Novozyme-435可以促進(jìn)分子鏈間酯交換反應(yīng)的進(jìn)行，從而得到最終的無(wú)規(guī)共聚物。

2.3.2 共聚合成法

共聚可以將兩種或兩種以上高分子材料的優(yōu)良性能結(jié)合在一起，通過(guò)改變共聚單體的類型和組成可以制備大量的聚酯類共聚物，在很大范圍內(nèi)調(diào)節(jié)了材料的性能，從而得到適合不同用途的生物可降解材料。例如DAI等[32]采用酶催化聚[(R)-3-羥基丁酸]和聚[(R)-3-羥基辛酸乙酯]進(jìn)行共聚，合成的高分子不僅具有良好的生物相容性和生物可降解性，且熱塑性良好，適合作為生物醫(yī)用材料。

對(duì)于共聚反應(yīng)合成的高分子材料，同樣存在著分子量低的問(wèn)題。努力研究如何提高產(chǎn)物的分子量，且不斷提高材料的熱穩(wěn)定性、對(duì)材料進(jìn)行功能化改性，以達(dá)到適用于生物醫(yī)用材料的目的仍然是研究人員未來(lái)科研工作的重點(diǎn)方向。LI等[33]設(shè)計(jì)了用Novozym-435脂肪酶催化含羥基的聚酯與二元酸、L-蘋果酸以及1,8-辛二醇進(jìn)行共聚反應(yīng)，得到的產(chǎn)物分子量在4700～9500。2011年YAO 等[34]對(duì)該試驗(yàn)進(jìn)行了改進(jìn)，通過(guò)研究L-蘋果酸與二元酸的投料比，發(fā)現(xiàn)L-蘋果酸占二元酸投料比例的40%時(shí)，可將產(chǎn)物分子量提高到17400。將LI等設(shè)計(jì)的反應(yīng)所得產(chǎn)物分子量提高了將近一倍。

MARTINO等[35]在2012年報(bào)道了酶催化合成-聚氨基酯和聚（丙交酯---氨基酯）的共聚物，合成了一種新型可降解聚氨酯類材料，該共聚物具有良好的熱穩(wěn)定性，且降解產(chǎn)物無(wú)毒無(wú)害。這種聚氨酯類共聚物可進(jìn)一步開發(fā)并應(yīng)用于生物醫(yī)用材料中。

2013年JIANG等[36]報(bào)道了固定化脂肪酶催化合成丙交酯與二元酯類化合物及二元醇合成共聚物，將該共聚物的熱穩(wěn)定性的溫度范圍提高到380～410℃，且通過(guò)調(diào)節(jié)其結(jié)構(gòu)和組成，可以使該類共聚物具有良好的物理性能。

2015年Dü?KüNKORUR等[37]研究了采用Novozym-435催化己內(nèi)酯和丙交酯的共聚反應(yīng)（圖7）。研究結(jié)果表明與一步法相比，采用兩步法聚合所得到的產(chǎn)物更佳。并且在反應(yīng)中加入蒙脫土可以進(jìn)行有機(jī)改性，從而成功合成了聚合物-黏土納米復(fù)合材料。

3 酶催化合成聚酯的新型“綠色” 介質(zhì)

由于有機(jī)溶劑毒性強(qiáng)且對(duì)環(huán)境造成污染，所以開發(fā)聚合反應(yīng)的新型“綠色”溶劑是十分必要的。到目前為止，可用作酶催化聚合反應(yīng)的“綠色”介質(zhì)有水、超臨界二氧化碳（scCO2）和離子液體等。

3.1 水介質(zhì)

