陳志勇?陳珍?丘金花?鄭秋香?黃文金

[摘要] 目的 探討貝伐珠單抗與mFOLFOX6方案聯(lián)合治療晚期結(jié)腸癌的臨床價(jià)值。方法 選取2013年1月～2016年1月我院收治的晚期結(jié)腸癌患者58例為研究對(duì)象，經(jīng)隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組與對(duì)照組，每組29例，對(duì)照組給予mFOLFOX6化療方案治療，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用貝伐珠單抗治療，觀察兩組治療效果、不良反應(yīng)發(fā)生情況、無(wú)進(jìn)展存活時(shí)間（PFS）及血清癌胚抗原（CEA）水平變化。結(jié)果 觀察組治療總有效率為51.72%，同對(duì)照組24.14%比較，顯著較高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；兩組患者神經(jīng)毒性、高血壓、白細(xì)胞減少、胃腸道反應(yīng)、蛋白尿、出血、肝功能異常發(fā)生率，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；觀察組PFS時(shí)間同對(duì)照組比較，顯著較長(zhǎng)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；治療前兩組血清CEA水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療后均有下降，觀察組治療后血清CEA水平明顯較對(duì)照組低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論 晚期結(jié)腸癌患者接受貝伐珠單抗聯(lián)合mFOLFOX6方案治療，近遠(yuǎn)期效果確切，可明顯降低血清腫瘤標(biāo)志物濃度，且具有較高安全性，值得推廣。

[關(guān)鍵詞] 晚期結(jié)腸癌；化療；貝伐珠單抗；無(wú)進(jìn)展存活時(shí)間；癌胚抗原

[中圖分類(lèi)號(hào)] R735.3 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 2095-0616（2017）10-11-04

Clinical effect of bevacizumab combined with mFOLFOX6 in treatment of advanced colon cancer and its effect to serum CEA

CHEN Zhiyong CHEN Zhen QIU Jinhua ZHENG Qiuxiang HUANG Wenjin

Department of Oncology， Longyan First Hospital affiliated to Fujian Medical University， Longyan364000， China

[Abstract] Objective To explore the clinical value of bevacizumab combined with mFOLFOX6 in treatment of advanced colon cancer. Methods 58 cases of advanced colon cancer cured in our hospital from January 2013 to January 2016 were selected as the study objects. According to random digital table method， they were divided into observation group and control group with 29 cases in each. Patients in control group were treated with mFOLFOX6 chemotherapy regimen， and patients in observation group were treated with bevacizumab on the basis of mFOLFOX6 chemotherapy regimen. The therapeutic effect， adverse reaction， Progression-Free-Survival（PFS） and Carcino-Embryonic Antigen（CEA） levels of the two groups were observed. Results The total effective rate of the observation group was 51.72%， which was significantly higher than that of the control group with 24.14%， and the difference had statistical significance（P<0.05）. There was no significant difference between the two groups in the incidence of neurotoxicity， hypertension， reduction of white blood cells， gastrointestinal reaction， proteinuria， hemorrhage and abnormal liver function（P>0.05）. The PFS time of the observation group was significantly longer than that of the control group， and the difference was statistically significant（P<0.05）. There was no significant difference in serum CEA level between the two groups before treatment（P>0.05）. After treatment， both the two group were decreases， the levels of serum CEA in the observation group were significantly lower than those in the control group， and the difference was statistically significant（P<0.05）. Conclusion The short-and long-term therapeutic effect of bevacizumab combined with mFOLFOX6 in treatment of advanced colon cancer is exact. It can significantly reduce the concentration of serum tumor markers. And it has high security. It is worth promoting.

[Key words] Advanced colon cancer； Chemotherapy； Bevacizumab； Progression free survival time； Carcinoembryonic antigen

結(jié)腸癌具有較高發(fā)生率與死亡率，且近年來(lái)該癥患者人數(shù)呈明顯上升趨勢(shì)，已成為社會(huì)廣泛關(guān)注的健康問(wèn)題。晚期結(jié)腸癌患者預(yù)后差，遠(yuǎn)期存活率低，化療作為重要姑息治療手段，對(duì)延長(zhǎng)患者存活時(shí)間具有重要意義。mFOLFOX6方案是治療晚期結(jié)腸癌一線化療方案，雖然對(duì)控制病情有一定作用，但患者預(yù)后仍不理想。隨著更多新型靶向藥物的出現(xiàn)，為晚期結(jié)腸癌治療提供了更多途徑[1]。本研究為進(jìn)一步探尋晚期結(jié)腸癌最佳治療方案，對(duì)患者實(shí)施貝伐珠單抗聯(lián)合mFOLFOX6方案治療，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

