戚 游, 王 玉

青年腦梗死是發(fā)生于18～45歲青年人群中的一種急性缺血性腦血管疾病。往往發(fā)病急、病情兇險(xiǎn)[1],對(duì)患者、家庭及社會(huì)都會(huì)產(chǎn)生極大的影響。對(duì)于影響此類患者預(yù)后的相關(guān)因素研究具有重要意義。雖引起青年腦梗死發(fā)病的因素眾多,但眾多研究顯示動(dòng)脈粥樣硬化仍是其主要的病理學(xué)基礎(chǔ),而炎性因子引發(fā)的炎癥反應(yīng)在動(dòng)脈粥樣硬化的形成中具有重要意義。甚至有學(xué)者提出動(dòng)脈粥樣硬化本身就是一種慢性炎癥性疾病[2]。在腦梗死的病程中許多炎癥細(xì)胞及其表達(dá)的細(xì)胞因子參與其中[3]。目前雖對(duì)青年腦梗死的病因及發(fā)病的可能機(jī)制研究較多。但血漿炎性因子與青年腦梗死預(yù)后的關(guān)聯(lián)性方面目前研究仍較少。對(duì)此進(jìn)一步研究可為早期預(yù)測(cè)可能預(yù)后、溝通病情及有效干預(yù)提供指導(dǎo),并可改善患者預(yù)后及減少醫(yī)療糾紛的發(fā)生。

本研究對(duì)血漿HGF、TNF-α、IL-10在青年腦梗死患者不同預(yù)后組入院后及健康體檢組體檢時(shí)的濃度差異進(jìn)行比較,分析此差異與青年腦梗死患者預(yù)后的關(guān)系。并對(duì)腦梗死的危險(xiǎn)因素如：性別、年齡、高血壓、吸煙、高血糖、高血脂、高同型半胱氨酸、酗酒、體重指數(shù)等進(jìn)行Logistic回歸分析,具體如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2015年3月-2016年9月收治的100例青年腦梗死患者進(jìn)行分析,納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)參照《中國急性缺血性腦卒中診治指南2010》中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)確診為腦梗死[4]：①患者多數(shù)在靜態(tài)或動(dòng)態(tài)下急性起病,部分病例發(fā)病前可有TIA發(fā)作；②病情多在幾小時(shí)或幾天內(nèi)達(dá)到高峰,部分患者癥狀可進(jìn)行性加重或波動(dòng)；③均有偏癱、偏身感覺障礙、失語、共濟(jì)失調(diào)等神經(jīng)功能缺損的癥狀和體征；④經(jīng)頭部CT或MRI診斷并排除出血性及占位性等疾?。虎莼颊呔诎l(fā)病24 h內(nèi)入院并接受治療。(2)性別不限,年齡18～45周歲；(3)自愿參與本研究,并簽署知情同意書；(4)無近期使用降脂藥物、抗血小板聚集等對(duì)血漿炎性因子表達(dá)具有影響的藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)腦出血、出血性腦梗死、無癥狀性腦梗死、各種出凝血功能異常；(2)顱腦損傷、腦腫瘤、腦寄生蟲病、心臟病導(dǎo)致的腦栓塞；(3)合并有感染及其他應(yīng)激情況；(4)合并有嚴(yán)重的心律失常、肝腎功能不全、自身免疫性疾??；(5)近期使用降脂、抗血小板聚集等對(duì)血漿炎性因子表達(dá)有影響藥物者；(6)正在參與其他臨床試驗(yàn)或中途脫落或退出者。將100例青年腦梗死患者作為病例組,其中男性65例,女性35例,年齡20～44歲,平均年齡為(36.9±6.2)歲；高血糖患者28例(28.0%),高血脂患者34例(34.0%),吸煙患者43例(43.0%),高血壓患者46例(46.0%),高同型半胱氨酸36例(36.0%),酗酒患者(一次喝5瓶或5瓶以上啤酒或血液中的酒精含量達(dá)到或高于0.08)37例(37.0%),體重指數(shù)超標(biāo)患者(肥胖度=(實(shí)際體重-標(biāo)準(zhǔn)體重)÷標(biāo)準(zhǔn)體重×100%>20%～30%)32例(32.0%)。100例同期正常健康體檢人員作為對(duì)照組,其中男性64例,女性36例,年齡19～44歲,平均年齡為(36.3±6.1)歲。高血糖者9例(9.0%),高血脂者11例(11.0%),吸煙者25例(25.0%),高血壓者21例(21.0%),高同型半胱氨酸者9例(9.0%),酗酒者(標(biāo)準(zhǔn)同上)21例(21.0%),體重指數(shù)超標(biāo)者(標(biāo)準(zhǔn)同上)19例(19.0%)。兩組在性別、年齡、高血壓、吸煙、高血糖、高血脂、高同型半胱氨酸、酗酒、體重指數(shù)等腦梗死的危險(xiǎn)因素方面經(jīng)過Logistic回歸分析顯示：除年齡、性別外有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

