關(guān)星葉，李紅權(quán)，肖 勤

（1.河北農(nóng)業(yè)大學(xué)海洋學(xué)院，河北 滄州 061100；2.河北大學(xué)醫(yī)學(xué)院)

海洋天然活性物質(zhì)的藥用研究進(jìn)展

關(guān)星葉1，李紅權(quán)2，肖 勤1

（1.河北農(nóng)業(yè)大學(xué)海洋學(xué)院，河北 滄州 061100；2.河北大學(xué)醫(yī)學(xué)院)

海洋天然活性物質(zhì)；抗腫瘤；鎮(zhèn)痛；抗心血管疾病；抗菌；抗病毒

海洋水體的高鹽、高壓、缺氧、低（恒）溫、低（無）光照及寡營養(yǎng)環(huán)境造就了海洋生物特殊的生長繁殖方式、適應(yīng)機(jī)制，與陸地生物有明顯差異，其中存在著大量復(fù)雜多樣、結(jié)構(gòu)新穎、活性獨特的天然活性物質(zhì)[1]。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，海洋生物中的活性物質(zhì)對人類多種疾病具有良好的療效。到目前為止，已發(fā)現(xiàn)海洋生物來源的天然產(chǎn)物超過2.5萬種，并且這一數(shù)目還在以平均每年1000種的數(shù)量增長[2-3]。海洋已成為藥物資源最豐富、保存最完整、最具開發(fā)潛力的新領(lǐng)域之一。

研究證明，海洋藥物具有顯著的藥理穩(wěn)定性和強(qiáng)效性，另外，毒副作用也低于人工合成的化合物[4]。目前，已經(jīng)有8個海洋藥物經(jīng)過美國FDA批準(zhǔn)上市，20余種進(jìn)入臨床試驗的不同階段[1-2,5]。我國對于海洋藥物的研發(fā)與應(yīng)用發(fā)展緩慢，目前鮮有達(dá)到臨床應(yīng)用階段的海洋藥物，因此，仍需要投入大量的人力、物力，加快研究的步伐。本文就近年來海洋活性物質(zhì)的研究進(jìn)展及藥用價值進(jìn)行綜述，以期為我國的海洋藥物開發(fā)提供參考。

1 抗腫瘤方面

1.1 膜海鞘素B和去氫膜海鞘素B 膜海鞘素是Rinehart等[6]從地中海被囊動物膜海鞘(tri-didemnum soidum)中首先分離發(fā)現(xiàn)的抗腫瘤活性成分，屬環(huán)肽類化合物，它的作用機(jī)制是依賴于蛋白酪氨酸激酶誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，具有很強(qiáng)的細(xì)胞毒性。作為第一個進(jìn)入臨床研究的海洋藥物，膜海鞘素B（Didemnun B）最終因體內(nèi)代謝半衰期短、毒副作用高而退出臨床研究。而膜海鞘素B的類似物去氫膜海鞘素B（Aplidin）毒性低，且生物活性更高，2004年被FDA指定用于罕見病多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）和急性淋巴性白血病的治療[7]，目前已進(jìn)入Ⅲ期臨床研究階段[8]。

1.2 角鯊胺 (MSI-1256F) 自從Zasloff等[9]從白斑角鯊（Squalus acanthias）肝臟中分離得到了具有抗菌活性的甾體化合物-角鯊胺（Squalamine）以后，Sills等[10]發(fā)現(xiàn)其可通過選擇性地抑制H+/Na+離子交換發(fā)揮抗血管生成作用，可以降低腫瘤中的血管密度，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞因缺少營養(yǎng)而死亡，但對正常細(xì)胞無影響，這種特殊的抗癌機(jī)制，使其具有重要的醫(yī)藥應(yīng)用價值。Ι期臨床試驗結(jié)果也顯示角鯊胺耐受性良好，目前正處于II期臨床試驗階段。

