畢金玲 劉海源 黃勇

阿帕替尼單藥治療進展期非小細胞肺癌療效觀察

畢金玲 劉海源 黃勇

目的 探索阿帕替尼單藥治療進展期非小細胞肺癌(NSCLC)的療效和安全性。方法 選取進展期NSCLC患者共65例。隨機分為對照組(n=30)，行多西他賽化療；治療組(n=35)，行阿帕替尼治療。對兩組患者進行療效和毒副反應評價。結果 對照組完全緩解0例，部分緩解3例，穩(wěn)定11例，進展16例，治療組完全緩解0例，部分緩解6例，穩(wěn)定17例，進展12例，P<0.05。阿帕替尼毒副反應可控，較對照組毒副反應發(fā)生率顯著降低。結論 阿帕替尼對進展期NSCLC具有一定療效和可耐受的毒性。

阿帕替尼；非小細胞肺癌；多西他賽；進展期

肺癌為常見惡性腫瘤，據(jù)統(tǒng)計，2015年美國新增肺癌病例221200例，死亡158040例，占腫瘤死亡病例27%[1]。肺癌可分為非小細胞肺癌(NSCLC)和小細胞肺癌(SCLC)兩大類，其中非小細胞肺癌又分為腺癌和鱗癌兩種亞型。臨床實踐中，非小細胞肺癌的標準一線治療方案為鉑類藥物聯(lián)用方案[2]。美國批準用于治療進展期NSCLC二線治療的靶向藥物主要為雷莫蘆單抗和厄洛替尼[3-6]。靶向治療藥物的出現(xiàn)，如單克隆抗體，小分子激酶抑制劑等使得抗腫瘤治療方式更加個體化、特異化[7]。新近開放的治療藥物定位于腫瘤的免疫學機制[8]。阿帕替尼作為分子靶向藥物目前已經(jīng)廣泛應用于消化道惡性腫瘤，尤其在胃癌和肝癌的多線治療中。但是，阿帕替尼對于其它惡性腫瘤的治療療效和安全性觀察尚不完全明確。本研究通過對非小細胞肺癌患者中應用阿帕替尼單藥治療的療效評估，初步了解其對于其它腫瘤的作用效應。

資料與方法

一、研究對象

選取2014年1月-2016年3月間，我院收治的65例診斷為復發(fā)性非小細胞肺癌患者作為研究對象?；颊呷脒x標準為：① 年齡18歲-70歲之間，男女不限；② 經(jīng)病理組織學和/或細胞學明確診斷為NSCLC；③ EGFR野生型的非小細胞肺癌患者；④ 具有可測量病灶(螺旋CT掃描大于10mm，滿足RECIST1.1標準)；⑤ 二線治療失敗的晚期非小細胞肺癌患者(注：a.治療失敗的定義：治療過程中疾病進展或治療結束后腫瘤復發(fā)轉(zhuǎn)移，或出現(xiàn)不可耐受的毒性；b.進展期疾病每一線的治療包括用藥時間≥1個周期或者更長時間的一種或者多種化療藥物)；⑥ 患者經(jīng)評估KPS評分70分以上；⑦ 預計生存期≥3個月。排除標準：① 終末期患者無法耐受治療；② 既往合并慢性基礎性疾病經(jīng)評估可能對于治療產(chǎn)生干擾；③ 合并嚴重肝腎功能損害。評估標準：根據(jù)1.1版RECST標準，完全緩解(CR)，部分緩解(PR)，穩(wěn)定(SD)和進展(PD)，PR+CR為客觀緩解效率(0RR)，PR+CR+SD為疾病控制率(DCR)。

二、研究方法

65例患者隨機分為對照組和治療組，對照組30例患者接受多西他賽75mg/m2d1化療，21天為一周期。兩個用藥周期為一個觀察周期，兩個觀察周期為一個療效評價周期。治療組35例患者接受阿帕替尼治療，劑量500mg/d，連用28天為一個給藥和觀察周期，兩個觀察周期為一個療效評價周期?；颊呙恐苄醒Ｒ?guī)及生化指標的全面檢測，評估藥物不良反應(AE)。當出現(xiàn)病情進展，嚴重毒性反應影響遠期治療以及患者主動退出研究時，治療予以終止。

