甲狀腺疾病的實(shí)驗(yàn)室檢查研究進(jìn)展

金英楠　王一凡　王立平　周玲燕　徐棟

[摘要] 甲狀腺作為人體重要內(nèi)分泌器官，對維持人體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)發(fā)揮重要作用。甲狀腺實(shí)驗(yàn)室檢查的異常，常提示甲狀腺相關(guān)疾病的發(fā)生，并且在疾病診斷、鑒別診斷、監(jiān)測療效等方面具有重要意義。隨著甲狀腺癌的發(fā)病率升高，臨床上甲狀腺相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查已作為腫瘤的輔助診斷及監(jiān)測療效和復(fù)發(fā)的相關(guān)指標(biāo)。本文將對甲狀腺疾病相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查的研究進(jìn)展作一綜述。

[關(guān)鍵詞] 甲狀腺素；促甲狀腺激素；實(shí)驗(yàn)室檢查；甲狀腺癌

[中圖分類號] R725.8 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-9701（2017）18-0157-04

Research progress in laboratory examination of thyroid diseases

JIN Yingnan WANG Yifan WANG Liping ZHOU Lingyan XU Dong

Department of Ultrasound， Zhejiang Cancer Hospital， Hangzhou 310000， China

[Abstract] Thyroid gland as an important endocrine organ of the human body， plays an important role in maintaining the steady state of the environment. Thyroid laboratory abnormalities， often prompt the occurrence of thyroid-related diseases， and are of great significance for the diagnosis of disease， differential diagnosis， monitoring efficacy and so on. With the increased incidence of thyroid cancer， clinical thyroid-related laboratory tests have been used as an auxiliary diagnosis of tumor and relevant indicator of monitoring the efficacy and recurrence. This article will review the progress of laboratory tests related to thyroid disease.

[Key words] Thyroxine； Thyrotropic hormone； Laboratory examination； Thyroid cancer

甲狀腺作為人體重要的內(nèi)分泌器官，主要產(chǎn)生甲狀腺素和降鈣素，具有攝碘并合成、儲存、釋放甲狀腺素，合成、釋放降鈣素的功能。對調(diào)節(jié)人體基礎(chǔ)代謝率、物質(zhì)代謝，促進(jìn)機(jī)體生長發(fā)育，各器官的廣泛調(diào)節(jié)作用及調(diào)節(jié)體內(nèi)鈣的平衡具有重要生理作用。甲狀腺激素通過“下丘腦-垂體-甲狀腺”中樞的調(diào)控維持體內(nèi)甲狀腺激素的穩(wěn)態(tài)。

甲狀腺疾病的實(shí)驗(yàn)室檢測包括：（1）功能相關(guān)指標(biāo)；（2）自身免疫異常指標(biāo)；（3）甲狀腺癌相關(guān)指標(biāo)。有助于臨床診斷甲狀腺疾病、評估甲狀腺功能障礙。實(shí)驗(yàn)室檢測甲狀腺疾病的特異性及敏感性有所提高，本文對甲狀腺疾病的最新實(shí)驗(yàn)室檢測內(nèi)容及臨床應(yīng)用進(jìn)行綜述。

1 血清甲狀腺激素水平測定

甲狀腺素T4由甲狀腺分泌，反映了甲狀腺的分泌功能，也是下丘腦-垂體-甲狀腺調(diào)節(jié)系統(tǒng)中不可缺少的部分。血液中幾乎全部T4（99.98%）與特異血漿蛋白相結(jié)合，幾乎全部處于結(jié)合狀態(tài)，儲存在甲狀腺濾泡的殘腔中，在促甲狀腺素（thyroid stimulating hormone，TSH）的調(diào)解下分泌釋放，僅0.02%為游離狀態(tài)（FT4）。三碘甲狀腺原氨酸簡稱T3，20%產(chǎn)生于甲狀腺濾泡上皮，80%在甲狀腺以外的組織器官（尤其是肝臟）由T4經(jīng)酶解脫碘代謝轉(zhuǎn)化而產(chǎn)生。循環(huán)中99.7%的T3與甲狀腺素結(jié)合球蛋白結(jié)合，但T3的親和力是T4的1/10，約0.3%處于游離狀態(tài)（FT3）。結(jié)合型與游離型之和為總T4（TT4）、總T3（TT3）。TT3主要作用于各種靶器官，主要反映甲狀腺對周圍組織作用，TT4則較好地反映甲狀腺自身功能。

