丁也譚小平郭陽(yáng)☆○
·病例報(bào)告·
妊娠期癲癇動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)拉莫三嗪血藥濃度1例報(bào)告
丁也*譚小平*郭陽(yáng)*☆○
拉莫三嗪妊娠血藥濃度治療藥物監(jiān)測(cè)藥動(dòng)學(xué)
癲癇是常見的神經(jīng)系統(tǒng)慢性疾病,嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量,特別是對(duì)孕婦這一特殊群體。拉莫三嗪作為一種新型廣譜抗癲癇藥物(antiepileptic drugs,AEDs),因致畸風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低,在妊娠期癲癇中使用廣泛[1]。但因其血藥濃度在妊娠期變化較大,需進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)。目前妊娠期拉莫三嗪血藥濃度監(jiān)測(cè)國(guó)外報(bào)道較多,國(guó)內(nèi)少見報(bào)道。本文報(bào)道1例長(zhǎng)期服用拉莫三嗪并于妊娠期及產(chǎn)后早期密切隨訪監(jiān)測(cè)的癲癇病例,為臨床提供參考。
患者,女,22歲,因“發(fā)作性抽搐8年”于2015年3月就診?;颊?4歲(2007年2月)首次發(fā)作,凌晨4點(diǎn)睡眠中出現(xiàn)面色發(fā)紫,雙上肢屈曲,雙下肢伸直,呼之不應(yīng),持續(xù)1min左右緩解。2個(gè)月后(2007年4月)第2次發(fā)作,方式同首次發(fā)作。口服德巴金500mg/d,持續(xù)2年無(wú)發(fā)作。16歲至19歲期間因德巴金減量而多次發(fā)作,之后德巴金維持量為750mg/d。患者數(shù)次發(fā)作均出現(xiàn)在睡眠中或?qū)⑿褧r(shí)。20歲(2013年1月)起,因有生育計(jì)劃更換為拉莫三嗪,調(diào)量至100mg/d無(wú)發(fā)作堅(jiān)持服藥。22歲(2015年2月)結(jié)婚后自行減量到50mg/d,2015年2月23日再次強(qiáng)直陣攣發(fā)作1次,加回至100mg/d,并來(lái)就診?;颊吣冈衅谡#L(zhǎng)發(fā)育正常,否認(rèn)明確外傷史。病前讀初三,學(xué)習(xí)成績(jī)中上等,病后輟學(xué)。語(yǔ)言理解及表達(dá)能力正常,記憶力正常,性格外向,愛發(fā)脾氣,日常生活不受限。否認(rèn)家族史。內(nèi)科及神經(jīng)科查體未見明顯異常。輔助檢查:頭磁共振(2013年1月)示左頂葉軟化灶可能性大。動(dòng)態(tài)腦電圖(2013年1月)示間歇期,在雙側(cè)半球各導(dǎo)聯(lián)彌漫性頻繁出現(xiàn)低至中波幅棘-慢波、多棘-慢波,右側(cè)半球波幅高于左側(cè);發(fā)作期,在監(jiān)測(cè)中記錄到2次腦電圖發(fā)作,均為睡眠喚醒時(shí)出現(xiàn),腦電圖示左側(cè)前頭部低波幅快活動(dòng)→連續(xù)性棘波→棘-慢波。結(jié)論:異常腦電圖。拉莫三嗪血藥濃度(2015年3月2日)為2.46μg/mL。血常規(guī)、肝腎功能未見明顯異常。診斷“癲癇(全身強(qiáng)直-陣攣發(fā)作),癥狀性癲癇?”。治療:繼續(xù)拉莫三嗪100mg/d口服。隨訪:2015年4月發(fā)現(xiàn)懷孕,末次月經(jīng)日期為2015年2月24日。妊娠期間,繼續(xù)服用拉莫三嗪,根據(jù)臨床發(fā)作情況及血藥濃度監(jiān)測(cè)指導(dǎo)劑量調(diào)整?;颊咴缭衅冢ㄐ∮?3周)無(wú)發(fā)作,未行血藥濃度監(jiān)測(cè);中孕期(14~27周)、晚孕期(大于28周)隨孕周及臨床發(fā)作增加而上調(diào)監(jiān)測(cè)頻率。