三、統(tǒng)計學方法

應用SPSS 19.0軟件進行數(shù)據(jù)分析，兩組間比較采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結 果

一、患者療效評估結果

治療組中，客觀緩解率ORR(17.14%)和疾病控制率DCR(65.71%)均顯著高于對照組，P<0.05，(見表1)。

表1 患者療效評估結果

二、毒性反應評估結果

65例患者均未出現(xiàn)治療相關性死亡。對照組中血液系毒性、乏力、食欲下降及高膽紅素血癥反應均顯著升高。治療組毒副反應發(fā)生率均較低，且未發(fā)生Ⅳ度嚴重不良反應，所有不良事件都是可耐受和可控制的，P<0.05。(見表2)。

討 論

近年來，對于腫瘤控制的研究方向主要集中在內(nèi)皮生長因子(VEGF)通路的阻斷。靶向治療機制在于降低激活的和游離狀態(tài)的VEGF濃度并切斷VEGF與其受體(VEGFR)信號的傳導通路。進展期NSCLC的標準化療方案為以鉑類藥物為基礎的二聯(lián)療法。多項研究指出，在既定的鉑類方案中增加化療藥物對于NSCLC患者的預后并無顯著改善，且可能導致藥物毒性增加[9]。抗血管生成的靶向藥物對于進展期NSCLC的治療發(fā)揮至關重要的作用，重組人單克隆抗體貝伐單抗與VEGF競爭性結合進而抑制腫瘤血管生成，是目前唯一批準用于NSCLC治療的抗血管生成藥物[10]。

阿帕替尼是中國自主研發(fā)的第一代口服靶向藥，其主要靶位點為VEGFR-2和酪氨酸激酶受體(RTK)[11]。在多項腫瘤藥物的研究中，阿帕替尼通過阻斷VEGFR-2從而抑制內(nèi)皮增殖并最終抑制血管生成[12]。從本研究療效評估中可見，相比較于傳統(tǒng)三線化療方案，阿帕替尼療效更為確定。在毒副反應的對比中發(fā)現(xiàn)，對照組血液毒性反應顯著高于治療組，這也提示阿帕替尼在用藥的安全性方面值得肯定。我們的研究結果與Hu[13]和Qin[14]的報告相一致。阿帕替尼常見毒副反應為高血壓和手足綜合征。在本研究中，阿帕替尼設定劑量為500g/天，毒性反應呈現(xiàn)出可控性和耐受性。有研究指出，阿帕替尼劑量水平為750mg/天時安全性和耐受性仍然可以保障[15]。

表2 藥物毒性反應評估結果

綜上所述，本研究通過對NSCLC患者中應用阿帕替尼單藥治療的療效進行評估，初步明確了阿帕替尼在NSCLC三線治療中的療效及其毒副作用。分子靶向藥物阿帕替尼能夠有效抑制腫瘤血管生成，在NSCLC的治療中具有一定療效和可耐受的毒性。

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Effect of apatinib as single agent on advanced non-small cell lung cancer

BI Jin-ling, LIU Hai-yuan, HUANG Yong

Oncology Department, the 2nd People’s Hospital of Hefei, Hefei, Anhui 230000, China

Objective To evaluate the efficacy and safety of apatinib as single-agent in treatment of advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). Methods A total of 65 patients with relapse NSCLC were enrolled and divided into two groups. The control group (n=30) was given docetaxel and the treatment group (n=30) was given apatinib. All patients were evaluated for efficacy and safety. Results There was no case of complete response, 3 cases of partial response, 11 stable cases and 16 advanced case in the control group, and no case of complete response, 6 cases of partial response, 17 stable cases and 12 advanced cases in the treatment group (P<0.05). Compared with the control group, the toxicity of single agent was controllable with significant lower incidence of Ⅲ-VI adverse reaction. Conclusion Apatinib has certain curative efficacy and tolerable toxicity in treatment of advanced NSCLC.

apatinib; non-small cell lung cancer; docetaxel; advanced

10.3969/j.issn.1009-6663.2017.08.034

230000 安徽 合肥，合肥市第二人民醫(yī)院腫瘤科

黃勇，E-mail：hy670716@163.com

2016-12-16]