李小松 杜文彥

佳木斯大學(xué)附屬第一醫(yī)院骨外科，黑龍江 佳木斯 154003

原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥(primary osteoporosis，POP) 是因骨量減少、骨微結(jié)構(gòu)破壞導(dǎo)致骨脆性增加引發(fā)的全身性骨病，發(fā)病率約占全國總?cè)丝诘?2.44%，我國60 歲以上的老年人POP 的發(fā)病率約為59.89%，而每年因POP 并發(fā)骨折者的患者約為9.6%，成為威脅人們身心健康及生活質(zhì)量的重要疾病因素[1]。原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥分為1型和2型,1型主要為絕經(jīng)后婦女15～20年內(nèi)，性別比例(男女)1∶6,2型是70歲以上的男性和女性，性別比例(男女)1∶2[2]。性別因素與原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥關(guān)系密切。而目前診斷原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的金標(biāo)準(zhǔn)是通過雙能X線吸收骨密度儀檢測的骨密度值與參考標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行比較。另外對血中相關(guān)指標(biāo)的檢測，可更進(jìn)一步了解不同性別人群影響腰椎骨密度的相關(guān)因素及之間差異。

1 材料和方法

1.1研究對象

統(tǒng)計分析我院2015至2016年門診及骨科住院部進(jìn)行骨密度檢測患者200人，年齡60.0～89.5歲，平均年齡72.7±7.5歲，其中男性100人，女性100人。按每5歲一個年齡段，分為5組，60歲～，65歲～，70～歲，75～歲，≥80歲。見表1。

排除標(biāo)準(zhǔn)：① 繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥，如甲狀旁腺功能亢進(jìn)和多發(fā)性骨髓瘤、骨質(zhì)軟化癥、廢用性全身截癱、局部骨折后肌萎縮、遷徙性骨質(zhì)疏松，腰椎骨折病史等；長期服用激素、二磷酸鹽治療等；② 急、慢性肝、腎疾病、糖尿病、高血壓、腫瘤及放化療患者等；③ X線片上可有骨折表現(xiàn)及骨病骨質(zhì)破壞等改變，如骨結(jié)核，及腰椎畸形改變；④ 特發(fā)性骨質(zhì)疏松癥。

1.2研究方法

所有個體均測量身高、體重，計算體質(zhì)指數(shù) (BMI)，記錄年齡；均采用美國 Lunar 公司 Prodigy Advance (PA+350943)雙能 X 線骨密度儀進(jìn)行骨密度檢測，測定部位為L2-4 正位椎體； 血液指標(biāo)檢測: 早晨空腹靜脈抽血留樣置-20°C冰箱冷凍保存，所有批次統(tǒng)一檢測，化學(xué)發(fā)光酶免疫法(CLEIA)檢測血清生長激素(GH)、類胰島素樣生長因子-1(IGF-1)、雌二醇(E2)、睪酮(T)。所用儀器為本院檢驗科的貝克曼公司ACCESS全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析系統(tǒng)及配套試劑盒。所有被研究人員已自愿簽署知情同意書。本研究骨質(zhì)疏松的診斷參照世界衛(wèi)生組織(WHO)標(biāo)準(zhǔn)：測得的骨密度與同種族、同性別青年骨密度峰值相比較，其骨密度下降標(biāo)準(zhǔn)差，T值≤-2.5SD為骨質(zhì)疏松，-2.5SD-1SD為骨量正常。

1.3統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1女性和男性各年齡組骨質(zhì)疏松癥(OP)資料比較

女性組中不同年齡組骨質(zhì)疏松癥OP檢出率隨年齡逐漸增大，檢出率明顯增加從70歲～組開始。70歲～組與65歲～組檢出率之差為14.01%，為各相鄰兩組OP檢出率之差最大值，較65歲～組與60歲～組檢出率之差3.25%明顯增大；男性組不同年齡組骨質(zhì)疏松癥OP檢出率隨年齡逐漸增大，檢出率明顯增加從70歲～組開始。70歲～組與65歲～組檢出率之差較前后相鄰兩組(65歲～與60歲～組，75歲～與70歲～組)大，最大檢出率之差在≥80 歲組與75～組；女性與男性各組OP檢出率比較，女性組均大于男性組。見表1。