1.3 Ecteinascidin 743 Ecteinascidin 743是從加勒比海海鞘(Ecteinascidia turbinata)提取物中分離的活性成分，為具有抗癌活性的四氫異喹啉生物堿類化合物[11]。其作用機(jī)理是使DNA雙螺旋小溝處的鳥嘌呤的N-2發(fā)生烷基化，阻斷DNA的復(fù)制與合成，選擇性地抑制細(xì)胞生長的關(guān)鍵基因和致癌基因的表達(dá)，通過抑制腫瘤細(xì)胞的分裂與生長、遺傳修復(fù)途徑、細(xì)胞周期等導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，對直腸癌、乳腺癌、黑色素瘤、肺癌和軟組織肉瘤等有顯著的療效[11-12]。研究還發(fā)現(xiàn)，Ecteinascidin 743比目前臨床上使用廣泛的抗腫瘤藥物紫杉醇、喜樹堿、多柔比星（阿霉素）、絲裂霉素、依托泊苷等的作用活性高出1-3個數(shù)量級（IC50＝0.1-1 nmol/L），并且對耐受喜樹堿及依托泊苷的癌細(xì)胞也顯示出很好的抗腫瘤活性[13]。

海洋抗腫瘤活性物質(zhì)一直是海洋藥物研究的重點，表1列舉了近年來主要的海洋抗腫瘤活性物質(zhì)。

表1 抗腫瘤的海洋活性物質(zhì)

2 鎮(zhèn)痛作用

具有神經(jīng)鎮(zhèn)痛作用的海洋活性物質(zhì)主要是一些海洋毒素，如海豚毒素、?？舅?、石房蛤毒素、芋螺毒素、海蛇毒素等，大多通過阻滯離子通道的功能起到鎮(zhèn)痛作用。具有非成癮性鎮(zhèn)痛作用的ω-芋螺毒素 MVIIA(ω-MVIIA)是從幻芋螺(C.magus)毒液中分離出的肽類毒素，可高選擇性地阻滯傳遞疼痛信號的N型電壓敏感性鈣通道，從而抑制神經(jīng)信號的傳遞，達(dá)到鎮(zhèn)痛的作用。動物模型實驗證明，大鼠鞘內(nèi)注射給藥可有效提高嚴(yán)重慢性神經(jīng)疼痛的痛閾，鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)于嗎啡[35]。齊考諾肽（Ziconotide）是其合成產(chǎn)物，已經(jīng)作為鎮(zhèn)痛藥應(yīng)用于臨床[36-37]。

河豚毒素（ttX）隸屬于小分子非蛋白類神經(jīng)毒素，通過與Na+通道受體結(jié)合，阻斷Na+通道，進(jìn)而阻斷動作電位，導(dǎo)致與該動作電位相關(guān)的生理活動受阻。ttX的麻醉作用是普魯卡因（Procaine）的4000倍，可代替嗎啡、杜冷丁起鎮(zhèn)痛作用，且無成癮性,并有解痙、降壓、抗心律失常等作用[38]。目前，正在將其用于治療晚期癌癥疼痛的臨床實驗，初期結(jié)果顯示河豚毒素能夠明顯減輕疼痛反應(yīng)[39]。

海葵毒素（Anthoplerin toxin)是來自腔腸動物?？⊿ea anemone）的一種多肽類神經(jīng)毒素，可與神經(jīng)、心臟上的離子通道受體發(fā)生特異性結(jié)合，并改變離子通道功能[40]。另外，來源于自膝溝藻（Gonyaulax catenella）的石房蛤毒素（Saxitoxin，StX）是典型的Na+通道阻滯劑，可特異地阻斷電壓依賴性Na+通道，使Na+內(nèi)流受阻，動作電位被抑制，因其局麻作用比普魯卡因強(qiáng)10萬倍，有望開發(fā)成為一類新型的海洋藥物局麻藥[41]。

3 抗心血管疾病方面

海洋天然活性物質(zhì)也有許多用于治療心血管疾病。其中章魚毒素是Ghitetti等[42]從商烏賊(Sepia officinalis)、大腕蛸(Octopus racropus)和麝香蛸(Eledonemoschata)的唾液腺和唾液中分離出的一種有毒的活性蛋白成分，靜脈注射可提高人血纖維蛋白溶解活性，防止血栓形成。章魚毒素血管舒張作用是硝酸甘油的103-104倍，有望開發(fā)成為抗心絞痛藥物。另外，研究表明，光裸星蟲具有保護(hù)心腦血管系統(tǒng)的作用，其可通過多種途徑抑制血栓形成或溶解已形成的血栓，具有很好的抗血栓作用。劉欣等[43]的研究發(fā)現(xiàn)，裸體方格星蟲(Sipunculus nudus linnaeus)的提取物能抑制血小板聚集，抗血液凝固，增強(qiáng)纖維蛋白溶解活性，清除氧自由基等。

