陳艷艷， 王 卓綜述， 林衛(wèi)紅審校

自身免疫性癲癇

陳艷艷， 王 卓綜述， 林衛(wèi)紅審校

隨著自身免疫性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病(central nervous system，CNS)研究的快速發(fā)展，癲癇與免疫的關系也漸成熱點，目前已證實免疫炎癥反應與癲癇密切相關[1]，但自身免疫性癲癇(autoimmune epilepsy，AE)尚無標準的定義、診斷及治療的管理指南。本文從AE的流行病學、發(fā)病機制、臨床特點、診斷、治療及預后做一綜述，旨在提高神經(jīng)科醫(yī)生對于AE的認識。

1 流行病學

癲癇的患病率約為0.4%，而AE的患病率仍不清楚，對于檢出抗神經(jīng)元抗體、合并有自身免疫性疾病(autoimmune diseases，AD)或免疫調節(jié)治療有效的癲癇患者均懷疑為AE[2]。有研究顯示高達11%～16%的癲癇患者檢出抗神經(jīng)元抗體[3]，兒童新發(fā)癲癇隊列研究中檢出率為9.7%[4]。大樣本(n=2，518，034)調查顯示，17.5%的癲癇患者同時患有AD，而AD并發(fā)癲癇的風險增加了4倍，兒童中更是增加了5倍[2]。一項AD與癲癇關系的Meta分析也得出明顯相關的結論，癲癇患AD的風險增加2.6倍，而AD患癲癇的風險增加2.7倍，年齡<20歲的患者風險更高[5]。

2 發(fā)病機制

已知細胞免疫、體液免疫和細胞因子均參與癲癇的免疫致病過程[1]，但抗神經(jīng)元抗體是通過何種途徑介導癲癇發(fā)病尚在研究中。根據(jù)分布范圍將抗神經(jīng)元抗體分為Ⅰ型抗體(抗神經(jīng)元細胞內抗原抗體)和Ⅱ型抗體(抗神經(jīng)元表面抗原抗體)，后者明顯多于前者[6]。目前認為Ⅰ型抗體本身無致病性，是通過CD4+/CD8+T細胞介導的細胞毒性反應產(chǎn)生致病作用，包括抗ANNA-1(Hu)抗體、抗Ma1/Ma2(Ta)抗體、抗GAD抗體、抗CRMP-5抗體、抗AMPH抗體，與惡性腫瘤相關，對免疫治療效果差[7]；而Ⅱ型抗體被認為是致病性自身抗體，可能的發(fā)病機制是改變靶抗原的數(shù)量或功能起到直接致病作用，包括抗VGKC復合物抗體(抗LGi1抗體/抗CASPR2抗體/其他)、抗NMDAR抗體、抗AMPAR抗體、抗GABA(a/b)抗體、抗mGLuR5抗體等，對免疫治療效果相對較好；還有一些抗體的發(fā)病機制不明確，懷疑是與其他抗神經(jīng)元抗體共同作用，包括抗gAChR抗體、抗VGCCs(N/P/Q)抗體、抗DPPX抗體[8]。各種抗神經(jīng)元抗體的可能的致病機制(見表1)[7～9]。

3 臨床表現(xiàn)

3.1 臨床特征 癲癇發(fā)作是AE的最突出癥狀，多表現(xiàn)為部分性發(fā)作并快速進展為癲癇持續(xù)狀態(tài)(SE)或嚴重的簇狀發(fā)作[10]，且藥物難治性癲癇發(fā)作多見，可能同時伴有其他神經(jīng)功能癥狀(如認知障礙、運動障礙、自主神經(jīng)功能障礙和意識障礙等)和精神癥狀(如個性和行為改變、幻覺、焦慮、抑郁等)[3,11]。根據(jù)可能的病因將AE分為自身免疫性腦炎相關癲癇、AD相關癲癇、抗神經(jīng)元抗體陽性或免疫治療有效的難治性癲癇和癲癇綜合征。

3.1.1 自身免疫性腦炎相關癲癇 自身免疫性腦炎相關癲癇以癲癇發(fā)作、認知功能下降、精神行為異常以及不自主運動為主要臨床表現(xiàn)[3]。癲癇發(fā)作可為首發(fā)癥狀或出現(xiàn)于病程任何時期，復雜部分性發(fā)作、全面性發(fā)作、癲癇持續(xù)狀態(tài)、非驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)(NCSE)、肌陣攣等均有報道[7]。 不同抗體類型的AE可能有其特征性的運動障礙，如抗LGi1腦炎性癲癇特征性的表現(xiàn)為面-臂肌張力障礙樣發(fā)作(FBDS)；抗NMDAR腦炎性癲癇可表現(xiàn)為口面部不自主運動；抗Ma2和CRMP-5相關癲癇可表現(xiàn)為帕金森病癥狀；抗GAD65相關癲癇可表現(xiàn)為僵人綜合征(SMS)。自身免疫性腦炎相關癲癇的臨床特點(見表2)[6,10,12～14]。