2.2不同性別各年齡組中各變量及骨密度BMD指標(biāo)比較

女性人群中各年齡組中年齡、l2-4BMD、IGF-1、GH、E2、T之間有極顯著差異(P<0.01),身高、體重、BMI均值比較無明顯差異(P>0.05)；男性人群各年齡組年齡、L2-4BMD、IGF-1、E2、T之間有極顯著差異(P<0.01)，身高、體重、BMI均值比較無明顯差異(P>0.05)；60歲～組女性與男性各指標(biāo)均數(shù)比較，BMD、T有極顯著差異(P<0.01)，身高、E2有顯著差異(P<0.05),年齡、體重、IGF-1、GH、BMI男性與女性比較無明顯差異(P>0.05)；65歲～組女性與男性各指標(biāo)均數(shù)比較，BMD、IGF-1、T有極顯著差異(P<0.01)，身高、體重有顯著差異(P<0.05)，年齡、GH、E2、BMI男性與女性比較無明顯差異(P>0.05)；70歲～組女性與男性各指標(biāo)均數(shù)比較，身高、BMD、IGF-1、T有極顯著差異(P<0.01)，年齡、體重、BMI、E2、GH無顯著差異(P>0.05)；75歲～組女性與男性各指標(biāo)均數(shù)比較，BMD、IGF-1、T有極顯著差異(P<0.01)，身高、年齡、體重、BMI、E2、GH無顯著差異(P>0.05)；≥80 歲組女性與男性各指標(biāo)均數(shù)比較，身高、BMD、T有極顯著差異(P<0.01)，IGF-1有顯著差異(P<0.05)，年齡、體重、BMI、E2、GH無顯著差異(P>0.05)。女性組和男性組各年齡組身高、GH、IGF-1、E2、T均值隨年齡增長均逐漸下降。見表2。

表1 女性和男性各年齡組骨質(zhì)疏松癥(OP)資料比較Table 1 Comparison of osteoporosis (OP) data between women and men in each age group

表2 不同性別各年齡組中各變量及骨密度BMD指標(biāo)比較Table 2 Comparison of various index and bone mineral density between different age groups by gender

注：同年齡組，女性與男性各變量比較，*P<0.05，**P<0.01
Note：*P<0.05,**P<0.01 females vs.males in the same age group

2.3女性和男性各變量與L2-4BMD之間的Pearson相關(guān)分析、偏相關(guān)分析、多元線性回歸分析結(jié)果；女性和男性各變量與IGF-1之間的Pearson相關(guān)分析、偏相關(guān)分析、多元線性回歸分析結(jié)果

2.3.1Pearson相關(guān)分析：女性人群中與L2-4BMD呈正相關(guān)的變量是IGF-1、GH、E2、T，均有明顯相關(guān)性(P<0.01)，相關(guān)性大小依次為IGF-1>E2>GH>T；負(fù)相關(guān)的變量是年齡(r=-0.678,P<0.01)；其他變量包括身高、體重、BMI與L2-4BMD無明顯相關(guān)性(P>0.05)。女性人群中與IGF-1相關(guān)的變量是GH、E2、T，均有明顯相關(guān)性(P<0.01)，相關(guān)性大小依次為GH>E2>T；年齡與IGF-1有明顯負(fù)相關(guān)性(P<0.01)。男性人群中L2-4BMD呈正相關(guān)的變量是IGF-1、GH、E2、T，均有明顯相關(guān)性(P<0.01)，相關(guān)性大小依次為IGF-1>GH>E2>T；負(fù)相關(guān)的變量是年齡(r=-0.719,P<0.01)；其他變量包括身高、體重、BMI與L2-4BMD無明顯相關(guān)性(P>0.05)。男性人群中與IGF-1相關(guān)的變量是GH、E2、T，均有明顯相關(guān)性(P<0.01)，相關(guān)性大小依次為GH>E2>T；年齡與IGF-1有明顯負(fù)相關(guān)性(P<0.01)。女性組和男性組總?cè)巳褐校詣e因素與L2-4BMD明顯負(fù)相關(guān)性(r=-0.472，P<0.01)；性別因素與IGF-1負(fù)相關(guān)性(r=-0.213，P<0.01)。見表3。