1.2 標(biāo)本收集與準(zhǔn)備 收集血液標(biāo)本情況,所有研究對(duì)象均于入院后第一天早晨7:30及體檢當(dāng)日早晨7:30時(shí),采集空腹時(shí)靜脈血3 ml置于試管中(收集血液的試管應(yīng)為一次性的無熱原,無內(nèi)毒素試管),后經(jīng)3000 r/min離心20 min,將上清液轉(zhuǎn)人Eppendorf管,保存于4 ℃環(huán)境中待檢測(cè)(1 w內(nèi)進(jìn)行檢測(cè))。本試驗(yàn)中主要檢測(cè)的血清指標(biāo)包括：HGF、TNF-α、IL-10,操作過程中嚴(yán)格按照HGF、TNF-α、IL-10試劑盒說明書執(zhí)行。采用酶聯(lián)免疫吸附(Enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA)法,分別測(cè)定青年腦梗死患者中不同預(yù)后組入院時(shí)及對(duì)照組體檢時(shí)血清中HGF、TNF-α、IL-10的含量。同時(shí)常規(guī)檢測(cè)所有研究對(duì)象的血常規(guī)、肝、腎功能、凝血功能、血糖、血脂及同型半胱氨酸等指標(biāo)。

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo)

1.3.1 對(duì)不同預(yù)后情況患者參考Barthel指數(shù)評(píng)定量表進(jìn)行分組 Barthel指數(shù)評(píng)定量表：>60分預(yù)后良好,日常生活基本自理;41～60分中度殘疾,日常生活需要幫助;21～40分重度殘疾,日常生活明顯依賴;≤20分完全殘疾,日常生活完全依賴。其中病例組中預(yù)后良好組56例(56.0%)，中度殘疾組24例(24.0%);重度殘疾組13例(13.0%);完全殘疾7例(7.0%)。

1.3.2 青年腦梗死發(fā)病的相關(guān)因素進(jìn)行Logistic回歸分析 對(duì)青年腦梗死的發(fā)病相關(guān)因素如：性別、年齡、高血壓、吸煙、高血糖、高血脂、高同型半胱氨酸、酗酒、體重指數(shù)等進(jìn)行Logistic回歸分析。

2 結(jié) 果

2.1 病例組與對(duì)照組患者的HGF、TNF-α、IL-10的濃度比較 病例組血漿中HGF、TNF-α濃度明顯高于對(duì)照組,而IL-10的濃度則明顯低于對(duì)照組(P<0.05),結(jié)果(見表1)。

2.2 不同預(yù)后組患者HGF、TNF-α、IL-10的濃度比較 預(yù)后好組HGF、TNF-α的濃度明顯低于預(yù)后差組,而IL-10的濃度則相反(P<0.05),且預(yù)后越差上述差異越明顯,結(jié)果(見表2)。

2.3 對(duì)青年腦梗死發(fā)病的相關(guān)因素進(jìn)行Logistic回歸分析 高血壓、吸煙、高血糖、高血脂、高同型半胱氨酸、酗酒、體重指數(shù)是青年腦梗死發(fā)病的危險(xiǎn)因素(P<0.05),而年齡、性別不是青年腦梗死的危險(xiǎn)因素(P>0.05),結(jié)果(見表3)。