FT4和FT3理論上不受血清甲狀腺素結(jié)合球蛋白的影響，是T3、T4的生理活性形式，與甲狀腺素的生物效應(yīng)密切相關(guān)，是反映甲狀腺激素活性更好的指標(biāo)。但是由于其含量甚微、檢測敏感性及特異性較低，因此檢測穩(wěn)定性不如TT4和TT3。將結(jié)合型與游離型激素進(jìn)行物理分離，其技術(shù)復(fù)雜，成本較高，目前實(shí)驗(yàn)室檢測FT3、FT4結(jié)果一般受甲狀腺素結(jié)合球蛋白濃度的影響，故稱為“游離激素估計值”[1]。

血清TT4、TT3一般與甲狀腺功能呈平行變化，甲狀腺功能亢進(jìn)時增高，甲狀腺功能減退時降低。但TT3較TT4對輕型甲亢、早期甲亢及甲亢治療后的復(fù)發(fā)更為敏感，在甲亢時較TT4更早出現(xiàn)增高，TT3的變化可與T4不成比例，因此TT3是查明早期甲狀腺功能亢進(jìn)、監(jiān)控復(fù)發(fā)性甲狀腺功能亢進(jìn)的重要指標(biāo)。TT3的測定也用于早期T3型甲亢，TT4可以不增高。TT4對甲狀腺功能減退較TT3敏感，早期下降較TT3明顯，早期TT3水平可以正常。某些藥物如丙醇、糖皮質(zhì)類固醇、胺碘酮等可影響T4轉(zhuǎn)化成T3而導(dǎo)致TT3降低。許多嚴(yán)重的全身性疾病如嚴(yán)重感染，慢性心、腎、肝肺功能衰竭，慢性消耗性疾病均可使T3降低，即低T3綜合征。

由于TT4和TT3的水平受血清TBG濃度的影響，常見引起TBG增高的情況：如遺傳性高TBG血癥、口服避孕藥、病毒性肝炎、妊娠、三苯氧胺及雌激素等，均可使TT3和TT4水平間接增高。另一方面，一些引起TBG減低的情況如腎病綜合征、慢性肝病、低蛋白血癥、遺傳性低TBG血癥及某些藥物如雄激素、糖皮質(zhì)激素、生長激素等均可使TT3和TT4水平下降。其中TT4的影響較TT3明顯。

2血清促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）

促甲狀腺激素（TSH）由腺垂體生成分泌，主要促進(jìn)甲狀腺激素的合成，并促進(jìn)合成甲狀腺激素釋放入血，使血液中T3、T4濃度升高，也對甲狀腺本身的生長和新陳代謝起著重要作用。血清TSH濃度的變化是反映甲狀腺功能的最敏感指標(biāo)，對于游離甲狀腺素濃度的微小變化通過下丘腦-垂體-甲狀腺系統(tǒng)進(jìn)行反向調(diào)整。