中孕期共有4次發(fā)作,3次強(qiáng)直-陣攣發(fā)作中1次發(fā)作于19周+6 d(20周+1 d調(diào)量至150mg/d),2次發(fā)作于26周+5 d(26周+6 d調(diào)量至200mg/d);1次復(fù)雜部分性發(fā)作,表現(xiàn)為突發(fā)愣神,持續(xù)10 s左右緩解,發(fā)生于27周+5 d(27周+6 d調(diào)量至250mg/d)。晚孕期共有5次發(fā)作,4次為復(fù)雜部分性發(fā)作,表現(xiàn)同中孕期,分別發(fā)生于30周(30周+1d調(diào)量至350mg/d)、30周+5 d(31周+1 d調(diào)量至375mg/d)、33周+4 d(33周+6 d調(diào)量至400mg/d)、35周+5 d(35周+6 d調(diào)量至450mg/d),1次為強(qiáng)直-陣攣發(fā)作,發(fā)生于35周+5 d。至產(chǎn)前劑量為450mg/d。孕38周+2 d,剖腹產(chǎn)一男嬰,Apgar評(píng)分為10分。產(chǎn)后繼續(xù)監(jiān)測(cè)血藥濃度。拉莫三嗪劑量根據(jù)血藥濃度及臨床發(fā)作情況調(diào)節(jié),100~450 mg/d。妊娠期間血藥濃度總體水平下降且波動(dòng)大(0.59~2.86μg/mL),產(chǎn)后迅速回升,最高達(dá)4.41μg/mL。拉莫三嗪血藥濃度變化詳見圖1,血藥濃度均數(shù)變化詳見表1。
圖1 妊娠期及產(chǎn)后早期拉莫三嗪血藥濃度變化。其中▲當(dāng)天有癲癇發(fā)作,■當(dāng)天癲癇發(fā)作2次
表1 拉莫三嗪妊娠期及產(chǎn)后早期血藥濃度均數(shù)變化
妊娠期癲癇發(fā)作加劇由血藥濃度低于目標(biāo)濃度(可以控制癲癇發(fā)作且無(wú)不良反應(yīng)發(fā)生的最低血藥濃度)導(dǎo)致,血藥濃度低于目標(biāo)濃度的65%是癲癇惡化的重要預(yù)測(cè)指標(biāo)[2]。拉莫三嗪的清除率在妊娠期尤其是中孕及晚孕期明顯上升,在產(chǎn)后2~4周可以迅速降至妊娠前水平[3-4]。拉莫三嗪在妊娠期的藥動(dòng)學(xué)變化使其在妊娠期血藥濃度總體呈下降趨勢(shì),因此需要進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)。本病例將妊娠期1周+1 d的血藥濃度數(shù)值(2.46μg/mL)作為基線值,因?yàn)榇藭r(shí)為末次月經(jīng)后第8天,卵子尚未受精,尚不是嚴(yán)格意義上的妊娠;且此時(shí)癲癇發(fā)作控制良好并無(wú)不良反應(yīng)發(fā)生。發(fā)現(xiàn)妊娠期(中孕期及晚孕期)血藥濃度持續(xù)低于基線水平,產(chǎn)后高于基線水平,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。
國(guó)外拉莫三嗪在妊娠期癲癇的監(jiān)測(cè)頻率從每3個(gè)月1次到每周1次不等[4]。SABERS等[5]提出了具體方法:①在孕前或早孕期盡早確定目標(biāo)濃度值;②妊娠期間每4~5周監(jiān)測(cè)血藥濃度,高于目標(biāo)濃度時(shí)不需調(diào)量,低于目標(biāo)濃度時(shí)加量20%~25%,每4~5周重復(fù)上述過(guò)程;③產(chǎn)后每1~2周監(jiān)測(cè)血藥濃度,低于目標(biāo)濃度時(shí)不需調(diào)量,高于目標(biāo)濃度時(shí)減量20%~25%,每1~2周重復(fù)上述過(guò)程。國(guó)內(nèi)尚未有具體方法報(bào)道。本病例妊娠前及早孕期監(jiān)測(cè)一次,中孕期及晚孕期因發(fā)作頻繁及調(diào)量需要而多次監(jiān)測(cè)。我們認(rèn)為血藥濃度監(jiān)測(cè)可為劑量調(diào)節(jié)提供依據(jù),但是并不推薦過(guò)度進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)。本病例在劑量調(diào)節(jié)時(shí)未單純參考血藥濃度,而是結(jié)合臨床發(fā)作情況,在血藥濃度低于基線但是臨床發(fā)作控制良好時(shí)未增加藥物劑量;在增加藥物劑量時(shí)做到兼顧致畸風(fēng)險(xiǎn),緩慢增量。
