崔大鵬 韓磊 張迎春

·論著·

四種腫瘤標志物聯(lián)合檢測對膽管癌診斷價值

崔大鵬 韓磊 張迎春

目的 探討四種腫瘤標志物聯(lián)合檢測對膽管癌臨床診斷及病理分期的應(yīng)用價值。方法 回顧性分析普通外科和消化內(nèi)科214例膽道疾病患者病歷資料，根據(jù)病變性質(zhì)分為膽管癌組(n=52)和膽管良性病變組(n=162)，另取我院體檢中心40例健康體檢者作為正常對照組，分析3組血清糖鏈抗原19-9(CA19-9)、糖鏈抗原242(CA242)、細胞角素片段抗原21-1(CYFRA21-1)及血清細胞間黏附分子-1(sICAM-1)指標。結(jié)果 四種腫瘤標記物在膽管癌組中陽性率較高，除CA242外差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；四種腫瘤標記物在膽管癌組中濃度較高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；四種腫瘤標記物聯(lián)合檢測對診斷膽管癌的敏感性、特異性及準確性都較高，與單獨檢測(CA19-9特異性和準確性除外)比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05或<0.01)。四種腫瘤標志物僅YFRA21-1在膽管癌TNM分期中差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論 CA19-9、CA242、CYFRA21-1及sICAM-1聯(lián)合檢測對膽管癌的定性診斷有一定價值，對膽管癌的病理分期診斷價值有限。

膽管癌；腫瘤標志物；CA19-9；CYFRA21-1；sICAM-1；CA242

目前膽管癌的發(fā)病率逐年升高，已經(jīng)成為繼肝癌之后的第二大肝膽系腫瘤，約占所有人類惡性腫瘤的0.2%，嚴重威脅著人類的生命健康，因此提高膽管癌的早期診斷率尤為重要[1,2]。腫瘤標志物檢測是早期發(fā)現(xiàn)膽管癌的有效途徑之一，但單一檢測腫瘤標志物敏感性和特異性往往不夠，假陰性率和假陽性率過高[1-3]。聯(lián)合檢測≥2種的腫瘤標志物可提高診斷的敏感性和特異性[4]。本文通過檢測膽管病變患者和正常人血清中糖鏈抗原19-9(CA19-9)、糖鏈抗原242(CA242)、細胞角素片較抗原21-1(CYFRA21-1)及細胞間黏附分子-1(sICAM-1)水平，探討四種腫瘤標志物聯(lián)合檢測對膽管癌診斷及病理分期的臨床意義。

1 資料與方法

1．1 一般資料 回顧性分析我院2012年1月至2015年10月期間經(jīng)病理證實為膽管癌患者52例，其中男34例，女18例;平均年齡(61.39±5.62)歲。膽道良性疾病162例，其中男98例，女64例;平均年齡(60.73±5.31)歲。健康體檢者40例，其中男20例，女20例;平均年齡(58.54±5.42)歲。所有患者均經(jīng)B超、CT、內(nèi)窺鏡逆行膽胰管造影(ERCP)、磁共振胰膽管造影(MRCP)等證實有膽道結(jié)石、膽管囊腫、膽管癌等病變，臨床癥狀有黃疸、肝區(qū)不適、腹脹腹痛、乏力納差、膽紅素升高等表現(xiàn)。排除肝癌、胃癌、胰腺癌等其他疾病及全身情況不能耐受手術(shù)者。

1．2 檢測方法 所有入選對象清晨空腹抽取靜脈血3 ml，分離血清，-80℃保存，均采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測定，操作嚴格按說明書進行，CA19-9、CA242、CYFRA21-1、sICAM-1正常值范圍分別為0～40 U/ml、0～20 U/ml、0～3 U/ml、130～297 ng/ml。

2 結(jié)果

2.1 CA19-9、CA242、CYFRA21-1及sICAM-1陽性率比較 四項腫瘤標志物的陽性率在膽管癌組中較高，CA19-9陽性率達到90.4%，CYFRA21-1 和sICAM-1在膽管癌組中相比較CA19-9與CA242的陽性率較低，但其陽性率除CA242外其余3項指標均高于膽道良性病變組和正常對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

2.2 血清中CA19-9、CA242、CYFRA21-1及sICAM-1濃度比較 四種標志物濃度都高于正常范圍，尤其是CA19-9與 sICAM-1濃度在膽管癌組中最高，3組血清腫瘤標志物CA19-9、CA242、CYFRA21-1及sICAM-1(兩兩比較)差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