3.1.2 AD相關癲癇 AD臨床表現(xiàn)多樣性，可涉及多個臟器。多數(shù)AD并發(fā)癲癇是因為出現(xiàn)了相關的腦病(如狼瘡腦病、橋本氏腦病等)或本身為神經(jīng)系統(tǒng)免疫性疾病(如多發(fā)性硬化)，癲癇發(fā)作可為首發(fā)癥狀、惟一癥狀或突出癥狀，發(fā)作類型包括部分性發(fā)作、全面性強直-陣攣發(fā)作、肌陣攣等，可同時伴有神經(jīng)癥狀(認知障礙、肢體活動障礙、言語障礙、自主神經(jīng)功能障礙等)和精神癥狀(譫妄、幻覺、抑郁等)[11]。

3.1.3 抗神經(jīng)元抗體陽性或免疫治療有效的難治性癲癇和癲癇綜合征 一部分孤立性癲癇發(fā)作的患者中同樣發(fā)現(xiàn)了抗神經(jīng)元抗體，多見于隱源性局灶性癲癇(12.7%)和伴海馬硬化的癲癇(23%)[3]，且與上述抗體類型相同。兒童期常見的West綜合征、獲得性失語綜合征(LKS)等被認為發(fā)病與免疫機制相關，以免疫治療為一線治療，但尚無證據(jù)證明與抗神經(jīng)元抗體相關，是否為自身免疫性癲癇有待進一步研究。

3.2 輔助檢查

3.2.1 實驗室檢查 血清和/或腦脊液抗神經(jīng)元抗體陽性是診斷AE的一個重要參考標準。腦脊液蛋白增高是一種非特異性CNS炎癥的標志，特別是IgG定量和合成指數(shù)的增高更有意義;寡克隆帶陽性雖然對診斷無特異性，但在自身免疫性腦炎相關癲癇中普遍存在，尤其是抗NMDAR抗體陽性的患者中[15]。腦脊液新喋呤是急性和活動性CNS炎癥的敏感指標，但不能區(qū)分原發(fā)性與繼發(fā)性炎癥反應，且沒有被廣泛應用[16]。CNS感染有多種細胞因子和趨化因子的參與，有可能成為新的腦脊液炎性標志物，目前仍在研究中。也有研究認為非抗神經(jīng)元的特異性自身抗體(包括抗核抗體、抗心磷脂抗體、抗磷脂抗體、甲狀腺過氧化物酶抗體等)在難治性癲癇患者中陽性率明顯增高，并認為與AE有相關性，故有學者也把它們作為懷疑AE的一個參考指標[12]。

3.2.2 腦電圖檢查 腦電圖在AE和其他癲癇患者中無統(tǒng)計學差異，但對于影像學及腦脊液檢查正常的患者，一些相對特異性的腦電圖表現(xiàn)可作為指導抗神經(jīng)元抗體檢測的指標[13]。研究顯示腦電圖中出現(xiàn)NCSE、額葉間斷節(jié)律性δ波活動(FIRDA)、δ刷、伴有δ暴發(fā)的陣發(fā)性θ/δ慢活動可能與AE有關[13]。

3.2.3 影像學檢查 大多數(shù)AE患者的頭部MRI檢查是正常的，尤其在發(fā)病早期。AE的MRI可出現(xiàn)顳葉內側異常信號，也有報道皮質和皮質下、基底節(jié)、小腦等部位出現(xiàn)異常信號[10]，晚期可出現(xiàn)海馬萎縮。若臨床高度懷疑，應考慮重復MRI檢查。PET-CT掃描與MRI檢查可以相互補充。FDG-PET異常與抗神經(jīng)元抗體滴度之間的相關性已有報道，顳葉內側高代謝更多見于Ⅰ型抗體并可能出現(xiàn)于臨床癥狀和MRI異常之前。一般來說，F(xiàn)DG-PET比MRI更敏感，尤其是非顳葉(如腦干、大腦皮質或小腦等)區(qū)域，這些部位的代謝異?？赡軣o臨床癥狀[17]。

3.2.4 組織病理學檢查 對抗神經(jīng)元抗體陽性的患者進行組織活檢及病理學檢查，結果顯示不同抗體類型均出現(xiàn)了組織病理學的炎癥變化[14]。

4 診 斷

目前尚無AE的診斷標準，一般把血清/腦脊液抗神經(jīng)元抗體陽性或免疫治療有效的癲癇患者診斷為AE[3]。懷疑AE的診斷要點如下[7,12,14]：(1)臨床特點：特征性的發(fā)作性癥狀，如：FBDS；SE(包括NCSE)或癲癇成簇狀發(fā)作；不明原因的急性或亞急性癲癇發(fā)作(發(fā)作頻率最長間隔<3 m)，多為局灶性發(fā)作、繼發(fā)性全面強直-陣攣發(fā)作；抗癲癇藥物耐藥；伴隨癥狀：腦病,運動障礙,神經(jīng)精神癥狀,認知和記憶障礙；前驅病毒感染；AD病史(個人或直系親屬)；新發(fā)或既往腫瘤病史，尤其是與自身免疫性癲癇相關的腫瘤；免疫治療(糖皮質激素、丙種球蛋白、利妥昔單抗等)有效；不能用其他病因(如代謝、感染、顱內腫瘤、腦血管病、外傷等)解釋。(2)輔助檢查：腦脊液蛋白增高、白細胞數(shù)增多、寡克隆帶陽性、IgG合成率增加等符合CNS炎性反應的特點；頭部MRI掃描 FLAIR/T2加權相顯示顳葉或腦實質高信號；FDG-PET顯示高代謝；腦電圖出現(xiàn)慢波、癲癇波、FIRDA或“δ刷”；AD的血清學標記如抗核抗體或甲狀腺過氧化物酶抗體陽性；組織病理活檢發(fā)現(xiàn)炎性細胞浸潤；血清和/或腦脊液抗神經(jīng)元抗體陽性。

