于盼盼， 孫燕紅， 陳天玉綜述， 梁建民審校

兒童Rolandic癲癇(Rolandic epilepsy，RE)，又稱兒童良性癲癇伴中央顳區(qū)棘波(Benign epilepsy of childhood with centrotemporal spikes，BECTs)，是兒童時期最常見的特發(fā)性局灶性年齡依賴性癲癇綜合征，約占小兒癲癇總體的15%～25%，約為兒童失神癲癇的4倍[1]。RE發(fā)作多與睡眠有關(guān)，大多只在夜間發(fā)作，一般預后良好。然而， RE屬從輕型至嚴重腦功能損害的寬譜系疾病，包括經(jīng)典型和多種變異型(atypical Rolandic epilepsy，ARE)，其中睡眠期癲癇性電持續(xù)狀態(tài)(electrical status epilepticus during slow wave sleep，ESES)、睡眠期持續(xù)棘慢波(continuous spike-and-waves during sleep，CSWS)、Landau-Kleffner綜合征(Landau-Kleffner syndrome，LKS)和Pseudo-Lennox綜合征(Pseudo-Lennox syndrome，PLS)[2]等可致嚴重認知損害，RE經(jīng)典型也能引起認知功能受損。因此，國際抗癲癇聯(lián)盟(ILAE)現(xiàn)已棄用其“良性”稱謂[3]。RE病因復雜，對其年齡依賴性發(fā)病特征至今缺乏合理解釋。主流觀點認為，RE由復雜多基因遺傳與環(huán)境因素相互作用致病，RE及ARE可能是同一遺傳機制導致的連續(xù)性表型，在癲癇活動的持續(xù)時間、位置和擴散區(qū)域存在差異[1,4]。RE的臨床治療依然充滿藝術(shù)性和挑戰(zhàn)性。

1 兒童Rolandic癲癇的發(fā)病特點

1.1 發(fā)病年齡與發(fā)作表現(xiàn) RE發(fā)病年齡范圍從3月齡～13歲，典型RE的發(fā)病年齡多在3～13歲，高峰為7～8歲，略呈男性優(yōu)勢[1]。RE發(fā)作75%在夜間或日間睡眠時發(fā)作，多見于入睡不久(0.5～1 h)或?qū)⑿褧r，發(fā)作持續(xù)時間較短，約為30～120 s左右，但也可出現(xiàn)癲癇持續(xù)狀態(tài)。典型表現(xiàn)為局灶性發(fā)作，呈半側(cè)面部的運動性發(fā)作，可伴唇舌或口腔麻木及感覺異常、口角抽動、吞咽障礙、發(fā)喉音等，由于咽部和頰部肌肉強直性收縮可致語言中斷，因唾液分泌增加和吞咽障礙可致典型的流涎表現(xiàn)，陣攣性抽動包括單側(cè)上肢、雙側(cè)上肢或受累面部同側(cè)的下肢，約20%～54%可泛化為全面強直-陣攣發(fā)作(generalized tonic-clonic seizures，GTCs)。GTCs常由睡眠期局灶性發(fā)作開始，表現(xiàn)為半側(cè)面部痙攣，擴展至手臂和下肢，迅速演變?yōu)閺娭?陣攣發(fā)作伴意識喪失，發(fā)作后常有流涎、輕癱或窒息感。約16%RE患兒僅表現(xiàn)為局灶性發(fā)作繼發(fā)GTCs的單一發(fā)作形式，多見于只在夜間發(fā)作的5歲以上兒童[5]。RE的發(fā)作頻率可由終生一次至每日數(shù)次不等，典型為2～5 次，通常起病3～4 y(多在10～12歲)發(fā)作趨于停止，幾乎16歲前均停止發(fā)作，且EEG棘波消失，與抗癲癇藥物(antiepileptic drugs，AEDs)使用無關(guān)[1]。由于RE發(fā)作多在睡眠期，通常稀少，不易察覺，臨床上RE引起的相關(guān)神經(jīng)功能障礙常先被發(fā)現(xiàn)，如無法解釋的語言障礙等。語言障礙常早于RE診斷，也可隨其病情進展出現(xiàn)。據(jù)荷蘭一家癲癇中心統(tǒng)計，約21%RE患兒在診斷前曾接受過語言障礙矯正治療[6]。

1.2 腦電圖表現(xiàn) 腦電圖(EEG)背景和睡眠周期多正常。發(fā)作期常為形態(tài)單一的規(guī)律性棘波。發(fā)作間期的典型棘波出現(xiàn)于中央顳區(qū)(Rolandic區(qū)，EEG導聯(lián)T3-C5、T4-C6)，波形較寬，波幅較高(100～300 μV)，多呈雙相或三相波，單獨或成簇出現(xiàn)，可單側(cè)或雙側(cè)。困倦和睡眠期放電增加，可呈廣泛性棘慢波，約1/3患兒只在睡眠期出現(xiàn)棘波。中央顳區(qū)棘波(centrotemporal spikes，CTS)是RE的首要EEG特征，但缺乏特異性。CTS也可見于正常兒童或孤獨癥譜系障礙(autism spectrum disorder，ASD)患兒，在CTS陽性兒童中僅約10%出現(xiàn)驚厥發(fā)作[4]。