水的存在能夠增強(qiáng)酶結(jié)構(gòu)的韌性，提高酶的穩(wěn)定性與催化活性。傳統(tǒng)觀念認(rèn)為酶催化反應(yīng)只能在水中進(jìn)行，而大多數(shù)聚合物的原料均不溶于水，因此限制了酶催化在聚合反應(yīng)中的應(yīng)用。1998年，NAMEKAWA等[38]首先研究了環(huán)狀內(nèi)酯在水中通過(guò)酶催化開環(huán)聚合。并發(fā)現(xiàn)大環(huán)內(nèi)酯進(jìn)行開環(huán)聚合的轉(zhuǎn)化率可以達(dá)到89%。在諸多環(huán)狀內(nèi)酯中只有-己內(nèi)酯和8-辛內(nèi)酯在水介質(zhì)中不能完成聚合。另外一個(gè)例子是使用非離子型表面活性劑微乳液水作為介質(zhì)，酶催化合成聚（-十五內(nèi)酯），且產(chǎn)物分子量較高[39]。由于在聚合反應(yīng)中所選用的合成原料一定要溶于水，所以一些在水介質(zhì)中的合成一般選用親水性原料，例如2009年LI等[40]報(bào)道了在水相中酶催化芳香醛、苯胺及丙酮的三組分Mannich反應(yīng)，經(jīng)條件優(yōu)化后，4-甲氧基苯甲醛參與的Mannich反應(yīng)，產(chǎn)率可達(dá)89.1%。還有2010年，LI等[41]報(bào)道了水相中酸性條件下，胃蛋白酶催化芳香醛與酮類的不對(duì)稱Aldol反應(yīng)。該方法也取得了不錯(cuò)的收率和一定的ee值。

3.2 超臨界二氧化碳介質(zhì)

超臨界二氧化碳作為聚合反應(yīng)的新型介質(zhì)，由于其廉價(jià)、惰性、無(wú)毒、不易燃、可回收利用等特性，正在受到科研人員的高度重視。用scCO2作為反應(yīng)介質(zhì)進(jìn)行酶催化合成聚（-己內(nèi)酯）及其共聚物[42-43]，可以得到分子量達(dá)到50000的產(chǎn)物，并且酶和scCO2可以回收重復(fù)利用，這項(xiàng)優(yōu)勢(shì)是有機(jī)溶劑不具備的。MATSUMURA等[44-45]首次在scCO2中對(duì)聚（-己內(nèi)酯）進(jìn)行了酶催化降解，得到的低聚物分子量小于500，然后用這些低聚物再重新聚合可得到分子量達(dá)到80000的聚合物。此外，在scCO2中還可以進(jìn)行共聚物的酶催化合成。ZHOU等[46]利用Novozym-435作為催化劑，在scCO2中進(jìn)行己內(nèi)酯（CL）與甲基丙烯酸甲酯（MMA）自由基聚合得到共聚產(chǎn)物。研究發(fā)現(xiàn)：開環(huán)聚合和自由基聚合是同時(shí)發(fā)生的，且嵌段共聚物的分子量可以根據(jù)不同物質(zhì)的組成進(jìn)行控制。脂肪族聚酯在scCO2中進(jìn)行酶催化開環(huán)聚合反應(yīng)和對(duì)該反應(yīng)機(jī)理的探究還有很大的研究空間。

在scCO2中進(jìn)行的聚合反應(yīng)，CO2既可以作為一種優(yōu)良的溶劑，亦可作為反應(yīng)物參與反應(yīng)，前人大多已經(jīng)對(duì)在不同壓力和溫度下的聚合反應(yīng)進(jìn)行了深入的研究，但是在不同壓力和溫度下scCO2中酶的催化聚合機(jī)理這一問(wèn)題還幾乎沒有研究，例如在scCO2中酶的催化機(jī)制有哪些特點(diǎn)？壓力的變化如何改變對(duì)酶的活性及催化效率？CO2是否會(huì)影響活性中間體的形成？這些都是可以深入探討的問(wèn)題，相信隨著超臨界二氧化碳技術(shù)的不斷提高，這些問(wèn)題將會(huì)被一一解決。

3.3 離子液體介質(zhì)

離子液體（ionic liquids）是具有不易揮發(fā)性、良好的熱穩(wěn)定性和高極性的液體，可廣泛用作聚合物合成與改性介質(zhì)。離子液體中酶的催化反應(yīng)活性主要受兩方面因素的影響：酶的種類和離子液體的性質(zhì)。目前，很多酶在離子液體中都表現(xiàn)出良好的活性。離子液體介質(zhì)中，酶的穩(wěn)定性主要與酶的特性有關(guān)，許多研究表明酶在一些離子液體中的穩(wěn)定性明顯高于相同條件下有機(jī)溶劑中的穩(wěn)定性[47]。到目前為止，有關(guān)在離子液體中進(jìn)行酶催化聚合的報(bào)道還不是很多，僅有關(guān)于-丙內(nèi)酯、-戊內(nèi)酯、-己內(nèi)酯以及它們的共聚物聚合的例子[48-50]，且這些聚合產(chǎn)物的分子量都不高。MOHILE等[51]研究了疏水性離子液體與親水性緩沖鹽溶液組成的兩相溶劑體系和親水性離子液體與緩沖鹽組成的單相溶劑體系中，脂肪酶催化水解指標(biāo)，研究表明體系中離子液體所占比例越高，得到的產(chǎn)物選擇性越高，當(dāng)離子液體所占比例達(dá)到50%以上時(shí)，得到的產(chǎn)物的選擇性達(dá)到99%。