5 治療及預后

傳統(tǒng)抗癲癇藥物治療AE療效不佳，免疫治療在AE患者中有效率達60%～80%[18]，年齡較大、Ⅱ型抗體對于早期免疫治療的效果更佳，但MRI特點、發(fā)作類型、急性免疫治療方案的選擇或者慢性免疫調節(jié)治療等對治療結果無顯著差異[6]。對于自身免疫性腦炎相關癲癇進行免疫治療基本沒有爭議，但藥物難治性癲癇患者何時啟動免疫治療未達成共識。目前尚無治療指南，但均以“3M”為指導原則，即最大可逆性(至少發(fā)作頻率減少>50%)(Maximum reversibility)、維持可逆性變化(Maintenance of reversibility)和最小的治療劑量(Minimal therapeutic dose)[12]。目前公認的基本治療方案(見表3)。

表1 各種抗神經(jīng)元抗體可能的致病機制

注：-：尚不明確；SCLC：小細胞肺癌

表2 自身免疫性腦炎相關癲癇的臨床特點

注：LE：邊緣葉腦炎；FAD：家族性自主神經(jīng)功能異常；OMS：眼陣攣-肌陣攣綜合征； LEMS：Lambert-Eaton肌無力綜合征； PLED：周期性一側癲癇樣放電

表3 AE的治療

注：IVIG：靜脈注射丙種球蛋白；MMF：麥考酚嗎乙酯；i.v.：靜脈注射；po.：口服 ；*：國內未批準用于治療AE

選擇一線或二線治療需考慮多方面因素，包括適應證、安全性、不良反應、療效等，不同的抗神經(jīng)元抗體類型有不同的復發(fā)風險[14]，任何治療都需個體化選擇。一線治療也作為診斷性治療在應用。國外研究發(fā)現(xiàn)利妥昔單抗作為二線治療對所有抗體類型均受益，國內尚未批準其用于治療AE，需綜合評估病情并充分知情同意[9]。建議未發(fā)現(xiàn)腫瘤的Ⅰ型抗體陽性患者進行腫瘤篩查，每6個月一次，持續(xù)數(shù)年，以便早期發(fā)現(xiàn)潛在的惡性腫瘤并進行治療[14]。在抗神經(jīng)元抗體陽性的難治性癲癇患者中出現(xiàn)免疫治療抵抗可以考慮手術治療，手術原則應遵循術前評估的結果[19]，療效不確定。在整個治療過程中抗癲癇藥物仍需繼續(xù)使用，免疫治療有效的患者亦需要至少一種抗癲癇藥物維持治療。AE患者發(fā)生SE一般需用麻醉藥物終止發(fā)作。免疫治療維持的時間尚缺乏足夠的證據(jù)，一般免疫治療后病情穩(wěn)定兩年可考慮停用[12]。國內專家建議激素治療維持6 m，如果口服免疫抑制劑要至少1 y[9]，而Mckeon認為免疫治療必須維持3～5 y才能停止[20]。治療有效的關鍵是癥狀發(fā)作緩解、認知能力改善等。改良Ranking量表可作為治療成功的評價標準，傳統(tǒng)癲癇治療有效(減少癲癇發(fā)作>50%)的評價標準也適用于AE[14]。

6 小結和展望

越來越多的證據(jù)支持AE的早期診斷和早期免疫調節(jié)治療對改善患者的預后有積極的作用。由于目前無統(tǒng)一的診斷標準，又缺乏有效的需要檢測抗神經(jīng)元抗體的評價指標，患者是否受益于發(fā)病初期抗神經(jīng)元抗體的篩查仍需進一步開展相關研究。缺乏大樣本、多中心、隨機對照試驗，缺乏單獨免疫治療和抗癲癇藥物治療的比較研究，很難讓臨床醫(yī)生直接放棄經(jīng)驗性抗癲癇藥物治療而首選免疫治療。未來的研究應根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)和抗神經(jīng)元抗體類型確定理想的免疫調節(jié)治療方案。因此，AE的研究工作任重而道遠。

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1003-2754(2017)06-0574-03

R742.1

2017-04-12；

2017-06-03

(吉林大學白求恩第一醫(yī)院神經(jīng)內科和神經(jīng)科學中心，吉林 長春 130021)

林衛(wèi)紅，E-mail：linweihong321@126.com