目前國(guó)內(nèi)外尚無(wú)統(tǒng)一的拉莫三嗪有效治療濃度標(biāo)準(zhǔn)。國(guó)內(nèi)廖衛(wèi)平等[6]研究得出有效治療濃度范圍為1~8μg/mL;國(guó)外MAY等[7]推薦的范圍為1~4μg/mL;KRASOWSKI等[8]推薦的范圍為3~14μg/mL。我院目前的參考值為1~10μg/mL,測(cè)量方法采用高效液相色譜法。
鑒于本病例的情況,我們對(duì)妊娠期動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)拉莫三嗪血藥濃度的體會(huì)如下:①在妊娠前監(jiān)測(cè)血藥濃度,盡早確定目標(biāo)濃度值;②中孕期及晚孕期應(yīng)結(jié)合臨床發(fā)作情況適當(dāng)增加監(jiān)測(cè)頻率;③劑量調(diào)節(jié)應(yīng)結(jié)合血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果及臨床發(fā)作情況。
[1]SABERS A,DAM M,A-ROGVI-HANSEN B,et al.Epilepsy and pregnancy:lamotrigine asmain drug used[J].Acta Neurol Scand,2004,109(1):9-13.
[2]PENNELL PB,PENG L,NEWPORT DJ,et al.Lamotrigine in Pregnancy:clearance,therapeutic drug monitoring,and seizure frequency[J].Neurology,2008,70(22Pt2):2130-2136.
[3]PENNELL PB,NEWPORTDJ,STOWE ZN,et al.The impact of pregnancy and childbirth on the metabolism of lamotrigine[J]. Neurology,2004,62(2):292-295.
[4]POLEPALLY AR,PENNELL PB,BRUNDAGE RC,et al. Model-based lamotrigine clearance changes during pregnancy:Clinical implication[J].Ann Clin Transl Neurol,2014,1(2):99-106.
[5]SABERS A.Algorithm for lamotrigine dose adjustment before,during and after pregnancy[J].Acta Neurol Scand,2012,126(1):e1-e4.
[6]廖衛(wèi)平,宋志彬,楊少青,等.拉莫三嗪治療癲癇的有效性與劑量、血藥濃度及合并用藥關(guān)系的研究[J].中國(guó)神經(jīng)精神疾病雜志,2005,31(6):438-441.
[7]MAY TW,RAMBECK B,JüRGENS U.Serum concentrations of lamotrigine in epileptic patients:the influence of dose and comedication[J].Ther Drug Monit,1996,18(5):523-531.
[8]KRASOWSKI MD.Therapeutic drug monitoring of the newer anti-Epilepsymedications[J].Pharmaceuticals,2010,3(6):1909 -1935.
R742.1(
2016-08-25)
A(責(zé)任編輯:李立)
10.3969/j.issn.1002-0152.2017.05.010
*中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(沈陽(yáng)110004)○☆
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