2.3 血清中CA19-9、CA242、CYFRA21-1及sICAM-1單獨或聯(lián)合檢測對膽管癌診斷價值 單獨檢測對診斷膽管癌的敏感性、特異性及準確性都較差，而聯(lián)合檢測四種腫瘤標志物使其準確性、特異性及準確性分別提高至90.4%、83.7%、85.0%。該四種腫瘤標記物聯(lián)合檢測優(yōu)于單項檢測。見表3。

表1 膽管癌組、良性膽道病變組及正常對照組血清A19-9、CA242、CYFRA21-1及sICAM-1陽性率比較 %

注：與膽管癌組比較，*P<0.05；與膽道良性疾病組比較，#P<0.05

組別CA19-9(U/ml)CA242(U/ml)CYFRA21-1(U/ml)sICAM-1(ng/ml)膽管癌組(n=52)589.1±168.668.6±24.38.1±4.31097.6±354.8膽道良性疾病組(n=162)142.9±40.2*23.8±9.2*2.7±1.5*544.9±208.2*正常組(n=40)19.8±8.4*#17.9±6.0c*#1.6±0.9*#180±102.7*#

注：與膽管癌組比較，*P<0.05；與膽道良性疾病組比較，#P<0.05

2.4 血清中四種腫瘤標志物濃度的檢測對膽管癌TNM分期的影響 血清腫瘤標志物CA19-9、CA242及sICAM-1在膽管癌TNM分期中差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；YFRA21-1在膽管癌TNM分期中差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表3 血清CA19-9、CA242、CYFRA21-1及sICAM-1 對膽管癌診斷的評價 %

注：與四種聯(lián)合檢測比較，*P<0.05

分期CA19-9(U/ml)CA242(U/ml)CYFRA21-1(U/ml)sICAM-1(ng/ml)Ⅰ+Ⅱ期540.3±140.656.5±28.44.3±1.51080.6±291.4Ⅲ+ⅣA+ⅣB期551.7±137.155.1±30.36.9±4.0*1069.3±300.1

注：與Ⅰ+Ⅱ期比較，*P<0.05

3 討論

膽管癌起病隱匿，缺乏特異性的臨床表現(xiàn)，早期很難被發(fā)現(xiàn)，而部分膽管良性病變與膽管癌臨床表現(xiàn)及影像學(xué)特征很相似，因此經(jīng)常遇到難以確定性質(zhì)的膽管病變患者，給進一步治療帶來困難[5]。腫瘤標志物是由腫瘤細胞合成、釋放或機體對腫瘤細胞產(chǎn)生反應(yīng)時的一類物質(zhì)，其在正常組織細胞中產(chǎn)生極少或不產(chǎn)生[6]。目前，腫瘤標志物檢測已成為診斷膽管癌的重要手段之一，血清腫瘤標志物聯(lián)合檢測有助于膽管癌的術(shù)前診斷，對隱匿性病灶的檢出也有幫助[7]。

CA19-9主要分布于正常胎心、胰腺、膽囊、肝、腸等組織，成人則存在于胰、膽管上皮處，以他唾液黏蛋白形成存在于血清中，含量甚微，其正常值<37×103U/L(>95%)[8]。文獻表明CA19-9在膽管癌中陽性檢出率最高，但CA19-9在多種消化系統(tǒng)疾病中均有表達，致使CA19-9的特異性受限，故對膽管癌的診斷還需多種方法的聯(lián)合應(yīng)用[9,10]。

CA242是一種唾液酸化的糖蛋白，在正常組織中含量甚微，同CA19-9相似，在許多消化道惡性腫瘤中都會升高。而單一檢測CA242對診斷膽管癌的特異性及準確性均較低[4]。

CYFRA21-1為細胞角蛋白19(CK19)的一個可溶性片段，在健康人的血清中基本不存在，目前被認為是一種主要用于檢測肺癌的腫瘤標志物，但在膽管癌患者血清中含量高于9 ng/ml，因CYFRA21-1是一種特異度高但敏感度低的腫瘤標志物，聯(lián)合檢測CA19-9有助于提高檢出率[11]。同時CYFRA21-1濃度的水平與膽管癌的TNM分期有關(guān)也是判斷膽管癌預(yù)后的一個重要指標[11]。當(dāng)細胞發(fā)生癌變時，由于腫瘤細胞的壞死溶解而使CYFRA21-1釋放，使血中含量增高且能反映病情的預(yù)后和治療效果，由于CK19的血清產(chǎn)物CYFRA21-1為非特異性腫瘤標志物，因此單一檢測CYFRA21-1的意義較小。