2 兒童Rolandic癲癇的發(fā)病機制

RE發(fā)病機制目前仍不完全清楚，可能與離子通道、神經(jīng)遞質(zhì)受體等基因表達異常導致相應功能障礙，使發(fā)育期大腦神經(jīng)元興奮-抑制機制失衡有關(guān)。小兒大腦處于神經(jīng)發(fā)育階段，額葉及小腦等具有抑制癲癇效應的相關(guān)腦區(qū)逐步成熟，在年長階段隨神經(jīng)網(wǎng)絡修飾和功能調(diào)整使RE發(fā)作最終停止[7]。RE發(fā)病與遺傳因素有關(guān)，但其家族聚集性相對較低，僅有3.5%～59%，雙胎一致率也較低，且無法由環(huán)境、體細胞突變或后天因素解釋[8]。目前RE的具體遺傳方式還不清楚，初步認為RE呈非孟德爾遺傳，屬復雜多基因遺傳與環(huán)境因素相互作用致病[4]。與RE密切相關(guān)的腦電圖CTS呈常染色體顯性遺傳伴年齡依賴性外顯，有(或無)男性優(yōu)勢。位點連鎖分析顯示，不伴驚厥發(fā)作的CTS與染色體16p12-11.2、15q14和11p13位點連鎖。因CTS對RE而言缺乏特異性，上述位點與RE的關(guān)聯(lián)性尚無法定論?？截悢?shù)變異(copy number variants，CNVs)也與部分RE相關(guān)，染色體位點16p11.2微重復可影響突觸或非突觸 NMDAR功能，與1.53%的RE呈選擇性相關(guān)，但也缺乏特異性，也與ASD相關(guān)[4]。RE的相關(guān)基因研究是近年來的研究熱點。已確認離子型NMDA受體亞單位2A(GRIN2A)基因的單核苷酸變異(single nucleotide variations，SNVs)和CNVs均可致RE，包括功能增強(gain-of-function)和功能喪失(loss-of-function)的GRIN2A基因變異。GRIN2A基因變異也可見于多種ARE，包括非典型良性部分性癲癇(atypical benign partial epilepsy，ABPE)、LKS和CSWS。GRIN2A基因變異應優(yōu)先考慮ARE，尤其是LKS、CSWS或癲癇性失語綜合征(epilepsy-aphasia syndromes，EAS)等嚴重類型[4]。蛋白延長因子4(elongator protein complex4，ELP4)是蛋白延長復合體ELP4-PAX6的重要組份，ELP4和PAX6均定位于染色體11p13位點臨近區(qū)域，PAX6的非編碼區(qū)單核苷酸多態(tài)性位點(SNP rs662702)可阻止神經(jīng)元microRNA-328結(jié)合，增加PAX6表達，導致皮質(zhì)投射神經(jīng)元成熟障礙，與CTS相關(guān)，但ELP4導致RE的發(fā)病機制仍需進一步研究[9]。轉(zhuǎn)錄因子FOXP2可調(diào)控sushi重復蛋白X連鎖2(sushi-repeat containing protein X-linked 2，SRPX2)和纖溶酶原激活物受體(plasminogen activator receptor，uPAR)表達，神經(jīng)元FOXP2-SRPX2/uPAR網(wǎng)絡信號通路與語言障礙性疾病密切相關(guān)，foxp2基因突變(p.M406T)可通過影響srpx2啟動子活化，與部分RE的語言障礙表型有關(guān)[10]。此外，有些基因變異首先被發(fā)現(xiàn)與其他類型癲癇相關(guān)，但也可能與RE相關(guān)[4]：包括腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(Brain-derived neurotrophic factor，BDNF)、產(chǎn)生神經(jīng)元M電流的電壓門控鉀通道Q亞家族2、3(Potassium voltage-gated channel subfamily Q members 2,3，KCNQ2、KCNQ3)、調(diào)控神經(jīng)元雷帕霉素靶蛋白(mechanistic target of the rapamycin complex 1，mTORC1)信號通路的DEPDC5(DEP domain containing 5)、神經(jīng)元特異性剪接因子RNA結(jié)合蛋白fox-1同系物1，3(RNA binding protein,fox-1 homolog 1/3，RBFOX1，3)、γ-氨酪酸受體A(γ-aminobutyric acid type A receptor，GABAA-R及GABRG2)、富含脯氨酸跨膜蛋白2(proline-rich transmembrane protein 2，PRRT2)等，但這些基因變異與RE的確切關(guān)系尚不完全清楚[2,4]。迄今為止，遺傳學研究均未能揭示RE的年齡依賴性現(xiàn)象。

3 非典型RE(ARE)

3.1 ARE及其預測因素 ARE亦稱RE變異型，1982年首先由Aicardi和Chevrie描述[11]，至今缺乏統(tǒng)一的電-臨床標準，其發(fā)病率也有爭議。ARE以非典型發(fā)作癥狀為特征，包括幼年發(fā)病、僅日間發(fā)作、發(fā)作后Todd’s麻痹、發(fā)作延長或呈癲癇持續(xù)狀態(tài)(status epilepticus，SE)、和/或EEG棘波形態(tài)和位置的不典型表現(xiàn)、失神樣棘慢波發(fā)放、背景異常和神經(jīng)心理不良結(jié)局[1]。Tovia等對196例RE患兒進行2～11 y的隨訪研究，有4.6%發(fā)生ESES；2%出現(xiàn)LKS；1%出現(xiàn)跌倒發(fā)作；0.5%發(fā)生經(jīng)典變異型(“classic” atypical RE)；0.5%出現(xiàn)口咽運動障礙；31%出現(xiàn)注意力缺陷多動障礙(attention-deficit and hyperactivity disorder，ADHD)；21.9%出現(xiàn)特異性認知障礙；11.7%出現(xiàn)行為問題(攻擊行為、焦慮、抑郁、廣泛性發(fā)育障礙)[12]。RE發(fā)展成ARE的預測因素包括：起病早、出現(xiàn)新發(fā)作類型(不典型失神、負性肌陣攣和日間發(fā)作)和發(fā)作頻率增高[1]。Massa等提出EEG定性和定量的ARE預測指標：(1)間歇性慢波灶；(2)多發(fā)非同步棘波灶；(3)棘波簇延長；(4)廣泛3 Hz失神樣棘慢波；(5)間期放電伴正或負性肌陣攣和醒睡各期發(fā)作間期異常[13]。EEG的棘波偶極子(spike dipole，SD)起源與神經(jīng)認知損傷有關(guān)，對ARE也有預測意義，若平均SD在前部提示RE，在后部則支持ARE[14]。此外，高頻EEG的ripples也具有預測價值，國內(nèi)操德智等[15]報道4例高頻EEG記錄到ripples(80～250 Hz)的RE患兒均預后不良。van Klink等在慢波睡眠期N2-N3階段的首個10 min記錄到的棘波前或后200毫秒突出背景的Ripples振蕩(≥4次，>80 Hz)，未能入睡患兒記錄安靜休息狀態(tài)下的10 min高頻EEG，若記錄到>2 ripples/10 min可預測發(fā)作，>5 ripples/10 min 預測ARE的敏感性為63%，特異性達100%[16]。