還有許多海洋天然活性物質(zhì)應(yīng)用于心血管疾病方面的治療，表2總結(jié)了主要抗心血管疾病的海洋活性物質(zhì)。

表2 抗心血管疾病的海洋活性物質(zhì)

4 抗菌、抗病毒方面

李元銘等[49]從中國特有紅樹植物海南海桑內(nèi)生真菌Bionectriaochroleuca HHS111023次生代謝產(chǎn)物中分離鑒定了7個化合物，其中(R)-de-O-methyllasiodiplodin、Lasiodiplodin分別對白色念珠菌和青枯雷爾氏菌具有抗菌活性。從岡村凹頂藻(Laurencia okamurai)中分離得到的Debromolaurinterol，對無乳鏈球菌和鰻弧菌表現(xiàn)出特異性抑制活性。雖然抗菌效果較抗生素稍弱，但它是純天然抑菌小分子物質(zhì)，且低毒，具有抗生素所不具備的優(yōu)點。另外，Debromolaurinterol在凹頂藻屬海藻中含量高且制備容易，具有廣泛的應(yīng)用前景[50]。對柳珊瑚 (Echinogorgia rebekka) 中分離獲得的共附生鏈格孢霉菌Alternaria sp. (WZL003)的發(fā)酵產(chǎn)物進(jìn)行分離純化，得到蒽醌類化合物Macrosporin，Macrosporin對鰻弧菌V.anguillarum具有較強(qiáng)抑制活性，其抑菌機(jī)制是破壞鰻弧菌的細(xì)胞壁和細(xì)胞膜，從而導(dǎo)致細(xì)胞的通透性增加，胞內(nèi)大量內(nèi)容物外泄，最終導(dǎo)致菌體死亡[51]。

許多海洋天然活性物質(zhì)具有抗病毒的功能，特別是抗HIV方面。如從貪婪倔海綿（Dysidea avara）中分離到的海洋萜類化合物Avarol及其氧化物Avarone可抑制HIV逆轉(zhuǎn)錄酶的活性，對病毒的裝配和釋放有阻斷作用[4]。從海洋足蟲(Chaetopterus variopedatus)中提取出來的半乳糖凝集素β-galactose-specific lectin能阻斷感染HIV細(xì)胞間的融合過程，抑制HIV-1進(jìn)入宿主細(xì)胞，從而達(dá)到抗HIV的效果[52]。

5 小結(jié)與展望

目前，已經(jīng)有多種海洋藥物進(jìn)入臨床應(yīng)用階段，如用于治療霍杰金淋巴瘤（HL）的泊仁妥西凡多汀Brentuximab vedotin、SGN-35（商品名：Adcetris，上市時間2011）[17]，治療乳腺癌的甲磺酸艾日布林(E7389)（商品名：Halaven，上市時間2010）[53]，以及用于治療軟組織肉瘤、復(fù)發(fā)性卵巢癌的曲貝替定(trabectedin,Et-743)（商品名：Yondelis，上市時間2009）[17]等。

但是海洋藥物的開發(fā)也存在一些尚待解決的問題：①對海洋天然產(chǎn)物中的活性結(jié)構(gòu)和作用機(jī)理的解析仍需深入，以期確保其精準(zhǔn)的治療效果；②大多具有活性的化合物在海洋生物體內(nèi)的含量非常少，分離純化復(fù)雜，難以工業(yè)化，且由于海洋生物的游動性和海洋生態(tài)系統(tǒng)的多變性，導(dǎo)致在某一局部區(qū)域大量采集目標(biāo)生物非常困難。因此，開發(fā)可再生的、對環(huán)境無破壞的、穩(wěn)定的、經(jīng)濟(jì)的藥源已成為海洋天然產(chǎn)物研究的重要課題。另外，對于我國來說，由于研究與開發(fā)基礎(chǔ)較為薄弱，技術(shù)與品種積累相對較少，海洋藥物產(chǎn)業(yè)目前仍處于孕育期，隨著研究的深入與技術(shù)的不斷發(fā)展，相信我國越來越多的海洋藥物將造福于人類。

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