表3 女性和男性各變量與L2-4BMD和IGF-1之間的Pearson相關(guān)分析Table 3 Pearson correlation analysis of each variable with IGF-1 and L2-4 BMD by gender

2.3.2控制年齡、身高、體重、BMI，女性人群中與L2-4BMD呈正相關(guān)的變量是IGF-1，相關(guān)性(r=0.271，P=0.008)；女性人群中與IGF-1呈正相關(guān)的變量是E2，相關(guān)性(r=0.274，P=0.007)。男性人群中與L2-4BMD呈正相關(guān)的變量是IGF-1、E2，相關(guān)性依次為r=0.260，P=0.011；r=0.245,P=0.016，相關(guān)性大小比較IGF-1>E2；男性人群中與IGF-1呈正相關(guān)的變量是E2，相關(guān)性(r=0.239，P=0.019)。女性組和男性組總?cè)巳褐校詣e因素與L2-4BMD明顯負(fù)相關(guān)性(r=-0.607，P<0.01)；性別因素與IGF-1負(fù)相關(guān)性(r=-0.552，P<0.01)。見表4。

表4 男女校正年齡、身高、體重、BMI因素后各變量與L2-4BMD和IGF-1之間的Pearson偏相關(guān)分析結(jié)果Table 4 Pearson partial correlation analysis between each variable and L2-4 BMD and IGF-1 adjusting for age, height, weight and BMI

2.3.3控制其他所有自變量，單個變量與L2-4BMD，與IGF-1相關(guān)性分析

女性人群中，控制其他所有自變量，與L2-4BMD呈正相關(guān)的變量是IGF-1，相關(guān)性(r=0.227，P=0.029)，呈負(fù)相關(guān)的是年齡，相關(guān)性(r=-0.189，P=0.040)；與IGF-1呈正相關(guān)的變量是E2，相關(guān)性(r=0.279,P=0.006)；與IGF-1呈負(fù)相關(guān)的變量是年齡，(年齡r=-0.749,P=0.000)。男性人群中，控制其他所有自變量，與L2-4BMD呈正相關(guān)的變量是IGF-1，相關(guān)性(r=0.220，P=0.034)，呈負(fù)相關(guān)的是年齡，相關(guān)性(r=-0.197，P=0.042)；與IGF-1呈正相關(guān)的變量是E2，相關(guān)性(r=0.227,P=0.028)；與IGF-1呈負(fù)相關(guān)的變量是年齡，(年齡r=-0.792,P=0.000)。女性組和男性組總?cè)巳褐?，控制其他所有自變量，與L2-4BMD呈正相關(guān)的變量是IGF-1、E2，相關(guān)性IGF-1>E2，(IGF-1r=0.209,P=0.004;E2r=0.152,P=0.036)；與L2-4BMD呈負(fù)相關(guān)的變量是年齡、性別，相關(guān)性年齡>性別，(年齡r=-0.217,P=0.002； 性別r=-0.186,P=0.010)。與IGF-1呈正相關(guān)的變量是E2，相關(guān)性(r=0.246,P=0.001)；與IGF-1呈負(fù)相關(guān)的變量是年齡、性別，相關(guān)性年齡>性別，(年齡r=-0.774,P=0.000； 性別r=-0.266,P=0.000)?？刂扑衅渌宰兞浚梢娕cL2-4BMD正相關(guān)的變量是IGF-1，負(fù)相關(guān)變量是年齡；與IGF-1正相關(guān)的變量是E2。見表5。

表5 校正其他所有自變量后單個變量與L2-4BMD和IGF-1pearson偏相關(guān)性分析Table 5 Partial correlation analysis between each variable and L2-4 BMD and IGF-1 after adjusting for all the other independent variables