3.2 ARE的嚴重類型 RE屬寬譜系疾病，RE伴SE、ESES/CSWS及LKS多預后不良，RE伴認知障礙、RE伴ADHD、RE伴頑固性發(fā)作、RE伴頻繁跌倒發(fā)作、經(jīng)典型ARE及暫時性口咽運動障礙預后相對較好。值得注意的是某些ARE類型也可以由AEDs誘發(fā)。

3.2.1 RE伴SE 至今只有少數(shù)個例報道，可呈驚厥性或非驚厥性持續(xù)狀態(tài)，除偏側(cè)面部肌陣攣，還可出現(xiàn)語言停頓、構(gòu)音困難、多涎、口咽運動障礙及吞咽困難等癥狀。EEG多為以Rolandic區(qū)為優(yōu)勢的局灶性或雙側(cè)同步性尖波及尖慢波，睡眠期持續(xù)性發(fā)放，可持續(xù)一個月以上，經(jīng)適當治療神經(jīng)認知損傷可完全恢復[2]。應注意與局灶性SE和RE伴隨短暫口咽運動障礙鑒別，后者屬圍發(fā)作期的獲得性運動障礙表現(xiàn)[5]。

3.2.2 ESES 是一種年齡依賴性和自限性的兒童期特殊EEG現(xiàn)象，指在非快速眼動(non-rapid eye movement，NREM)睡眠期1～3 Hz 持續(xù)或接近持續(xù)的癲癇放電[2]。Patry 等在1971 年首先描述了6例患兒[17]，有學者引入ESES概念，1989年ILAE將其歸為睡眠期癲癇樣活動明顯增強的類型[18]。棘波指數(shù)(spike-wave index，SWI)≥85%最初作為ESES的判定指標，有些癲癇中心將SWI 的截斷值定為≥50%，甚至≥25%。SWI是指整個NREM期間棘波所占的百分比，但至今缺乏統(tǒng)一標準和計算方法，新近美國俄亥俄州兒童醫(yī)院依據(jù)NREM的首個100 s來計算14例ESES患兒的SWI具有較高的敏感性和特異性[19]。此外，腦電圖ESES現(xiàn)象也可見于Lennox-Gastaut綜合征(LGS)、Doose 綜合征、特發(fā)性兒童枕葉癲癇、青少年肌陣攣和孤獨癥等[20]。ESES患兒發(fā)作在5歲左右達最高峰，最初常為夜間局灶性發(fā)作、失神和肌陣攣發(fā)作，1～2 y可發(fā)展成癲癇性腦病。EEG最初常為多灶性放電或雙側(cè)同步尖波、棘波發(fā)放，隨后放電趨于頻繁且以夜間為主，出現(xiàn)多種發(fā)作形式，如半側(cè)驚厥、GTCs、失神、跌倒發(fā)作和驚厥或非驚厥性SE，EEG出現(xiàn)廣泛持續(xù)的ESES現(xiàn)象。ESES常伴嚴重神經(jīng)心理損傷及認知行為障礙，包括語言障礙、認知損傷、發(fā)育倒退、行為問題及孤獨癥樣表現(xiàn)，與癲癇樣放電的位置和程度密切相關(guān)。RE與ESES之間可能存在某種連續(xù)性，RE演變?yōu)镋SES預測指標包括發(fā)作頻率增加、出現(xiàn)新發(fā)作類型、認知和行為惡化及既往局灶性EEG異常放電呈擴散傾向。ESES持續(xù)≥ 2 y多預后不良[5]。

3.2.3 CSWS 是一種年齡依賴性和自限性的兒童癲癇性腦病，指NREM期持續(xù)棘慢波發(fā)放，可由RE演化而來[2]。CSWS與ESES常在文獻中互換使用，但ESES更傾向于特指EEG改變，CSWS則指伴腦電圖ESES現(xiàn)象的認知、行為及語言受損的臨床綜合征[21]。CSWS發(fā)病年齡為1～14歲，發(fā)生率約占兒童癲癇的0.5%～0.6%，多在青春期消失。CSWS病因多樣，GRIN2A突變約占17.6%，41%～49%存在大腦結(jié)構(gòu)性異常。正常小兒NREM睡眠期EEG慢波的波幅在生后第一年開始升高，臨近青春期達高峰，在青春期迅速降低。癲癇棘波易發(fā)生在正處于慢波同步化成熟過程的腦區(qū)。CSWS癲癇起源灶與年齡相關(guān)，遵循由后頭部向前頭部的大腦成熟徑路，正處于同步化成熟過程中的腦區(qū)易于出現(xiàn)CSWS[22]。CSWS常伴嚴重神經(jīng)認知和行為損害，在ARE各類型中預后最差[2]。