于2013年1月～2016年1月我院收治的晚期結(jié)腸癌患者中，選取58例為研究對(duì)象，均經(jīng)倫理委員會(huì)審查并批準(zhǔn)，以隨機(jī)數(shù)字表法分組。觀察組29例，男17例，女12例；年齡31～74歲，平均（58.8±3.2）歲；病理分類(lèi)：1例為黏液腺癌，7例為低分化癌，13例為中分化癌，8例為高分化癌。對(duì)照組29例，男16例，女13例；年齡30～75歲，平均（58.9±3.1）歲；病理分類(lèi)：2例為黏液腺癌，6例為低分化癌，14例為中分化癌，7例為高分化癌。兩組患者年齡、病理分類(lèi)、性別分布差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），存在可比性。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）符合結(jié)腸癌診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]；（2）經(jīng)病理學(xué)檢驗(yàn)確診為Ⅳ期；（3）預(yù)計(jì)生存時(shí)間≥3個(gè)月；（4）對(duì)本研究藥物無(wú)過(guò)敏史；（5）患者或患者家屬對(duì)本研究知情且同意。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）1個(gè)月內(nèi)接受其他抗腫瘤治療；（2）合并其他惡性腫瘤；（3）重要臟器嚴(yán)重功能不全；（4）妊娠期、哺乳期女性；（5）精神疾病患者；（6）病歷資料不全。

1.4 治療方法

對(duì)照組采用mFOLFOX6方案治療，給予奧沙利鉑（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，H20050962），100mg/㎡，靜脈滴注3h，第1天；然后給予5-氟尿嘧啶（南通精華制藥股份有限公司，H32022246），400mg/㎡，靜脈注射，第1天，之后以2400mg/㎡，46h持續(xù)靜脈滴注，第1～2天，5-氟尿嘧啶用藥前2h給予亞葉酸鈣（重慶藥友制藥有限責(zé)任公司，H20010615），400mg/㎡，靜脈滴注，2h，第1天。每2周治療1次。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用貝伐珠單抗[Roche Pharma（Schweiz）Ltd，批準(zhǔn)文號(hào)S2010002]，5mg/kg，靜脈滴注30～90min。兩組患者治療8周后觀察療效。

1.5 觀察指標(biāo)

（1）參考實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）[3]對(duì)治療效果予以判斷，完全緩解（complete remission，CR）：所有目標(biāo)病灶均消失，且未見(jiàn)新病灶，血清腫瘤標(biāo)志物表達(dá)正常，維持4周以上；部分緩解（part remission，PR）：病灶長(zhǎng)徑總和縮小>30%，持續(xù)4周以上；病情穩(wěn)定（stable disease，SD）：病灶長(zhǎng)徑總和縮小但未達(dá)到PR；病情進(jìn)展（PD）：病灶長(zhǎng)徑總和增加>20%，或存在新病灶?？傆行剩╮esponse rate）=（CR例數(shù)+PR例數(shù)）/總例數(shù)×100%。（2）參考相關(guān)文獻(xiàn)[4]對(duì)治療期間患者不良反應(yīng)發(fā)生情況予以評(píng)估，不良反應(yīng)嚴(yán)重程度分為Ⅰ級(jí)：出現(xiàn)輕微癥狀及體征，停藥后迅速好轉(zhuǎn)，無(wú)需干預(yù)；Ⅱ級(jí)：造成患者短暫損害，需治療或其他手段干預(yù)，但無(wú)需住院或延長(zhǎng)住院時(shí)間，恢復(fù)較快；Ⅲ級(jí)：不良反應(yīng)造成住院患者住院時(shí)間延長(zhǎng)，門(mén)診患者需住院治療；Ⅳ級(jí)：導(dǎo)致患者臟器、組織永久性損害。同一患者可出現(xiàn)多種不良反應(yīng)。（3）分別在治療前后抽取患者空腹肘靜脈血4mL，離心分離血清后，以酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)對(duì)血清CEA水平予以檢測(cè)，具體操作嚴(yán)格按試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行?；颊咧委熀筮M(jìn)行3～12個(gè)月隨訪，記錄其PFS時(shí)間。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS20.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)數(shù)資料以百分率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以（）表示，采用t檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者近期療效比較