sICAM-1是免疫球蛋白超家族成員之一，sICAM-1具有與淋巴細胞功能相關(guān)抗原-1(LFA-1)結(jié)合的能力，肝臟內(nèi)T細胞比外周血T細胞表達更多的LFA-1抗原。在各類肝炎、肝硬化組織中不管其病因如何，sICAM-1表達均升高，且肝細胞、膽管上皮細胞、淋巴細胞、成纖維細胞均表達陽性[12]。同時sICAM-1的檢測與黑色素瘤具有相關(guān)性，單一檢測sICAM-1不能排除其他疾病干擾。覃理靈等[13]的研究中sICAM-1聯(lián)合其他腫瘤標志物檢測膽管癌的敏感性和特異性均較高。

本研究表明，上述四種腫瘤標志物在膽管癌血清中的水平均高于良性膽道病變組患者，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，聯(lián)合檢測四種腫瘤標志物可提高膽管癌診斷的水平，對膽管癌的診斷有較大的臨床指導(dǎo)價值。綜合分析各種指標的診斷效能，并考慮患者的經(jīng)濟負擔(dān)，我們認為CA19-9、CA242、sICAM-1和CYERA21-1組合對診斷膽管癌的意義較大，在一定程度上彌補單一檢測的不足，使得膽管癌的漏診率降低。而對膽管癌TNM分期影響的研究中，我們發(fā)現(xiàn)膽管癌患者血清中CYFRA21-1水平差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，而sICAM、CA19-9和CA242對膽管癌TNM分期影響較小，無統(tǒng)計學(xué)意義。因此，腫瘤標記物聯(lián)合檢測對膽管癌的診斷具有臨床意義，而對膽管癌TNM分期有待進一步研究。

1 徐志杰，王濟明．190例肝外膽管癌臨床診療分析.醫(yī)藥前沿，2012,2:140-141.

2 詹茜，沈柏用，鄧俠興，等．132例膽管癌的臨床診治比較分析．肝臟，2010，15：90-92．

3 夏鋒，王曙光，鄭姬，等.十二種腫瘤標志物聯(lián)合檢測在膽管癌診斷中的價值．中華肝膽外科雜志，2008，14：92-94．

4 陳微微，周思思，嚴蘇.血清CA199、CA242聯(lián)合檢測診斷膽管癌的價值．浙江臨床醫(yī)學(xué)，2014，16：368-369．

5 霍蓉暉，劉雄昌，高春利．影像學(xué)、組織細胞學(xué)及腫瘤標志物檢查在膽管癌診斷價值中的對比性研究中．國醫(yī)師進修雜志，2010，33：58-60．

6 曾顯坤．聯(lián)合檢測血清及膽汁中CA199和CEA對膽管癌診斷的臨床意義．實用檢驗醫(yī)師雜志，2014，6：18-20．

7 Ramage JK,Donaghy A,Farrant JM,et al．Serum tumor markers for the diagnosis of cholangiocarcinoma in primary sclerosing cholangitis.Gastroenterology，1995，108：865-869．

8 孔憲濤．腫瘤特異性抗原的研究現(xiàn)狀及檢測．中華檢驗醫(yī)學(xué)雜志，2000，23：56-58．

9 熊會玲，吳杰，范彥，等．腫瘤標志物CA19-9、CEA和CA125聯(lián)合檢測對膽管癌診斷價值的評估．實用醫(yī)學(xué)雜志，2013，29：4006-4009．

10 熊會玲，范彥，胡美，等．血清CA199對良惡性膽道疾病的意義．臨床消化病雜志，2013，25：327-329．

11 吳嘉釧，劉磊，蔣唯松，等．血清腫瘤標志物在膽管癌診斷中的現(xiàn)狀．國際消化病雜志，2014，34：206-210．

12 孫自勤，王要軍，權(quán)啟鎮(zhèn)．慢性肝病患者血清ICAM-1和炎性細胞因子測定．免疫學(xué)雜志，1999，15：197．

13 覃理靈，石青峰，廖維甲，等．sICAM-1、CA199、CEA三種腫瘤標志物聯(lián)合檢測在膽管癌診斷中的價值．中國實驗診斷學(xué)，2010，14：413-415．

10.3969/j.issn.1002-7386.2017.14.032

項目來源：張家口市科學(xué)技術(shù)研究與發(fā)展計劃項目(編號：1421150D)

075000 河北省張家口市,河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院普通外科

R 575.7

A

1002-7386(2017)14-2191-03

2017-02-13)