2.3.4多元線性逐步回歸分析，上述Pearson相關(guān)分析結(jié)果中，P<0.1的變量與骨密度進(jìn)行多元線性逐步回歸。IGF-1、年齡入女性組的L2-4BMD的回歸方程，模型F=92.870,P<0.001。IGF-1、年齡進(jìn)入男性組的L2-4BMD的回歸方程,模型F=110.479,P<0.001。其他變量與L2-4BMD的回歸方程均不成立。 女性組和男性組總?cè)巳褐校琁GF-1、年齡、性別均進(jìn)入回歸方程。模型F=109.3,27，P<0.001其他變量與L2-4BMD的回歸方程均不成立。見表6。

表6 各變量與L2-4BMD的多元線性逐步回歸分析結(jié)果Table 6 Multiple linear stepwise regression analysis of each variable with L2-4 BMD

3 討論

3.1GH與骨密度的關(guān)系

GH 是由腺垂體分泌的多肽激素，對骨也有調(diào)節(jié)作用[3]GH 可以通過與細(xì)胞表面的跨膜生長激素受體GHR結(jié)合，發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)[4]。GH 的生物學(xué)行為通過直接結(jié)合 GHR和誘導(dǎo) IGF-1的分泌間接發(fā)揮作用。血液循環(huán)中IGF-1的含量受到 GH 水平的調(diào)控[5]。GH對骨代謝的調(diào)節(jié)主要通過其介導(dǎo)的肝臟IGF-1合成及刺激成骨細(xì)胞自分泌GIF-1來實現(xiàn)。[6]本研究表明男性組與女性組GH之間無明顯差異，但BMD有明顯差異，可能GH對骨密度的影響主要通過刺激IGF-1產(chǎn)生。

3.2T與骨密度的關(guān)系

雄激素主要通過直接和間接兩種方式發(fā)揮作用:直接作用于雄激素受體；或者在芳香化酶作用下轉(zhuǎn)化為雌激素，間接作用于雌激素受體[7]。本研究雙變量簡單相關(guān)分析，T與L2-4BMD有明顯正相關(guān)，與IGF-1有明顯正相關(guān)，進(jìn)行多元線性回歸分析及偏相關(guān)分析，T與L2-4BMD、IGF-1均無明顯相關(guān)。表明T可能通過轉(zhuǎn)化為雌激素對骨代謝產(chǎn)生影響。與本研究結(jié)果相同的結(jié)論有：有學(xué)者認(rèn)為雌激素在男性骨代謝中處于主導(dǎo)地位[8]。Aurora AB等研究認(rèn)為無論是總睪酮還是游離睪酮與骨密度的改變均無明顯關(guān)聯(lián)，而雌激素與骨代謝、骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生密切相關(guān)[9]。

3.3E2與骨密度的關(guān)系

雌激素的效應(yīng)主要通過雌激素受體ER來發(fā)揮,ER 廣泛分布成骨細(xì)胞、骨細(xì)胞、髓板的軟骨細(xì)胞中。不少學(xué)者認(rèn)為，雌激素通過 ER 對成骨細(xì)胞的增殖、分化，對機械應(yīng)變的適應(yīng)性應(yīng)答其基質(zhì)蛋白的合成有直接促進(jìn)作用[10]。有研究表明，雌激素與雌激素受體的結(jié)合間接調(diào)節(jié)骨的代謝，即通過骨微環(huán)境中的局部調(diào)節(jié)因子介導(dǎo)。這些因子在骨微環(huán)境中以自分泌、旁分泌方式產(chǎn)生,包括類胰島素樣生長因子系統(tǒng)(IGFS)、轉(zhuǎn)化生長因子(TGIF)等調(diào)節(jié)因子, 通過調(diào)節(jié)這些局部調(diào)節(jié)因子的產(chǎn)生來調(diào)控骨代謝過程[11]。本研究表明雙因素簡單相關(guān)分析，E2與L2-4BMD有明顯正相關(guān)，與IGF-1有明顯正相關(guān)。進(jìn)行多元線性回歸分析及偏相關(guān)分析，男性組中，E2與L2-4BMD有明顯正相關(guān)。進(jìn)行多元線性回歸分析及偏相關(guān)分析，所有組E2與與IGF-1明顯相關(guān)。