觀察組治療總有效率為51.72%，同對(duì)照組24.14%比較，顯著較高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表1。

2.2 兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較

兩組患者神經(jīng)毒性、高血壓、白細(xì)胞減少、胃腸道反應(yīng)、蛋白尿、出血、肝功能異常發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表2。

2.3 兩組患者PFS時(shí)間及血清CEA水平比較

觀察組PFS時(shí)間同對(duì)照組比較，顯著較長(zhǎng)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；治療前兩組血清CEA水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療后均有下降，觀察組治療后血清CEA水平明顯較對(duì)照組低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表3。

3 討論

結(jié)腸癌是臨床常見(jiàn)消化道惡性腫瘤，由于早期無(wú)特異性表現(xiàn)，多數(shù)患者在確診時(shí)已為中晚期，從而錯(cuò)過(guò)手術(shù)治療最佳時(shí)機(jī)[5]。對(duì)于晚期結(jié)腸癌患者，臨床主要采用化療、放療等手段予以治療。mFOLFOX方案是晚期結(jié)腸癌治療常用化療方案，雖然近期療效良好，但患者遠(yuǎn)期存活率仍然較低。國(guó)內(nèi)外均有學(xué)者認(rèn)為[6-8]，在常規(guī)化療基礎(chǔ)上，結(jié)合安全、有效靶向治療藥物，能產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)，起到增強(qiáng)療效作用，對(duì)于延長(zhǎng)患者存活時(shí)間有重要價(jià)值。

貝伐珠單抗屬分子靶向藥物，能對(duì)腫瘤血管生成產(chǎn)生抑制作用。研究發(fā)現(xiàn)[9]，貝伐珠單抗作為單克隆抗體，在進(jìn)入機(jī)體后與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子選擇性結(jié)合，并對(duì)后者生物活性進(jìn)行阻斷，從而使腫瘤血管形成減少或停止，起到抗腫瘤效果。有學(xué)者對(duì)84例晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)接受貝伐珠單抗聯(lián)合mFOLFOX化療方案治療患者疾病客觀緩解率為41.0%，顯著高于接受單純化療患者[10]。另有報(bào)道顯示[11]，貝伐珠單抗聯(lián)合mFOLFOX化療方案，不僅可改善近期療效，還能有效延長(zhǎng)患者存活時(shí)間。本研究中，為進(jìn)一步證實(shí)貝伐珠單抗與化療聯(lián)合的有效性，對(duì)觀察組患者實(shí)施貝伐珠單抗聯(lián)合mFOLFOX6方案治療，其總有效率達(dá)到51.72%，顯著較對(duì)照組高，且觀察組PFS時(shí)間明顯長(zhǎng)于對(duì)照組，結(jié)果同上述報(bào)道相符。

安全性方面，國(guó)內(nèi)外相關(guān)報(bào)道顯示[12-14]，貝伐珠單抗可引起高血壓、蛋白尿、出血、血栓、胃腸道不適等不良反應(yīng)，以Ⅰ～Ⅱ級(jí)居多。本研究中，觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率與對(duì)照組無(wú)顯著差異，并未因加用貝伐珠單抗而導(dǎo)致毒性反應(yīng)明顯加重，提示貝伐珠單抗聯(lián)合mFOLFOX6方案具有較高可行性。腫瘤標(biāo)志物可反映腫瘤發(fā)生、發(fā)展，在腫瘤檢測(cè)、預(yù)后評(píng)價(jià)中具有重要作用。CEA是目前消化道腫瘤中最經(jīng)典、應(yīng)用最廣泛的腫瘤標(biāo)志物之一，癌細(xì)胞失去極性后會(huì)大量分泌CEA，導(dǎo)致其血液濃度上升[15]。但目前關(guān)于貝伐珠單抗對(duì)晚期結(jié)腸癌患者血清CEA水平影響的報(bào)道較少。本研究中，觀察組治療后血清CEA水平明顯低于對(duì)照組，提示在化療基礎(chǔ)上加用貝伐珠單抗，能對(duì)腫瘤發(fā)展產(chǎn)生確切抑制作用。

綜上所述，貝伐珠單抗聯(lián)合mFOLFOX6方案治療晚期結(jié)腸癌，可顯著提高療效，延長(zhǎng)患者存活時(shí)間，降低腫瘤標(biāo)志物濃度，且不會(huì)顯著增加不良反應(yīng)，具有較高臨床應(yīng)用價(jià)值。但本研究納入樣本少，且未對(duì)量效關(guān)系等指標(biāo)予以分析，結(jié)果還需進(jìn)一步探討。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 徐伶玲，安廣宇.晚期結(jié)直腸癌靶向治療研究進(jìn)展[J].癌癥進(jìn)展，2014，12（2）：117-121.

