王 賞， 劉艷茹， 胡文濤， 田 田， 盧 宏

以深靜脈血栓形成首發(fā)伴腦梗死的未分化結(jié)締組織病1例報(bào)告

王 賞， 劉艷茹， 胡文濤， 田 田， 盧 宏

未分化結(jié)締組織病(undifferentiated connective tissue diseases,UCTD)是一種具有全身系統(tǒng)性結(jié)締組織病的某些癥狀和體征，但又不符合其任一診斷標(biāo)準(zhǔn)的疾病，且病程持續(xù)至少3 y。Mosca M[1,2]總結(jié)的診斷標(biāo)準(zhǔn)從1999年-2014年不斷更新，具有關(guān)節(jié)痛、雷諾現(xiàn)象、關(guān)節(jié)炎、白細(xì)胞減少、皮膚黏膜病變、貧血、血小板減少等表現(xiàn)及抗ANA抗體陽性具有診斷價(jià)值。UCTD對血象的影響常見的是白細(xì)胞、血小板或全血細(xì)胞減少，其合并血栓形成及腦梗死癥狀仍未見報(bào)道，今予以闡述以提高對此類疾病的認(rèn)識。

深靜脈血栓形成(deep venous thrombosis，DVT)是臨床常見疾病，除外常見誘因[3]，結(jié)締組織病對DVT的影響，既往報(bào)道有從炎癥對其影響分析[4]，但是未見UCTD對DVT作用關(guān)系的研究。

目前廣泛應(yīng)用的腦梗死TOAST分型眾所周知，本文就此對該患者腦梗死的病因進(jìn)一步分析。

1 臨床資料

患者，女，48歲，家庭主婦。因突發(fā)言語欠流利、口角流涎1 d入院。入院前日夜間突然出現(xiàn)言語欠流利、口角流涎，無頭暈、頭痛，無惡心、嘔吐，無肢體功能障礙及意識障礙，遂至附近醫(yī)院，查頭部CT示：雙側(cè)側(cè)腦室后角條索狀高密度影。次晨查頭部MRI見：雙顳葉、島葉、額葉皮質(zhì)及額頂葉皮質(zhì)下白質(zhì)多發(fā)斑點(diǎn)狀DWI高信號，ADC低信號影。為求進(jìn)一步診治來我院。既往史：患者1 m前曾因左下肢腫脹、疼痛就診，查雙下肢靜脈彩超見左下肢深靜脈血栓形成，行“下肢深靜脈濾器置入術(shù)”，術(shù)后給與利伐沙班抗凝治療。否認(rèn)高血壓、糖尿病、冠心病史等。個(gè)人史、家族史、婚育史：無特殊(非月經(jīng)期)。查體：身高：165 cm，體重：60 kg，BMI：20.04 kg/m2。生命體征平穩(wěn)，雙手輸液針眼周圍有瘀斑，無瞼結(jié)膜蒼白，心肺查體無異常；腹部無壓痛反跳痛，脾臟叩、觸診未訴異常。雙下肢無紅腫、壓痛。神經(jīng)系統(tǒng)查體：高級皮質(zhì)功能正常，言語不暢，雙側(cè)額紋、眼裂對稱，口角右歪，左側(cè)鼻唇溝變淺，示齒、鼓腮不漏氣，伸舌居中，懸雍垂無偏斜，四肢肌力、肌張力正常，腱反射正常，深淺感覺正常，病理征陰性，共濟(jì)試驗(yàn)正常。查血常規(guī)：RBC 2.19×1012/L；HGB 79.0 g/L；PLT 83×109/L；WBC 8.60×109/L；紅細(xì)胞平均體積109.4 fl；平均HGB含量36.2 pg；平均血紅蛋白濃度323 g/L；尿常規(guī)：隱血()；尿紅細(xì)胞形態(tài)：異常紅細(xì)胞(%)65%；炎癥指標(biāo)：CRP 86.20 mg/L(0～10)；ESR 69.00 mm/h(0～20)；C3 1.94 g/L(0.9～1.8)；C4 0.29 g/L(0.1～0.4)；凝血功能：PT 20.00 S(8.8～13.6)；APTT 28.90 S(26～40)；D-二聚體14.750 μg/ml(0～0.3)；FDP 116.67 μg/ml(0～5)；抗核抗體(IgG型)1∶320(+)；熒光模型：核膜+胞漿+核點(diǎn)型；抗Ro52抗體強(qiáng)陽性(Ⅲ)；抗SSA52抗體定量>200.00 U/L；甲功及抗體：促甲狀腺激素6.70 μI U/ml(0.34～5.6)；抗甲狀腺過氧化物酶抗體345.10 IU/ml(0～34)；肝腎功能、電解質(zhì)、同型半胱氨酸、葉酸、維生素B12、血糖、血脂、腫瘤標(biāo)志物、易栓癥全套、抗磷脂抗體、Coomb'S試驗(yàn)等均未見異常。胸腹部增強(qiáng)CT示：脾梗死(見圖1)。頭頸聯(lián)合CTA、頭部MRV、頸動(dòng)脈彩超、四肢大血管彩超、心臟彩超均未見異常。唇腺(下唇)活檢提示：涎腺小葉結(jié)構(gòu)存在，間質(zhì)內(nèi)少量炎細(xì)胞浸潤及間質(zhì)纖維化。眼科檢查：淚液分泌實(shí)驗(yàn)：右眼28 mm/5’，左眼27 mm/5’；淚膜破裂實(shí)驗(yàn)：雙眼10 s；角膜染色陰性。骨穿未見血液系統(tǒng)疾病。結(jié)合病史、查體、輔助檢查，診斷為：(1)腦梗死；(2)下肢靜脈血栓形成濾器植入后；(3)脾梗死；(4)未分化結(jié)締組織?。?5)橋本甲狀腺炎。給與利伐沙班抗凝、阿托伐他汀鈣片調(diào)脂等治療半月后患者言語功能恢復(fù)，口齒清晰，語言流暢，口角流涎癥狀完全緩解；口角歪斜、左側(cè)鼻唇溝變淺體征趨于恢復(fù)；并行下肢深靜脈濾器取出術(shù)。復(fù)查見血小板較前有降低，給與丙種球蛋白沖擊、甲強(qiáng)龍靜滴、升血小板藥物等治療5 d后可見血小板逐漸回升至72×109/L，后繼續(xù)給與口服升血小板藥物維持治療。對于脾梗死和自身免疫性甲狀腺炎，因患者無不適癥狀，未進(jìn)行特殊治療。在對患者的3 m隨訪過程中，未見患者病情反復(fù)或加重，但仍需要長期隨訪。