3.2.4 LKS 又稱獲得性癲癇性失語，LKS可由RE演變而來，是與ESES相關(guān)年齡依賴性癲癇性腦病的少見類型，5～14歲兒童發(fā)病率約0.1～0.33/10萬，發(fā)作形式多樣，隱匿性或突發(fā)獲得性失語，半數(shù)以上患兒出現(xiàn)詞語聽覺性失認和神經(jīng)認知功能退縮。LKS的特征性EEG改變呈頻繁癲癇放電，常為顳區(qū)為主缺乏偏側(cè)性的重復多灶性棘波和棘慢波，約半數(shù)患兒可在睡眠期演化為ESES，約80%存在與言語和聽覺密切相關(guān)的雙側(cè)大腦外側(cè)裂放電，約20%表現(xiàn)為單側(cè)大腦外側(cè)裂繼發(fā)雙側(cè)同步化放電[2]。LKS屬遺傳性兒童局灶性癲癇的嚴重類型，多與GRIN2A突變有關(guān)，其發(fā)作及EEG異常可持續(xù)較長時間。語言和認知損害決定LKS患兒的生存質(zhì)量，ESES的治療反應與LKS的最終結(jié)局有關(guān)[2]。ESES/CSWS與LKS關(guān)系密切又有區(qū)別，LKS主要累及大腦外側(cè)裂聽皮質(zhì)，其獲得性聽覺失認和失語與腦電圖ESES可能存在因果聯(lián)系。ESES/CSWS主要與丘腦損害有關(guān)，涉及丘腦皮質(zhì)環(huán)路，累及額區(qū)，除損害高級語言功能外，還引起較廣泛的認知和行為損害，難以控制。ESES/CSWS常伴局灶性運動發(fā)作及不典型失神，LKS多伴有局灶性發(fā)作或全面強直發(fā)作[2]。獲得性島蓋癲癇伴口咽運動障礙(Acquired opercular epilepsy with oromotor dysfunction)與RE伴SE和LKS均難以鑒別，前者發(fā)作形式多樣、較長時間的構(gòu)音困難、詞語逐步減少、口咽運動障礙及認知損害可達數(shù)周至數(shù)年，EEG為尖波、尖慢波或非NREM期的ESES樣表現(xiàn)[2]。

3.2.5 非典型兒童良性部分性癲癇和Pseudo-Lennox綜合征 非典型兒童良性部分性癲癇(Atypical benign focal epilepsy of childhood，ABFEC)可由RE演化而來。ABFEC是一種兒童特發(fā)性局灶性癲癇，驚厥發(fā)作前發(fā)育正常，除RE樣典型的感覺運動性發(fā)作外，常伴隨繼發(fā)性GTCs、不典型失神、肌陣攣發(fā)作、失張力發(fā)作和晚期負性肌陣攣等多種發(fā)作形式，易出現(xiàn)語言、行為和神經(jīng)認知損害[2]。ABFEC的覺醒期EEG與RE類似，但睡眠期呈ESES現(xiàn)象，其電-臨床表現(xiàn)與神經(jīng)心理學缺陷相關(guān)。ABFEC對多種AEDs耐藥，但可在青春期自行消失，其神經(jīng)心理學缺陷也隨ESES停止而消失。Pseudo-Lennox綜合征(PLS)在臨床特征、發(fā)作結(jié)局和神經(jīng)心理學癥狀方面屬ABFEC的嚴重類型，在臨床發(fā)作消失后仍存在智能遲緩[2]。

4 RE的腦功能損害

4.1 RE的認知、語言和運動損害 約64.5%～81%RE患兒至少存在一種DSM-IV定義的心理障礙，使生存質(zhì)量降低。RE標準測試顯示，約90.48%至少存在一種語言、認知或運動能區(qū)異常[23]。新發(fā)RE的基本認知異常可持續(xù)≥2 y，臨床及EEG緩解后仍可長期存在。RE認知損害可分為3類：無驚厥發(fā)作CTS伴輕度認知和語言障礙、RE和ARE伴輕度認知和行為障礙、ESES和LKS伴嚴重認知損害和預后不良。具體包括：注意缺陷、視覺運動功能、抑制控制、工作記憶、組織和計劃等缺陷。RE約12%～17%發(fā)生語言技能缺陷，包括聽覺重述、聽知覺、閱讀、拼寫、語法、語言流暢和協(xié)調(diào)障礙等[23]。RE還可引起運動功能異常，發(fā)生率高達47.62%，可能與癲癇發(fā)作影響感覺運動皮質(zhì)有關(guān)[23]。

4.2 RE腦功能損害證據(jù)

4.2.1 異常腦電活動 研究發(fā)現(xiàn)，RE患兒存在神經(jīng)解剖學改變、神經(jīng)功能重塑和大腦電活動模式的成熟障礙[24]。RE異常電活動可通過丘腦皮質(zhì)投射擴散至皮質(zhì)非發(fā)作區(qū)域，與認知和語言損害密切相關(guān)。單純Rolandic區(qū)放電可導致語言功能及非語言功能(詞匯、視覺及聽覺記憶、語言理解能力、視運動協(xié)調(diào)性等)障礙。發(fā)作間期異常放電，包括多灶性非同步棘慢波發(fā)放、棘慢波長簇發(fā)放及廣泛失神樣3 Hz棘慢波發(fā)放均可造成認知功能損害，左側(cè)皮質(zhì)CTS主要影響音韻和語句生成，右側(cè)CTS主要影響空間視覺和其他語言處理過程[24]。Rolandic區(qū)放電擴展累及額顳區(qū)與社會問題、注意和違法行為有關(guān)。約半數(shù)RE患兒無驚厥發(fā)作只有腦電圖CTS表現(xiàn)，仍可出現(xiàn)損害認知[24]。