（1）TSH是診斷甲亢和甲減的標(biāo)準(zhǔn)，當(dāng)發(fā)生甲狀腺功能亢進(jìn)時由于T3、T4濃度增加，反饋性的TSH分泌減少；當(dāng)發(fā)生原發(fā)性甲狀腺功能低下時，由于T3、T4濃度降低，反饋性的TSH分泌增多，以調(diào)節(jié)血液中T3、T4的平衡。（2）診斷亞臨床甲狀腺功能異常。（3）原發(fā)性甲狀腺功能減低患者進(jìn)行L-T4替代治療療效的監(jiān)測。TSH正常是療效評價的主要指標(biāo)，治療過程中TSH增高恢復(fù)時間長會造成智力發(fā)育障礙。（4）對分化型甲狀腺癌（DTC）術(shù)后應(yīng)用L-T4抑制治療。DTC術(shù)后患者通過服用甲狀腺素（L-T4）維持體內(nèi)甲狀腺素含量，但未經(jīng)抑制的甲狀腺素通過增加甲狀腺特異性蛋白的表達(dá)促進(jìn)甲狀腺腫瘤細(xì)胞的增長，繼而增加了腫瘤的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移[2]。因此通過TSH抑制，抑制腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。根據(jù)不同情況抑制療法分為全抑制療法和部分抑制療法，抑制患者血清中超敏免疫法測得的TSH（S-TSH）濃度。全抑制療法要求S-TSH<0.3 μIU/mL，甚至<0.01 μIU/mL；部分抑制療法要求S-TSH維持在0.3～1 μIU/mL[3]。（5）正常甲狀腺功能病態(tài)綜合征（euthyroid sick syndrome，ESS）。其中低T3綜合征最常見，血清T3水平降低，反三碘甲腺原氨酸（rT3）增加，T4正?；蚪档?，TSH正?；蜉p度降低[4]。THS在恢復(fù)期反跳輕度增高。（6）中樞性甲減的診斷。中樞性甲減指各種原因?qū)е麓偌谞钕偌に販p少而出現(xiàn)的甲減，常伴有性腺及腎上腺功能減退。原發(fā)性甲減時TSH>10 mU/L，TSH正常或降低應(yīng)考慮中樞性甲減。（7）診斷不適當(dāng)TSH分泌綜合征，包括甲狀腺激素抵抗綜合征（thyroid hormone resistance syndrome，SRTH）和垂體促甲狀腺素瘤（TSH瘤），若血液T3、T4含量升高、TSH并未降低反而正?；蛏邥r不能除外此病[5]。

3 甲狀腺自身抗體測定

甲狀腺自身抗體包括：（1）甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）；（2）甲狀腺球蛋白抗體（TgAb）；（3）TSH受體抗體（TRAb）。

3.1甲狀腺過氧化物酶抗體（thyroid peroxidase antibody， TPOAb）

甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）在甲狀腺細(xì)胞的微粒體中產(chǎn)生，并表達(dá)在細(xì)胞表面，是一組針對不同抗原決定簇的多克隆抗體，以IgG型為主。甲狀腺過氧化物酶（TPO）是甲狀腺素合成過程中的關(guān)鍵酶，在生物合成T3和T4過程中催化甲狀腺球蛋白酪氨酸的碘化，甲狀腺過氧化物酶抗體以甲狀腺過氧化物酶為靶抗原，通過一系列免疫反應(yīng)對甲狀腺細(xì)胞產(chǎn)生毒性作用，繼而導(dǎo)致甲狀腺素合成減少[6]。

甲狀腺過氧化物酶抗體測定主要臨床意義在于：（1）自身免疫相關(guān)甲狀腺疾病的診斷和監(jiān)測。TPOAb陽性見于90%的慢性橋本甲狀腺炎及70%的Graves病，通過細(xì)胞介導(dǎo)和抗體的細(xì)胞毒作用引起甲狀腺素分泌不足造成自身免疫相關(guān)的甲減。對于自身免疫性甲狀腺疾病具有更好的敏感性和特異性，是診斷甲狀腺自身免疫性疾病的首選指標(biāo)。（2）TPOAb對于原發(fā)和繼發(fā)甲減的鑒別也有幫助。對原發(fā)性甲減，結(jié)合TSH升高，可發(fā)現(xiàn)早期甲減患者，若TPOAb升高，應(yīng)考慮自身免疫性甲狀腺疾病繼發(fā)甲減。（3）TPOAb陽性是預(yù)測孕婦產(chǎn)后甲狀腺炎（postpartum thyroiditis，PPI）發(fā)生的危險因素[7]。產(chǎn)后甲狀腺炎是圍產(chǎn)期常見并發(fā)癥，一般人群中PPT發(fā)病率為8.1%，TPOAb陽性者患PPT風(fēng)險為陰性者的5.7倍[8]。通過TPOAb檢測也可預(yù)測孕婦產(chǎn)后甲狀腺功能障礙的發(fā)生率。（4）TPOAb陽性是不孕癥、流產(chǎn)和體外受精失敗的危險因素[9-10]。（5）某些自身免疫性疾病如類風(fēng)濕疾病，系統(tǒng)性紅斑狼瘡可見TPOAb陽性[11]。（6）TPOAb陽性是一些藥物使用過程中發(fā)生甲減的原因，如胺碘酮、白介素-2、干擾素-α[12-13]；（7）Down綜合征患者合并TPOAb陽性常出現(xiàn)甲減。