3.4IGF-1與骨密度的關(guān)系

骨吸收時，破骨細(xì)胞產(chǎn)生IGF-1刺激新骨形成。另外，IGF-1 還有抑制成骨細(xì)胞凋亡的作用[12]。IGF-1 通過自分泌和旁分泌的方式促進(jìn) OB 成骨細(xì)胞增殖、分化和細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)生，達(dá)到骨代謝平衡，從而促進(jìn)骨形成。[13]血液循環(huán)中的 IGF -1 主要由肝臟分泌，但是它的表達(dá)卻分布在所有組織中，暗示局部 IGF -1 的自分泌和旁分泌可能是控制組織生長的主要機制[14]本研究進(jìn)行多元線性回歸分析及偏相關(guān)分析，IGF-1與L2-4BMD有明顯正相關(guān)。表明IGF-1為骨密度的獨立影響因素，與上述研究相一致。

3.5IGF-1、E2、GH、T、年齡之間關(guān)系

(1)IGF-1的調(diào)節(jié)與雌激素、GH、遺傳因素等密切相關(guān)，本研究的偏相關(guān)分析、多元線性回歸分析結(jié)果，可得出E2與IGF-1明顯相關(guān)，E2可能促進(jìn)IGF-1的分泌。與相關(guān)報道相關(guān)一致：Kassem 等[15]研究發(fā)現(xiàn)在成骨細(xì)胞上存在高水平的雌激素受體,I GF-1基因是雌激素作用的靶基因。它介導(dǎo)雌激素對骨骼的作用。Weissberger等[16]的研究認(rèn)為雌激素替代治療可通過不同途徑作用于GH/IGF-l軸。絕經(jīng)后婦女口服雌激素,血GH顯著升高而IGF-1水平下降,相反經(jīng)皮膚給予雌激素,血IGF-1水平升高而血GH水平無改變。(2)雄激素與雌激素的關(guān)系：男性體內(nèi)的雌激素三分之一來源于睪丸，三分之二是在睪丸以外由雄激素經(jīng)芳香化酶轉(zhuǎn)化而來[17]。相關(guān)動物實驗表明，ERα介導(dǎo)雌激素對雄性皮質(zhì)骨生長和成年松質(zhì)骨重塑有促進(jìn)作用并參與調(diào)節(jié)雄性骨長軸生長。表現(xiàn)為皮質(zhì)骨參數(shù)及長骨生長。在 ERα 基因敲除、ERαβ 雙基因敲除和芳香化酶基因敲除的雄性小鼠都降低[18]。Cauley等[19]進(jìn)行了一項由 5995 名名年齡在 65 歲以上的美國男性參與的多中心、前瞻性研究，結(jié)果提示骨密度降低、髖部骨密度損失加快與雌激素水平降低和性激素結(jié)合球蛋白水平升高成正比，而并未發(fā)現(xiàn)髖部的骨密度與睪酮水平有明顯的關(guān)聯(lián)。在外周組織，睪酮被 5α還原酶轉(zhuǎn)化為雙氫睪酮。睪酮可以通過芳香酶轉(zhuǎn)化成雌激素，間接作用于雌激素受體，參與骨代謝的調(diào)節(jié)。動物模型的研究[20]表明，AR 的激活可以維持骨小梁和骨膜的生長和穩(wěn)定，AR 敲除的小鼠骨小梁骨量較對照組下降，本研究男性組中較E2較高含量可能與T有正相關(guān)。(3)GH與IGF-1的關(guān)系：隨著年齡的增加，成人體內(nèi)的GH /IGF-1逐漸缺乏，顯著影響 OB 成骨細(xì)胞的生成分化增殖甚至凋亡，最終導(dǎo)致骨形成減少，誘發(fā) OP 甚至骨質(zhì)疏松性骨折。GH 和IGF-1 維持著人體骨代謝平衡，同時 GH 可直接促進(jìn)OB 的增殖和分化，但大部分是通過 IGF-1 介導(dǎo)的間接方式起作用。[21]OB 成骨細(xì)胞OC破骨細(xì)胞表面都有GH / IGF 受體，在生理劑量范圍內(nèi)直接作用于細(xì)胞，促進(jìn)細(xì)胞增殖和分化。當(dāng) GH /IGF調(diào)節(jié)紊亂時，OB和 OC 之間的平衡也打破，是導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的重要原因之一[22]。(4)IGF-1、E2、GH、T隨年齡增大總體趨勢均逐漸降低。本研究的偏相關(guān)分析，多元線性回歸分析結(jié)果，可得出年齡與IGF-1明顯負(fù)相關(guān)，IGF-1隨年齡增大而降低是骨質(zhì)疏松發(fā)生的關(guān)鍵原因。與以上相關(guān)報道研究相一致。