4.2.2 神經(jīng)結(jié)構(gòu)和語言網(wǎng)絡異常 RE患兒存在較長期腦成熟問題。正常皮質(zhì)厚度較薄，均勻?qū)ΨQ，RE患兒額、顳、枕區(qū)皮質(zhì)呈局部變薄或散在增厚[25]。Lin等對13例新發(fā)病RE患兒和54例健康對照進行皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)體積和形態(tài)研究，發(fā)現(xiàn)RE患兒豆狀核體積增大，左側(cè)尾狀核及雙側(cè)豆狀核沿背側(cè)向腹側(cè)伸展，與認知和執(zhí)行功能代償有關(guān)，雙側(cè)豆狀核體積增大可持續(xù)超過2 y[26]。RE病理性棘波可影響腦白質(zhì)發(fā)育[24～26]。研究顯示，前額區(qū)(BA 8,9,10,11,44,45,47)負責語義分析和記憶處理，Broca’s區(qū)聯(lián)結(jié)顳上回(Wernicke區(qū)BA22)顳頂交界區(qū)和緣上回，參與音韻處理過程。島葉通過聯(lián)系眶額及前額腹外側(cè)皮質(zhì)，整合信息到邊緣區(qū)及廣泛皮質(zhì)?？蹘Щ厥乔榫w、感知和行為處理中樞；前扣帶回(ACC)主要負責詞語工作記憶，與其他腦區(qū)聯(lián)系減低可造成廣泛性語言障礙(感知、理解、提取和產(chǎn)生)；后扣帶回(PCC)主要與回想記憶有關(guān)[27]。CTS可損害語言網(wǎng)絡功能，使雙側(cè)rolandic區(qū)與Broca’s區(qū)、左頂下小葉與緣上回、右顳下回與左尾狀核等區(qū)域腦功能網(wǎng)絡功能異常[24]。也有研究指出，RE患兒存在語言網(wǎng)絡構(gòu)建不規(guī)則和聯(lián)系減少，感覺運動網(wǎng)絡聯(lián)系降低，基底節(jié)網(wǎng)絡與背側(cè)注意網(wǎng)絡聯(lián)系降低，聽覺網(wǎng)絡與軀體運動網(wǎng)絡聯(lián)系增強，雙側(cè)島回、前和后扣帶回、左顳上回(BA8)局部聯(lián)結(jié)增強。左側(cè)異常放電可致左側(cè)半球的前腦語言相關(guān)活動減少，左半球前額葉語言功能區(qū)激活明顯降低，與RE的神經(jīng)心理損傷有關(guān)[27]。RE患兒語言處理網(wǎng)絡異常、Broca’s area神經(jīng)回路發(fā)育延遲、語言單側(cè)半球化異常和語言網(wǎng)絡聯(lián)結(jié)改變，可能源于語言功能代償機制，以建立新的語言通路[1,25～27]。

4.2.3 睡眠問題 睡眠期發(fā)生的神經(jīng)網(wǎng)絡重塑是鞏固學習記憶的重要過程。睡眠時相變化是神經(jīng)同步化活動模式轉(zhuǎn)換的結(jié)果。總體而言，NREM期易于癲癇發(fā)作及擴散，快動眼(rapid eye movement，REM)睡眠期由于皮質(zhì)去同步化使癲癇活動受到抑制[28]。RE睡眠異?？纱龠M癲癇活動，反之睡眠期發(fā)作可進一步破壞睡眠結(jié)構(gòu)，睡眠結(jié)構(gòu)破壞通過神經(jīng)心理和神經(jīng)化學機制可影響學習記憶和驚厥發(fā)作，形成惡性循環(huán)。RE睡眠異常主要表現(xiàn)為：日間思睡、異態(tài)睡眠，NREM淺睡期N1/N2%增高，覺醒增多，周期性腿動指數(shù)(periodic leg movements index，PLMI)增高，睡眠潛伏期(sleep onset latency，SOL)延長，REM期睡眠減少和睡眠效率(sleep efficiency，SE%)降低，睡眠節(jié)律周期性交替模式(cyclic alternating pattern，CAP)異常，N2期CAP異常降低，N1和N2期慢波振蕩減少[28]。RE患兒睡眠呼吸障礙的發(fā)生率也增高，呼吸暫停時間延長，可能與睡眠期異常腦活動干擾調(diào)節(jié)呼吸和肌肉張力的中樞神經(jīng)回路有關(guān)[28]。睡眠期CTS癲癇活動與詞語IQ呈負相關(guān)[28]。NREM期CTS可干擾記憶鞏固和顳葉與額葉皮質(zhì)聯(lián)系，損害陳述性記憶。早發(fā)頻繁CTS占睡眠期的50%～85%，若持續(xù)1 y以上易引起學習困難和注意障礙，睡眠期棘波多于40個/min會明顯降低視覺注意力，即使CTS較少的患兒也約有50%會出現(xiàn)語言問題[24]。睡眠期CTS可促進焦慮，醒睡期CTS與抑郁、攻擊行為和品行問題有關(guān)[24]。睡眠期ESES/CSWS可長期損害認知功能如前所述。