表1 兩組對(duì)象入院時(shí)及體檢時(shí)血漿HGF、TNF-α、IL-10的濃度對(duì)比

與對(duì)照組相比有顯著差異△P<0.05

表2 不同預(yù)后組入院時(shí)血漿HGF、TNF-α、IL-10的濃度對(duì)比

與中度殘疾組相比有顯著差異△P<0.05；與重度殘疾組相比有顯著差異*P<0.05；與完全殘疾組相比△*P<0.05

表3 青年腦梗死發(fā)病的相關(guān)因素Logistic回歸分析

3 討 論

腦梗死是急性發(fā)生的血管或血流異常引起的腦血液循環(huán)障礙而致神經(jīng)功能缺損的綜合征[5]。現(xiàn)代年輕人在工作生活節(jié)奏加快、壓力增加及不良生活習(xí)慣的影響下,本病發(fā)病趨于年輕化。該病具有高發(fā)病率、高死亡率、高致殘率、高復(fù)發(fā)率及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)重的特點(diǎn)[6]。研究顯示[7]免疫、炎癥在腦梗死發(fā)生發(fā)展過程中具有重要的作用。HGF、TNF-α、IL-10作為3種重要的炎性因子與多種疾病的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切。本研究選取HGF、TNF-α、IL-10作為研究對(duì)象,研究其與青年腦梗死預(yù)后的關(guān)聯(lián)性。HGF是一種生長(zhǎng)因子,在機(jī)體多種器官生長(zhǎng)、再生和重塑過程中起作用,調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞增值,在血管內(nèi)皮細(xì)胞功能失調(diào)后的動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生及發(fā)展中發(fā)揮重要作用[8]。IL-10在腦內(nèi)由具有免疫調(diào)節(jié)作用的小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生,在其他組織中主要由活化的Th2 細(xì)胞、B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞等產(chǎn)生,是一種抗炎性因子,具有減輕炎癥反應(yīng)的作用[9]。其抗炎作用一方面通過抑制炎性細(xì)胞的粘附、浸潤(rùn)、抑制各種炎性介質(zhì)及細(xì)胞因子的合成和表達(dá);另一方面通過誘導(dǎo)抗炎因子的表達(dá)來實(shí)現(xiàn)的[10]。TNF-α主要由活化的T細(xì)胞產(chǎn)生,是一種重要的炎性介質(zhì)。Barone等[11]在研究局部缺血性損傷大鼠模型時(shí),向模型側(cè)腦室內(nèi)注射一定量TNF-α,結(jié)果顯示腦缺血壞死體積明顯增大,且缺血區(qū)腦組織水腫程度明顯加重。說明了TNF-α是一種促炎性細(xì)胞因子,對(duì)腦梗死患者預(yù)后起負(fù)相關(guān)作用。另外TNF-α在炎癥反應(yīng)活化與放大的過程中起著重要作用[12]。其活化及放大炎癥反應(yīng)表現(xiàn)在可與多種炎癥細(xì)胞的TNFR結(jié)合活化炎癥反應(yīng)信號(hào)通路[13]?？梢鸲鄠€(gè)絲裂原活化蛋白激酶(Mitogen-activated protein kinases,MAPKs)通路磷酸化,其中P38絲裂原激活的蛋白激酶(P38 Mitogen-activated protein kinase,P38MAPK)通路就是其中重要的通路之一。該通路活化后可引起TNF-α、NF-κβ基因轉(zhuǎn)錄上調(diào),引起TNF-α等多種炎癥介質(zhì)的表達(dá),并可誘導(dǎo)凋亡相關(guān)基因表達(dá),導(dǎo)致細(xì)胞凋亡的發(fā)生[14]。TNF-α與激活的P38MAPK通路之間形成惡性循環(huán)環(huán)路,可嚴(yán)重影響腦梗死患者的預(yù)后[15]。本研究結(jié)果顯示：病例組入院時(shí)血漿HGF、TNF-α的濃度明顯高于對(duì)照組,而血漿IL-10的濃度明顯低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；且預(yù)后越差組血漿HGF、TNF-α的濃度越高,IL-10的濃度低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。同時(shí),高血壓、吸煙、高血糖、高血脂、高同型半胱氨酸、酗酒、體重指數(shù)等是青年腦梗死發(fā)生的危險(xiǎn)因素,而年齡、性別不是這類患者的危險(xiǎn)因素。