3.6性別因素與骨密度的關(guān)系

諸多文獻(xiàn)報道性別因素在原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用[23]。相對來說，女性骨峰比男性低，骨量丟失時間女性早于男性，也快于男性[24-25]。性別因素對腰椎L2-4骨密度的影響主要通過影響原發(fā)性骨質(zhì)疏松者的BGP、ALP、OPG骨代謝指標(biāo),男性各指標(biāo)相應(yīng)比女性各指標(biāo)低，導(dǎo)致骨密度較女性骨密度高[26]。本研究表明女性與男性L2-4BMD之間在各年齡段均有較明顯差異。根據(jù)女性組和男性組分別進(jìn)行各變量與L2-4BMD偏相關(guān)及多元線性逐步回歸分析結(jié)果，可得出IGF-1，年齡是影響女性組和男性組骨密度的重要因素。女性組與男性組總?cè)巳褐校琁GF-1、年齡、性別是影響骨密度的重要因素。因性別不同，女性組與男性組之間有些自變量存在明顯差異，這些自變量與骨密度有相關(guān)性，可導(dǎo)致最終女性和男性骨密度的差異產(chǎn)生。經(jīng)男女之間各變量的比較、相關(guān)性比較，男女之間年齡、體重、BMI、E2無明顯差異，IGF-1、T、身高、GH在多個年齡組有明顯差異?？刂破渌凶宰兞?，各變量單獨與L2-4BMD偏相關(guān)分析，與L2-4BMD正相關(guān)的只有IGF-1，負(fù)相關(guān)為年齡、性別。而偏相關(guān)分析，與IGF-1正相關(guān)的只有E2，負(fù)相關(guān)為年齡、性別。多元線性逐步回歸結(jié)果，也說明只IGF-1與L2-4BMD正相關(guān)，年齡、性別與L2-4BMD負(fù)相關(guān)。從以上可得出女性組與男性組之間比較，可得出性別因素對L2-4BMD有影響，IGF-1差異是重要因素，而E2與IGF-1正相關(guān)。與相關(guān)研究一致：1型原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥多發(fā)生50～ 70歲性別比(男∶女)1∶6，2型原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥(老年性骨質(zhì)疏松癥)多發(fā)生70歲，性別比(男:女)1∶2[2]。

綜上所述，性別因素及年齡、GH、IGF-1、E2、T對老年人群骨密度有影響，性別因素可以作為獨立影響因素。而性別因素的差異主要表現(xiàn)在女性組與男性組IGF-1有明顯差異，IGF-1與 L2-4BMD明顯正相關(guān)。E2與IGF-1正相關(guān)，年齡與IGF-1負(fù)相關(guān)。女性組和男性組生長激素(GH)、類胰島素樣生長因子-1(IGF-1)、雌二醇(E2)、睪酮(T)隨年齡增長均逐漸下降，IGF-1可能是多種影響骨密度因素的共同作用結(jié)果。本實驗表明IGF-1隨年齡的下降可能是老年性骨質(zhì)疏松癥發(fā)生的重要原因，而雌激素能減慢IGF-1下降。老年男女性別差異對L2-4骨密度差異有影響，與兩者IGF-1之間的差異有關(guān)。