4.2.4 癲癇猝死 癲癇猝死(sudden unexpected death in epilepsy，SUDEP)是癲癇患兒的最嚴重結(jié)局，是指癲突然意外的，目擊或非目擊的，非外傷性或非溺水死亡，可有或無發(fā)作證據(jù)，排除SE，尸檢除外結(jié)構(gòu)或中毒死亡病因。兒童癲癇SUDEP的發(fā)生率約為每年9/10萬，多數(shù)在夜間死亡，俯臥位伴失禁和流涎，夜間GTCs發(fā)作是SUDEP的危險因素之一。約62%的RE患兒經(jīng)歷至少一次GTCs，某些ARE常伴頻繁GTCs，具有發(fā)生SUDEP的潛在風險。Doumlele 等[29]新近報道3例男性RE患兒發(fā)生SUDEP，年齡9～13歲，3例患兒均診斷為RE，主要表現(xiàn)為夜間GTCs，均未給予AEDs治療，應予注意。

5 RE/ARE治療

5.1 RE治療 RE的治療方案應依據(jù)發(fā)作頻率和時長、發(fā)作的晝夜節(jié)律、發(fā)作間期EEG特點、認知和行為功能障礙、父母態(tài)度、AEDs副作用的因素綜合決定。同時，需注意選擇對認知、行為和睡眠結(jié)構(gòu)(NREM)影響小的AEDs。鄒麗萍等聯(lián)合國內(nèi)25家中心對1817例RE的研究指出[30]，單藥治療占62.9%，多藥治療占10.6%，25.4%未予治療，并指出Rolandic區(qū)雙側(cè)放電和影像學異常是單藥治療失敗的危險因素，常需多藥治療。最常被選用的AEDs包括奧卡西平(oxcarbazepine，OXC)、丙戊酸鈉(valproate，VPA)和左乙拉西坦(levetiracetam，LEV)。OXC和LEV單藥有效率高于VPA，VPA和LEV 多用于添加治療。Bouma等[31]對794例RE患兒進行薈萃分析，15.6%僅有一次發(fā)作；62.1%有2～5次發(fā)作；6～15次發(fā)作為17.3%；5.3%有超過15次發(fā)作；18.4%未給予AEDs治療，AEDs成功停藥占87.8%；停藥復發(fā)占14.2%；全部患兒發(fā)作最終均緩解。另有研究指出，約有10%～20%RE患兒首次驚厥后未再發(fā)作[32]。因此，對于首次驚厥發(fā)作的RE患兒，若無特殊危險因素建議推遲使用AEDs直至再次發(fā)作[33]。以下因素可能與長期發(fā)作及復發(fā)有關(guān)，應盡早使用AEDs治療，如初始3次發(fā)作間隔時間短、首次發(fā)作年齡≤4歲、反復GTCs和日間發(fā)作、發(fā)作頻繁和持續(xù)時間長(單月3次局灶性發(fā)作或3個月內(nèi)兩次全面性發(fā)作)。然而，AEDs能否阻止RE的認知、行為、語言和運動損害目前仍有爭議，治療尚無統(tǒng)一標準，主要依據(jù)專家共識。美國和日本將卡馬西平(carbamazepine，CBZ)作為一線藥，歐洲將VPA作為一線藥。因舒噻嗪(sulthiame，STH)可控制發(fā)作和Rolandic區(qū)棘波，加巴噴丁(gabapentin，GBP)對RE有效，二者可作為二線藥。氯巴占(clobazam，CLB)和氯硝西泮(clonazepam，CZP)可抑制發(fā)作和Rolandic區(qū)棘波，但會出現(xiàn)耐藥和鎮(zhèn)靜副作用，對無ARE危險因素且只在夜間發(fā)作的RE患兒可考慮選單劑氯巴占睡前頓服[34]。新型AEDs拉莫三嗪(lamotrigine，LTG)、OXC、托吡酯(topiramate，TPM)和LEV均對RE有效。此外，應盡可能縮短AEDs療程，發(fā)作停止后1 ～2 y即可考慮減停AEDs，Rolandic區(qū)棘波消失并非停藥的必要條件[9]。

5.2 ARE治療 快速有效控制發(fā)作是決定ARE結(jié)局的關(guān)鍵所在，治療目標是改善EEG異常、控制臨床發(fā)作和防止持久認知損害。

5.2.1 AEDs治療 臨床研究發(fā)現(xiàn)[34]，高劑量VPA可作為首發(fā)ESES的首選藥。拉考沙氨(Lacosamide)對62.5%的ESES有效，約25%獲得輕微認知改善。STH(5～15 mg/kg·d)對ARE有較好療效。LEV對RE伴SE有效，對50% RE患兒的認知和行為有改善作用，對41%的ESES/CSWS即可控制發(fā)作，也能改善語言功能。乙琥胺、氯巴占和STH均可能對LKS有效。乙酰唑胺(acetazolamide)對LKS和ESES可能有效。

5.2.2 對AEDs誘發(fā)ESES的處理 某些常用AEDs可能誘發(fā)ESES。CBZ、苯巴比妥(phenobarbital，PB)和苯妥英鈉(phenytoin，PHT)等傳統(tǒng)AEDs可導致少數(shù)RE加重。LTG、OXC和TPM等新型AEDs也有誘發(fā)ESES的報道。以上可能誘發(fā)ESES的AEDs均涉及Na+通道作用，但具體機制不清。AEDs誘發(fā)ESES多在用藥1～2 m發(fā)生，少數(shù)可在0.5～1 y發(fā)生，主要表現(xiàn)為認知和行為癥狀加重，發(fā)作類型變化或加重[34]。若在RE治療過程中出現(xiàn)ESES且懷疑由AEDs誘發(fā)，建議首先停用AEDs，加用STH(最高達15 mg/kg·d)或苯二氮卓類(CLB、CZP)。若出現(xiàn)負性肌陣攣則加用乙琥胺、單用STH或聯(lián)合LEV/CLB[34]。