3.2甲狀腺球蛋白抗體（thyroglobulin antibodies，TgAb）

甲狀腺球蛋白Tg是自身潛在抗原，TgAb是針對Tg產(chǎn)生的多克隆抗體，以IgG型為主。甲狀腺球蛋白抗體實(shí)驗(yàn)室檢測的臨床應(yīng)用：（1）自身免疫相關(guān)甲狀腺疾病的診斷和監(jiān)測，是公認(rèn)的甲狀腺自身免疫過程中的重要標(biāo)志。TgAb陽性常見于Graves?。s60%），通過臨床治療后下降常提示有效，反之亦然，并且停藥后復(fù)發(fā)率較高。（2）分化型甲狀腺癌（DTC）：甲狀腺球蛋白抗體與分化型甲狀腺癌的發(fā)生具有相關(guān)性，TgAb是DTC相關(guān)的獨(dú)立危險因素，且在預(yù)測DTC復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移中具有重要價值[14-15]。

3.3 TSH受體抗體（thyrotropin receptor antibody，TRAb）

TRAb又稱TSH受體抗體，包括：（1）TSH受體刺激性抗體（TSAb）；（2）TSH刺激阻斷性抗體（TSBAb）；（3）甲狀腺生長免疫球蛋白（TGI）。TSAb與TSH受體結(jié)合引起甲狀腺亢進(jìn)被認(rèn)為是Graves病的發(fā)病機(jī)制[16]。治療甲亢過程中TRAb趨向正常后轉(zhuǎn)陰，表明病情得到控制，若持續(xù)陽性，提示治療療效欠佳且停藥易復(fù)發(fā)。TRAb轉(zhuǎn)陰后再次轉(zhuǎn)陽，即使無臨床癥狀，常提示疾病復(fù)發(fā)，在孕婦合并Graves病或存在病史是否停藥以及評估新生兒甲狀腺功能等方面具有重要意義[17]。

3.4甲狀腺球蛋白（thyroglobulin，Tg）測定

甲狀腺濾泡上皮特異分泌甲狀腺球蛋白Tg，Tg在甲狀腺合成并運(yùn)輸至濾泡的過程中可少量入血液，血液中 Tg的存在即是甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞存在的表現(xiàn)[18]。人體內(nèi)抗甲狀腺球蛋白抗體（TgAb）的存在會導(dǎo)致Tg測定出現(xiàn)錯誤，因此臨床醫(yī)生應(yīng)了解患者體內(nèi)TgAb的情況后進(jìn)行檢測。血清Tg測定的臨床應(yīng)用如下。

3.4.1 在非腫瘤性疾病中的應(yīng)用 血清Tg用于亞急性甲狀腺炎的診斷和療效觀察，亞甲炎時Tg升高，治療后下降，如Tg仍高，則容易復(fù)發(fā)。也可應(yīng)用于鑒別亞急性甲狀腺炎和因口服外源甲狀腺激素所致假性甲狀腺毒癥，后者因TSH抑制，Tg含量低。