此外，酶的催化活性還受到離子液體與酶的相容性的影響。通常與離子液體不相容的酶表現(xiàn)出較高的催化活性，而可溶于離子液體的酶一般不表現(xiàn)催化活性。ERBELDINGER等[52]研究了噬熱菌蛋白酶在離子液體中可溶解3.2mg/mL，但是不表現(xiàn)出催化活性，而當(dāng)離子液體中酶量超過(guò)3mg/mL時(shí)，蛋白酶才表現(xiàn)出催化活性。關(guān)于離子液體介質(zhì)下酶催化聚合反應(yīng)還需要科研人員做進(jìn)一步深入研究。

4 結(jié)語(yǔ)

基于酶催化聚合法環(huán)保、催化效率高等優(yōu)點(diǎn)，近年來(lái)該方法越來(lái)越多地受到科研工作者的重視。在諸多研究報(bào)道中不難發(fā)現(xiàn)，通過(guò)控制反應(yīng)條件、酶的優(yōu)化篩選及對(duì)酶的共價(jià)修飾、固定化等方法可顯著提高酶的催化效率和活性。與此同時(shí)，對(duì)聚合物進(jìn)行功能化改性、控制支化程度可有效提高分子量以及改善材料親水性能和力學(xué)性能。并且采用巰基交聯(lián)、制備生物微反應(yīng)器等方法可以開發(fā)酶催化聚合法的新功能。但是這些研究還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠，對(duì)材料性能進(jìn)行進(jìn)一步的提升，對(duì)于在環(huán)保介質(zhì)（水、超臨界二氧化碳、離子液體等）中酶催化聚合反應(yīng)條件的優(yōu)化研究，對(duì)于酶催化聚合反應(yīng)機(jī)理的深入研究等，這些問(wèn)題仍然需要進(jìn)一步探索。相信通過(guò)科研工作者的不懈努力，酶催化聚合反應(yīng)一定會(huì)得到更大的發(fā)展。

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Review on enzymatic synthesis of aliphatic polyester

WANG Jingchang1，2，SHANG Xuehang1，2，WANG Weijing1，2，CHEN Shuhua1，2，ZHAN Shiping1，2

（1College of Environment & Chemical Engineering，Dalian University，Dalian 116622，Liaoning，China；2Liaoning Chemical Environmental Protection Engineering Technology Research Center，Dalian 116622，Liaoning，China）

Enzymatic synthesis of biodegradable polyester is a new polymerization method，which has high efficient under the mild conditions，and it has many advantages over the traditional method. However，the method still has many defects，such as poor biocompatibility，poor mechanical properties and low molecularweight. In this article，an overview of progress on enzymatic synthesis of aliphatic polyesters in the past 10 years is provided. The mechanism of ring opening polymerization，copolymerization and condensationpolymerization is introduced respectively. The research progresses are introduced，which are aimed to improve the efficiency and activated of enzyme，reduce the temperature of reaction and the toxic of biomedicalmaterials，increase conversion rate of materials and molecular weight of products，enhance hydrophilicity of products and develop the new application for the materials，by using the methods of the immobilizationofenzymes，functionalization and regulation of branched-chain. In addition，the advantages and disadvantages of enzymatic polymerization in different mediums are summarized. Finally it is suggested that enzymatic synthesis of aliphatic polyester in the mediums of supercritical CO2，water and ionic liquid will become the trend of development for green chemistry.

aliphatic polyester；aliphatic polycarbonate；enzyme；enzymatic polymerization；biomedicamaterials

O633.14

A

1000–6613（2017）07–2592–09

10.16085/j.issn.1000-6613.2016-2090

2016-11-14；

2017-03-08。

國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（21176032，21446013）。

王景昌（1964—），男，博士，教授，研究方向?yàn)楣δ芨叻肿硬牧稀?/p>

聯(lián)系人：詹世平，博士，教授，研究方向?yàn)楣δ芨叻肿硬牧?。E-mail：zhanshiping@dlu.edu.cn。