5.2.3 皮質(zhì)激素和靜脈注射免疫球蛋白 在發(fā)作難以控制的RE患兒被推薦使用。皮質(zhì)激素可以改善EEG異常和神經(jīng)心理結(jié)局，但復發(fā)率較高，有激素相關(guān)副作用應予注意。強的松、甲潑尼龍和ACTH對ESES均有較好療效。Buzatu等[34]使用氫化可的松(n=44，5 mg/kg·d)口服21個月，對77%的ESES患兒安全有效。新近一項使用激素治療575例ESES的聯(lián)合研究進一步支持激素的使用。使用大劑量激素治療ESES 通常2 w起效，對LKS通常2個月起效，維持治療至少需數(shù)月[34]。國內(nèi)激素的使用方法已由洪思琦等進行了很好的總結(jié)[20]。有研究者使用靜脈注射免疫球蛋白(intravenous immunoglobulines，IVIG)治療ESES、Gastaut枕葉癲癇相關(guān)ESES、GRIN2A突變導致的LKS及伴嚴重語言障礙和EEG異常的LKS均有獲緩解病例，但均屬個例報道，仍需今后臨床實踐中驗證[34]。

5.2.4 ARE的其他治療 對AEDs耐藥的癥狀性或特發(fā)性ESES可選擇生酮飲食(Ketogenic diet，KD)治療，KD可部分改善神經(jīng)心理學癥狀，但有效率較低[34]。復合軟膜外科切除(multiple subpial transection，MST)手術(shù)也被用于治療LKS，但需要嚴格掌握適應證。年長兒MST療效優(yōu)于年幼患兒，單側(cè)嚴重EEG異常的LKS年長患兒可能適于MST手術(shù)治療。文獻報道19例2 y以上無法語言交流的LKS，16例經(jīng)MST手術(shù)后獲得持續(xù)改善，但LKS手術(shù)患兒的語言、行為和生存質(zhì)量改善與非手術(shù)患兒無明顯差異[34]。兒童多小腦回頑固性ARE可以考慮外科手術(shù)治療。有報道使用迷走神經(jīng)刺激術(shù)(Vagal nerve stimulator，VNS)治療6例LKS，其中3例發(fā)作、語言和行為獲明顯改善[34]。在總結(jié)112項研究涉及575例存在ESES的癲癇性腦病的治療總結(jié)中，激素和外科手術(shù)被認為是最有前景的治療手段，也推薦在癥狀性局灶性癲癇伴ESES的患兒中使用[34]。

6 小 結(jié)

RE是常見的與遺傳相關(guān)的兒童局灶性癲癇，可能由多種途徑演化進展成ARE，導致輕至重度的神經(jīng)心理學障礙。大腦復雜的成熟過程和某些特定基因變異引起RE及多種ARE表型，產(chǎn)生單一疾病譜系中各具特征的疾病亞型。目前對于ARE的研究均為小樣本或個例報道，證據(jù)強度不足，得到的結(jié)論尚需擴大樣本進一步證實。對RE譜系疾病的電-臨床和遺傳學研究也有待深入。全外顯子測序等基因研究的先進方法有助于揭示RE譜系疾病中各亞型的遺傳基礎(chǔ)。對于RE的治療至今缺乏統(tǒng)一觀點，需注意借鑒以往經(jīng)驗和專家共識選藥。有少數(shù)具有Na+通道作用的傳統(tǒng)或新型AEDs誘導ESES的報道，但在RE治療中并非禁用，若選用此類藥物應注意其誘發(fā)ESES的可能性，一旦確認因藥物誘發(fā)ESES需及時調(diào)整治療。

[1]Parisi P,Paolino MC,Raucci U,et al.“Atypical forms” of benign epilepsy with centrotemporal spikes (BECTS): How to diagnose and guide these children.A practical/scientific approach[J].Epilepsy Behav,2017,75:165-169.

[2]Lee YJ,Hwang SK,Kwon S.The clinical spectrum of benign epilepsy with centro-temporal spikes:a challenge in categorization and predictability[J].J Epilepsy Res,2017,7(1):1-6.

[3]Panayiotopoulos CP.The new ILAE report on terminology and concepts for the organization of epilepsies: critical review and contribution[J].Epilepsia,2012,53(3):399-404.

[4]Xiong W,Zhou D.Progress in unraveling the genetic etiology of rolandic epilepsy[J].Seizure,2017,47:99-104.

[5]束曉梅,蔡方成.兒童非典型良性癲癇伴中央顳區(qū)棘波的臨床進展[J].實用兒科臨床雜志,2012,27(12):895-898.

[6]Overvliet GM,Aldenkamp AP,Klinkenberg S,et al.Impaired language performance as a precursor or consequence of Rolandic epilepsy[J].J Neurol Sci,2011,304(1/2):71-74.

[7]Zhao X,Chi Z,Chi L,et al.Clinical and EEG characteristics of benign rolandic epilepsy in Chinese patients[J].Brain Dev,2007,29(1):13-18.

[8]Vadlamudi L,Kjeldsen MJ,Corey LA,et al.Analyzing the etiology of benign rolandic epilepsy:a multicenter twin collaboration[J].Epilepsia,2006,47(3):550-555.

[9]Panjwani N,Wilson MD,Addis L,et al.A microRNA-328 binding site in PAX6 is associated with centrotemporal spikes of rolandic epilepsy[J].Ann Clin Transl Neurol,2016,3(7):512-522.