圖1 胸腹部增強(qiáng)CT(圖中白色箭頭示脾梗死)

2 討 論

本文患者系中年女性，既往無關(guān)節(jié)疼痛、易感冒發(fā)熱、反復(fù)皮膚蒼白青紫潮紅等癥狀，無高血壓、糖尿病、心臟病、吸煙、肥胖等常見危險(xiǎn)因素，無誘因出現(xiàn)下肢深靜脈血栓形成、腦梗死、脾梗死癥狀，查體發(fā)現(xiàn)雙手輸液針刺部位周圍有瘀斑，經(jīng)檢查發(fā)現(xiàn)存在血小板減少、中度大細(xì)胞性貧血及抗核抗體、抗Ro52抗體、抗SSA52抗體均異常，自出現(xiàn)癥狀至今，病史<3 y，結(jié)合目前應(yīng)用最多的Mosca M的診斷標(biāo)準(zhǔn)，故診斷為早期UCTD。前人對UCTD的研究，大多聚焦在UCTD的診斷、演變過程以及可能治療方案等方面，從其發(fā)病機(jī)制研究的相對較少。Bodolay[5]等發(fā)現(xiàn)UCTD存在免疫調(diào)節(jié)異常和內(nèi)皮功能障礙。Peter Szodoray[6]的研究顯示，活化的T細(xì)胞、記憶T細(xì)胞、NKT細(xì)胞病例組均較對照組增加。Th17細(xì)胞[7]發(fā)揮其促炎作用，招募中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞向炎癥部位聚集。Zold[8]等認(rèn)為UCTD患者Th17/nTrg及相關(guān)細(xì)胞因子表達(dá)量改變，合適劑量的阿法骨化醇替代治療可以改善患者的免疫紊亂。Laczik R[9]對31個(gè)UCTD患者進(jìn)行隨訪，發(fā)現(xiàn)炎癥和抗核抗體的存在激發(fā)了內(nèi)皮細(xì)胞活化、損傷，并促進(jìn)了UCTD患者動(dòng)脈硬化的發(fā)展。由此可知，多種因素會(huì)導(dǎo)致免疫細(xì)胞及因子的異常表達(dá)，進(jìn)而導(dǎo)致免疫調(diào)節(jié)紊亂很可能是UCTD的發(fā)病機(jī)制。

DVT的常見危險(xiǎn)因素，如年齡、充血性心力衰竭、慢性阻塞性肺病、腫瘤、大型術(shù)后及不良生活方式如吸煙、酗酒、久坐、熬夜、肥胖、高脂膳食等，結(jié)合病史分析可知本文患者均不存在上述危險(xiǎn)因素。