3.4.2 分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid carcinoma，DTC）復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的監(jiān)測 對于分化型甲狀腺癌（DTC）患者接受甲狀腺全切術(shù)和131I治療后，通過檢測血清Tg含量可對腫瘤的殘留或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移進(jìn)行監(jiān)測。Tg由甲狀腺特異性分泌，因此對于甲狀腺全切術(shù)后并進(jìn)行131I治療后的患者，血清中Tg不應(yīng)測到，當(dāng)監(jiān)測Tg含量增高時，常提示腫瘤的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。認(rèn)為對于全切術(shù)后未接受131I清甲治療的患者，Tg檢測價值有限，但也有學(xué)者[19]認(rèn)為對于行甲狀腺全切而未接受131I治療的患者，Tg的監(jiān)測仍有意義，是術(shù)后檢測隨訪的重要手段。約7.5%～25%的DTC患者存在TgAb陽性[20]，由于Tg的檢測結(jié)果受體內(nèi)TgAb濃度的影響，臨床醫(yī)生了解患者體內(nèi)TgAb情況，美國甲狀腺協(xié)會2009指南（ATA）建議Tg和TgAb聯(lián)合檢測[21]。在DTC 患者的隨訪中，TgAb 水平降低或消失，也是預(yù)后良好的因素之一。TgAb的檢測方法中直接檢測TgAb（IMA法）比回收實(shí)驗(yàn)更可靠。對已清除全部甲狀腺的DTC 患者，Tg測定包括TSH刺激后Tg測定（TSH>30 mU/L）和基礎(chǔ)測定。刺激血清TSH的方法有兩種：一種是保持甲狀腺激素替代治療的同時，外源注射重組人甲狀腺刺激激素（rhTSH），直接提高血清TSH 水平；另一種是患者停服甲狀腺激素（L-T4），致患者發(fā)生甲狀腺功能低下，進(jìn)而促進(jìn)垂體分泌TSH，屬內(nèi)源性TSH 刺激[22]。兩種方法測得的Tg水平具有高度的一致性。但由于rhTSH的應(yīng)用受限，國內(nèi)常用后者測定。 DTC檢測Tg切點(diǎn)值設(shè)定為：基礎(chǔ)Tg（TSH 抑制狀態(tài)下）為1 ng/mL；TSH 刺激后（TSH >30 mU/L）的Tg為 2 ng/mL[23]。隨著實(shí)驗(yàn)檢測方法的改進(jìn)，新一代超敏Tg測定方法逐步被應(yīng)用，超敏Tg測定定義為功能靈敏度（functional sensitivity，F(xiàn)S）≤0.1 μg/L的測定方法。該檢測方法無需TSH刺激也可以檢測出DTC患者L-T4替代治療過程中原本無法檢出的體內(nèi)低水平Tg，也避免了DTC患者因停服L-T4而導(dǎo)致的甲狀腺功能減低的發(fā)生[24]。Giovanella L等[25]研究發(fā)現(xiàn)超敏Tg測定方法檢測DTC復(fù)發(fā)率較傳統(tǒng)Tg測定檢出率明顯升高。

Rosario PW等[26]建議DTC患者長期隨訪Tg從131I清甲治療后6個月開始，發(fā)現(xiàn)與治療后3個月的Tg水平相比，6個月后下降更為明顯。此時應(yīng)檢測基礎(chǔ)Tg或TSH刺激后的Tg。131I治療后1年通過測定TSH刺激后的Tg水平進(jìn)行療效評估，隨后每半年至1年復(fù)查基礎(chǔ)Tg。對于高度或中度懷疑復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的患者，還應(yīng)行131I全身顯像。

4 降鈣素（calcitonin，CT）測定

甲狀腺濾泡旁細(xì)胞C細(xì)胞主要合成分泌降鈣素。降鈣素的分泌受血鈣的濃度調(diào)節(jié)，與甲狀旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）共同參與體內(nèi)鈣磷代謝的調(diào)節(jié)。

甲狀腺髓樣癌（medullary thyroid carcinoma，MTC）是來源于甲狀腺濾泡旁細(xì)胞惡性腫瘤，伴隨降鈣素升高，因此降鈣素是MTC的腫瘤標(biāo)志物。MTC初診時常伴頸部淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移，基礎(chǔ)降鈣素水平升高常提示頸部淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移率明顯升高。因此，降鈣素是應(yīng)用于MTC的診斷、療效評價及提示腫瘤轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)的重要標(biāo)志物。MTC患者體內(nèi)降鈣素的濃度與腫瘤大小呈平行相關(guān)。多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤?。╩ultiple endocrine neoplasia，MEN）Ⅱ型大部分合并MTC（90%以上），建議對所有嗜鉻細(xì)胞瘤患者監(jiān)測降鈣素，以便除外MTC和MEN Ⅱ型的可能性。肺癌、乳腺癌、胃腸道癌的患者血清CT也可增加，另外肝癌和肝硬化患者也可見CT增高。甲亢患者也常合并降鈣素的升高[27]。

綜上所述，甲狀腺實(shí)驗(yàn)室檢查與甲狀腺的自身免疫性疾病、甲狀腺惡性腫瘤以及一些全身疾病等密切關(guān)聯(lián)。不同指標(biāo)其敏感性及特異性均有差異，且同一疾病可伴有多個指標(biāo)的升高，因此，臨床醫(yī)生應(yīng)靈活掌握各項(xiàng)指標(biāo)的臨床意義，并鑒別、聯(lián)合應(yīng)用于各種疾病的診斷。

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（收稿日期：2017-02-07）