[10]Roll P,Vernes SC,Bruneau N,et al.Molecular networks implicated in speech-related disorders: FOXP2 regulates the SRPX2/uPAR complex[J].Hum Mol Genet,2010,19(24):4848-4860.

[11]Aicardi J,Chevrie JJ.Atypical benign partial epilepsy of childhood[J].Dev Med Child Neurol,1982,24(3):281-292.

[12]Tovia E,Goldberg-Stern H,Ben Zeev B,et al.The prevalence of atypical presentations and comorbidities of benign childhood epilepsy with centrotemporal spikes[J].Epilepsia,2011,52(8):1483-1488.

[13]Massa R,de Saint-Martin A,Carcangiu R,et al.EEG criteria predictive of complicated evolution in idiopathic rolandic epilepsy[J].Neurology,2001,57(6):1071-1079.

[14]Kim H,Yoo IH,Lim BC,et al.Averaged EEG spike dipole analysis may predict atypical outcome in Benign Childhood Epilepsy with Centrotemporal Spikes (BCECTS) [J].Brain Dev,2016,38(10):903-908.

[15]操德智,廖建湘.頭皮腦電圖記錄高頻振蕩成分在伴中央顳區(qū)棘波的兒童良性癲癇中的臨床應用[J].中華實用兒科臨床雜志,2014,29(12):895-898.

[16]van Klink NE,van ’t Klooster MA,Leijten FS,et al.Ripples on rolandic spikes:A marker of epilepsy severity[J].Epilepsia,2016,57(7):1179-1189.

[17]Patry G,Lyagoubi S,Tassinari CA.Subclinical “electrical status epilepticus” induced by sleep in children.A clinical and electroencephalographic study of six cases[J].Arch Neurol,1971,24:242-252.

[18]Sanchez Fernandez I,Loddenkemper T,Peters JM,et al.Electrical status epilepticus in sleep:clinical presentation and pathophysiology[J].Pediatr Neurol,2012,47(6):390-410.

[19]Weber AB,Albert DV,Yin H,et al.Diagnosis of Eeectrical status epilepticus during slow-wave sleep with 100 seconds of sleep[J].J Clin Neurophysiol,2017,34(1):65-68.

[20]莫庭庭,洪思琦.兒童睡眠中癲癇性電持續(xù)狀態(tài)的診療進展[J].中國現(xiàn)代醫(yī)生,2016,54(11);164-168.

[21]Gencpinar P,Dundar NO,Tekgul H.Electrical status epilepticus in sleep (ESES)/continuous spikes and waves during slow sleep (CSWS) syndrome in children: An electroclinical evaluation according to the EEG patterns[J].Epilepsy Behav,2016,61:107-111.

[22]Singhal NS,Sullivan JE.Continuous spike-wave during slow wave sleep and related conditions[J].ISRN Neurol,2014,619079.doi: 10.1155/2014/619079.

[23]Kirby A,Williams N,Koelewijn L,et al.Benign childhood epilepsy with centrotemporal spikes (BECTS) and developmental co-ordination disorder[J].Epilepsy Behav,2017,72:122-126.

[24]Vannest J,Tenney JR,Gelineau-Morel R,et al.Cognitive and behavioral outcomes in benign childhood epilepsy with centrotemporal spikes[J].Epilepsy Behav,2015,45:85-91.

[25]Vannest J,Maloney TC,Tenney JR,et al.Changes in functional organization and functional connectivity during story listening in children with benign childhood epilepsy with centro-temporal spikes[J].Brain Lang,2017,pii:S0093-934X(15)30140-30141.

[26]Lin JJ,Riley JD,Hsu DA,et al.Striatal hypertrophy and its cognitive effects in new-onset benign epilepsy with centrotemporal spikes[J].Epilepsia,2012,53(4):677-685.

[27]Fang J,Chen S,Luo C,et al.Altered language network in benign childhood epilepsy patients with spikes from non-dominant side: A resting-state fMRI study[J].Epilepsy Res,2017,136:109-114.

[28]Gogou M,Haidopoulou K,Eboriadou M,et al.Sleep disturbances in children with rolandic epilepsy[J].Neuropediatrics,2017,48(1):30-35.

[29]Doumlele K,Friedman D,Buchhalter J,et al.Sudden unexpected death in epilepsy among patients with benign childhood epilepsy with centrotemporal spikes[J].JAMA Neurol,2017,74(6):645-649.

[30]Liu MJ,Su XJ,Md XS,et al.Clinical features of benign epilepsy of childhood with centrotemporal spikes in chinese children[J].Medicine (Baltimore),2017,96(4):e5623.

[31]Bouma PA,Bovenkerk AC,Westendorp RG,et al.The course of benign partial epilepsy of childhood with centrotemporal spikes:a meta-analysis[J].Neurology,1997,48(2):430-437.

[32]Al-Twajri WA,Shevell MI.Atypical benign epilepsy of childhood with rolandic spikes:features of a subset requiring more than one medication for seizure control[J].J Child Neurol,2002,17(12):901-904.

[33]Arts WF,Geerts AT.When to start drug treatment for childhood epilepsy:the clinical-epidemiological evidence[J].Eur J Paediatr Neurol,2009,13(2):93-101.

[34]Natalio Fejerman,Roberto H,Caraballo,et al.Treatment of atypical evolutions of idiopathic focal epilepsies in childhood[J].Journal of Pediatric Epilepsy,2016,5:147-152.

[35]Buzatu M,Bulteau C,Altuzarra C,et al.Corticosteroids as treatment of epileptic syndromes with continuous spike-waves during slow-wave sleep[J].Epilepsia,2009,50 (Suppl 7):68-72.