缺血性卒中TOAST分型[10]為：大動(dòng)脈粥樣硬化型、心源性栓塞型、小動(dòng)脈閉塞型、其他明確病因型、不明原因型。本文患者無嘔吐、腹瀉、大量出汗、服用強(qiáng)效降壓藥、蒸桑拿；劇烈、頻繁咳嗽(COPD)、體位變化；勞累；醫(yī)源性操作如心臟導(dǎo)管操作、心臟換瓣膜；感染如發(fā)熱、頭痛等誘因；無高脂血癥、房顫等，可知本文患者腦梗死癥狀的分型可暫排除前3種，UCTD雖然會(huì)存在CTD的某些癥狀體征，但二者并非完全一致，是否能如CTD一樣歸入其他明確病因型，目前尚無統(tǒng)一說法。

Danieli MG[11]對75個(gè)UCTD患者甲狀腺自身免疫疾病的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，其中5例存在細(xì)胞學(xué)證實(shí)的自身免疫性甲狀腺炎；對15例患UCTD但無甲狀腺抗體陽性及相關(guān)癥狀的患者進(jìn)行前瞻性研究，發(fā)現(xiàn)TSH基礎(chǔ)分泌量和TRH刺激后分泌量均高于對照組。由此可知UCTD患者可能存在全身免疫紊亂，同時(shí)產(chǎn)生甲狀腺自身抗體，出現(xiàn)甲狀腺病變?；蛟S可推斷，本文患者的自身免疫性甲狀腺炎因UCTD導(dǎo)致的全身免疫調(diào)節(jié)紊亂引起。

根據(jù)上述前人經(jīng)驗(yàn)對UCTD的研究，本文認(rèn)為UCTD引起的免疫調(diào)節(jié)紊亂引起內(nèi)皮細(xì)胞等的炎癥反應(yīng)，從而出現(xiàn)DVT、腦梗死、脾梗死、自身免疫性甲狀腺炎，但具體機(jī)制仍有待于進(jìn)一步探討。

3 總 結(jié)

綜上分析，UCTD很可能是深靜脈血栓形成及腦梗死、脾梗死的少見病因，當(dāng)不明原因發(fā)生DVT和腦、脾梗死時(shí)，應(yīng)考慮到UCTD的可能。對于同時(shí)出現(xiàn)如雷諾現(xiàn)象、關(guān)節(jié)痛、皮膚黏膜改變等癥狀的患者，應(yīng)及時(shí)就診明確是否存在UCTD，也應(yīng)預(yù)防DVT和腦梗死的發(fā)生。

[1]Mosca M,Neri R,Bombardieri S.Undifferentiated connective tissue diseases (UCTD):a review of the literature and a proposal for preliminary classification criteria[J].Clinic Experimental Rheumatol,1999,17:615-620.

[2]Mosca M,Tani C,Vagnani S,et al.The diagnosis and classification of undifferentiated connective tissue diseases[J].J Autoimmunity,2014,48:50-52.

[3]Goldhaber SZ.Risk factors for venous thromboembolism[J].J Am College Cardiol,2010,56(1):1-7.

[4]Tamaki H,Khasnis A.Venous thromboembolism in systemic autoimmune diseases:a narrative review with emphasis on primary systemic vasculitides[J].Vascular Med,2015,20(4):369-376.

[5]Bodolay E,Szegedi G.Undifferentiated connective tissue disease[J].Orvosi Hetilap,2009,150(19):867-872.

[6]Szodoray P,Nakken B,Barath S,et al.Progressive divergent shifts in natural and induced T-regulatory cells signify the transition from undifferentiated to definitive connective tissue disease[J].International Immunol,2008,20(8):971-979.

[7]Steinman L.A rush to judgment on Th17[J].J Experimental Med,2008,205(7):1517-1522.

[8]Zold E,Szodoray P,Nakken B,et al.Alfacalcidol treatment restores derailed immune-regulation in patients with undifferentiated connective tissue disease[J].Autoimmunity Rev,2011,10(3):155-162.

[9]Laczik R,Soltesz P,Szodoray P,et al.Impaired endothelial function in patients with undifferentiated connective tissue disease:a follow-up study[J].Rheumatology,2014,53(11):2035-2043.

[10]McArdle PF,Kittner SJ,Ay H,et al.Agreement between TOAST and CCS ischemic stroke classification The NINDS SiGN study[J].Neurology,2014,83(18):1653-1660.

[11]Danieli MG,Rossetti L,Fraticelli P,et al.Autoimmune thyroid diseases in patients with undifferentiated connective tissue disease[J].Clinic Rheumatol,2000,19(1):42-46.

1003-2754(2017)06-0553-02

R743.3

2017-04-12；

2017-06-03

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河南 鄭州 450052)

盧 宏，E-mail：luhong_81@yeah.net