[2] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)外科學(xué)分會(huì)胃腸外科學(xué)組，中華醫(yī)學(xué)會(huì)外科學(xué)分會(huì)結(jié)直腸肛門(mén)外科學(xué)組，中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)大腸癌專(zhuān)業(yè)委員會(huì)等.結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移診斷和綜合治療指南（2016版）[J].中華消化外科雜志，2016，15（8）：755-767.

[3] Jang HJ，Kim BC，Kim HS，et al.Comparison of RECIST 1.0 and RECIST 1.1 on computed tomography in patients with metastatic colorectal cancer[J].Oncology： International Journal of Cancer Research and Treatment，2014，86（2）：117-121.

[4] 李利軍，胡晉紅，王卓，等.藥品不良反應(yīng)嚴(yán)重程度分級(jí)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)的制定及藥品不良反應(yīng)嚴(yán)重度指數(shù)的應(yīng)用[J].藥學(xué)服務(wù)與研究，2008，8（1）：9-13.

[5] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)腫瘤協(xié)作組.中國(guó)結(jié)直腸癌預(yù)防共識(shí)意見(jiàn)（2016年，上海）[J].中華消化雜志，2016，36（11）：721-733.

[6] 賽福丁·克尤木，布力布·吉力斯?jié)h，唐勇，等.FOLFOX-6化療方案聯(lián)合貝伐單抗靶向治療轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌的療效[J].實(shí)用癌癥雜志，2015，30（8）：1200-1202.

[7] Ayvaci MUS，Shi J，Alagoz O，et al.Cost-effectiveness of adjuvant FOLFOX and 5FU/LV chemotherapy for patients with stage II colon cancer[J].Medical decision making： An international journal of the Society for Medical Decision Making，2013，33（4）：521-532.

[8] McCahill LE，Yothers G，Sharif S，et al.Primary mFOLFOX6 plus bevacizumab without resection of the primary tumor for patients presenting with surgically unresectable metastatic colon cancer and an intact asymptomatic colon cancer： Definitive analysis of NSABP trial C-10[J].Journal of Clinical Oncology，2012，30（26）：3223-3228.

[9] 呂瑤，石燕，王治寬，等.貝伐珠單抗聯(lián)合FOLFOX方案優(yōu)化治療晚期結(jié)腸癌的療效觀察[J].癌癥進(jìn)展，2014，12（6）：593-596.

[10] 張秦，朱有才，鮑晉，等.貝伐珠單抗聯(lián)合 FOLFOX4化療方案治療晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的臨床研究[J].中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志，2015，31（5）：345-347.

[11] 謝永錚，任學(xué)群.貝伐珠單抗聯(lián)合FOLFOX治療晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的臨床療效及安全性評(píng)價(jià)[J].中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志，2015，31（22）：2208-2210.

[12] 曹冉華，蘇烏云，邱英，等.貝伐珠單抗聯(lián)合化療治療晚期結(jié)直腸癌的臨床療效[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2015，15（2）：277-280.

[13] 王偉成，孫婧，陳曉鋒，等.貝伐珠單抗聯(lián)合化療治療晚期結(jié)直腸癌的療效和安全性[J].江蘇醫(yī)藥，2016，42（9）：1012-1015.

[14] Jing Li，Manish Gupta，Denise Jin，et al.Characterization of the long-term pharmacokinetics of bevacizumab following last dose in patients with resected stage II and III carcinoma of the colon.[J].Cancer Chemotherapy and Pharmacology，2013，71（3）：575-580.

[15] 唐承璐，劉慧敏，呂小紅，等.血清 YKL-40、CEA、CA72-4聯(lián)合檢測(cè)對(duì)結(jié)腸癌的診斷價(jià)值[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)診斷學(xué)，2015，19（4）：645-646.

（收稿日期：2017-02-27）