綜上：血漿HGF、TNF-α、IL-10的差異與青年腦梗死患者預(yù)后密切相關(guān),并認(rèn)為它們可作為預(yù)測(cè)青年腦梗死預(yù)后的有意義指標(biāo)。對(duì)此進(jìn)一步研究可為下述提供理論指導(dǎo)：(1)進(jìn)一步揭示青年腦梗死發(fā)病的病理生理機(jī)制；(2)更加準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)患者預(yù)后；(3)指導(dǎo)早期與患者溝通病情并早期進(jìn)行精準(zhǔn)治療。但本研究也存在一定不足，如：(1)樣本數(shù)目相對(duì)較少;(2)各種炎性因子具體如何調(diào)控炎癥反應(yīng)、調(diào)控的具體機(jī)制、各種炎性因子在調(diào)控過程中所起的作用等,仍有待于進(jìn)一步闡明。

[1]Renna R,Pilato F,Profice P,et al.Risk factor and etiology analysis of ischemic stroke in young adult patients[J].Stroke Cerebrovasc Dis,2014,23(3):221-227.

[2 ]Libby P,Ridker P,Maseri A.Inflammation and atherosclerosis[J].Circulation,2002,105(9)：1135-1143.

[3]邰煒彥,王蓓蕾.血清中IL-6、IL-8及TNF-α水平與高血壓致急性腦梗死損傷的相關(guān)性[J].中華神經(jīng)醫(yī)學(xué)雜志,2012,11(3):269-272.

[4]中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)腦血管病學(xué)組急性缺血性腦卒中診治指南撰寫組.中國急性缺血性腦卒中診治指南2010[J],中國全科醫(yī)學(xué)雜志,2011,14(35):4013-4017.

[5]劉 超.HGF及IL-6在急性進(jìn)展性腦梗死中的臨床意義[J].中國實(shí)用神經(jīng)疾病志,2015,10(9):44-45.

[6]黃海濤,林 敏,錢 琦.3D ASL在急性腦梗死模型評(píng)估中的研究進(jìn)展[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志,2016,14 (2):150-152.

[7]李 波,張 旭.大動(dòng)脈粥樣硬化型腦梗死患者外周中IL-6、IL-17A、IL-10、TGF-β的研究[D].溫州醫(yī)科大學(xué),2015.

[8]Honda S,Kagoshima M,Wanaka A,et al.Localization and functional Coupling of HGF and c-Met /HGF receptor in rat brain：implication as neurotrophic factor[J].Brain Res Mol Brain Res,1995,32(2):197-210.

[9]Berlato C,Cassatella MA,Kinjyo I,et al.Involvement of suppressor of cytokine signaling-3 as a mediator of the inhibitory effects of IL-10 on lipopolysaccharide-induced macrophage activation[J].Immunol,2002,168(12):6404-6407.

[10]史銀玲,白 蓉.丹參多酚酸對(duì)腦缺血大鼠 TNF-α、IL-10 表達(dá)的影響[D].鄭州大學(xué),2015.

[11]Barone FC,Arvin B,White RF,et al.Tumor necrosis factor-α mediator of focal ischemic brain injury[J].Storke,2007,28(6):1233-1244.

[12]歸改霞.貝母素甲對(duì)內(nèi)毒素性急性肺損傷小鼠TNF-α信號(hào)通路的影響[J].按摩與康復(fù)醫(yī)學(xué)，2017,8(4):75-78.

[13]Sharma R,Sung SS,Gaskin F,et al.A novel function of IL-2:chemokine/chemoattractant/retention Receptor genes induction in the subsets for skin and lung inflammation[J].Autoimmun,2012,38(4):322.

[14]梁華平,王正國,朱佩芳.針對(duì)SIRS的新型抗炎靶點(diǎn)及抗炎策略研究進(jìn)展-從炎癥介質(zhì)到NF-κβ[J].中國危重病急救醫(yī)學(xué),2001,13(11):649-652.

[15]Ikhlas,Karim El,Maeliosa TC,et al.TNF-α Induced p38MAPK activation regulates TRPA1 and TRPV4 activity in odontoblast like cells[J].Am J Pathol,2015,185(11):2994-3002.