張亞男， 朱建楠， 陳倩倩， 孫晴晴綜述， 王 贊審校

自主神經(jīng)系統(tǒng)與睡眠關(guān)系密切。許多有自主神經(jīng)損害的患者常伴有某種形式的睡眠障礙，同時(shí)許多睡眠障礙的患者會描述自主神經(jīng)損害的癥狀。針對這種關(guān)系，本文將主要探討常見的原發(fā)性睡眠障礙包括失眠癥、阻塞性睡眠呼吸暫停、發(fā)作性睡病、不寧腿綜合征及快動眼睡眠行為障礙中相關(guān)的自主神經(jīng)功能障礙。

1 自主神經(jīng)和睡眠/覺醒系統(tǒng)的解剖學(xué)

為了理解睡眠障礙和自主神經(jīng)功能障礙之間的關(guān)系，首先要了解自主神經(jīng)和睡眠/覺醒系統(tǒng)的解剖關(guān)系。下丘腦和腦干上部的自主神經(jīng)細(xì)胞群的位置與調(diào)節(jié)睡眠和覺醒的細(xì)胞群接近。NREM睡眠系統(tǒng)主要包括下丘腦的腹外側(cè)視前區(qū)(VLPO)和下丘腦內(nèi)側(cè)視前核(MPN)，其中VLPO在NREM睡眠發(fā)生中占主要地位，這些神經(jīng)元分泌γ-氨基丁酸(GABA)和甘丙肽等抑制性的神經(jīng)遞質(zhì)促進(jìn)睡眠。下丘腦視交叉上核(SCN)是內(nèi)源性晝夜節(jié)律起搏點(diǎn)，其通過內(nèi)環(huán)境自我調(diào)節(jié)，如中心體溫下降、外周體溫升高、皮質(zhì)類固醇激素釋放和褪黑素分泌增加最終誘導(dǎo)睡眠。另外，腦干背側(cè)網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)和孤束核也可能存在NREM睡眠相關(guān)神經(jīng)元，孤束核主要通過影響睡眠發(fā)生及自主神經(jīng)功能的邊緣前腦功能而發(fā)揮作用。REM睡眠啟動的關(guān)鍵部位在腦干，尤其是腦橋和中腦附近的區(qū)域，其多為Ach能神經(jīng)元[1]。

對于睡眠和覺醒狀態(tài)的調(diào)節(jié)，下丘腦是一個(gè)重要的神經(jīng)解剖區(qū)域。它分為3個(gè)功能區(qū)：腦室周圍白質(zhì)區(qū)、中間區(qū)和外側(cè)區(qū)。腦室周圍白質(zhì)區(qū)通過垂體調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)，中間區(qū)進(jìn)行體溫調(diào)節(jié)、應(yīng)激反應(yīng)和滲透壓調(diào)節(jié)，外側(cè)區(qū)(LHA)調(diào)節(jié)睡眠和覺醒，饑餓和獎勵反應(yīng)。LHA及其附近區(qū)域的神經(jīng)元分泌一組神經(jīng)肽，即下丘腦泌素(Hypocretin/Orexin )。分泌Orexin 的核團(tuán)向結(jié)節(jié)乳頭體核(TMN)的組胺神經(jīng)元、藍(lán)斑(LC)的去甲腎上腺素能神經(jīng)元、背縫神經(jīng)核(DRN)的5-羥色胺能神經(jīng)元、中腦多巴胺能神經(jīng)元及腦橋核的膽堿能神經(jīng)元發(fā)出投射，相應(yīng)地調(diào)控組胺、去甲腎上腺素、5-羥色胺、多巴胺的分泌。在睡眠調(diào)控中，多巴胺和組胺維持覺醒，去甲腎上腺素和5-羥色胺調(diào)節(jié)進(jìn)入快動眼睡眠期[2]。當(dāng)下丘腦腹外側(cè)區(qū)受到抑制，Orexin 分泌減少，進(jìn)而調(diào)節(jié)上述神經(jīng)遞質(zhì)分泌誘導(dǎo)睡眠。腦室周圍白質(zhì)區(qū)和外側(cè)區(qū)還包含自主神經(jīng)元，其傳出纖維投射到脊髓的側(cè)索髓質(zhì)和中間外側(cè)細(xì)胞柱，這些傳出纖維通過調(diào)節(jié)血管張力使我們在改變體位時(shí)維持血壓和心率的穩(wěn)定。

LHA不僅含有自主神經(jīng)傳出通路，也有許多重要的傳入通路如：壓力感受器、化學(xué)感受器、心臟感受器和呼吸感受器等都通過舌咽和迷走神經(jīng)投射到孤束核，這些通路對于控制睡眠期間的呼吸非常重要,通過腦橋背側(cè)的中樞發(fā)生器、孤束核的背側(cè)呼吸群組、外側(cè)區(qū)的腹側(cè)呼吸群組完成這一呼吸任務(wù),另外其依靠頸動脈體化學(xué)感受器，將傳入纖維直接投射到孤束核。

壓力感受器是位于主動脈弓和頸動脈竇的牽張受體，在位置和姿勢變化時(shí)調(diào)節(jié)血壓。血壓升高機(jī)械性牽拉這些受體，增加腦干孤束核谷氨酸能傳入，從而抑制心臟和血管平滑肌的交感神經(jīng)輸出，增加心臟副交感神經(jīng)輸出，降低心肌收縮力，降低心率，降低外周血管阻力，并全面降低血壓。壓力感受器在睡眠中的作用較為復(fù)雜，溫和的壓力刺激可抑制覺醒，大幅度增強(qiáng)或減弱的壓力刺激可能促進(jìn)覺醒，覺醒本身可以自我調(diào)節(jié)壓力。

2 參與睡眠自主神經(jīng)調(diào)節(jié)的神經(jīng)遞質(zhì)

2.1 去甲腎上腺素(NE) 去甲腎上腺素(NE)由突觸后交感神經(jīng)元神經(jīng)末梢釋放，藍(lán)斑的去甲腎上腺素神經(jīng)元在非快速眼動(NREM)睡眠時(shí)代謝率降低，在REM睡眠期間降低幅度更大。動物模型顯示輸注α和β受體激動劑覺醒水平增加，藥物抑制時(shí)腦電慢波活動增加，進(jìn)一步支持去甲腎上腺素是一種覺醒神經(jīng)遞質(zhì)[3]。

2.2 乙酰膽堿(Ach) 乙酰膽堿(Ach)由突觸前和突觸后副交感神經(jīng)元、突觸前交感神經(jīng)腎上腺素能神經(jīng)元、突觸前和突觸后交感膽堿能神經(jīng)元中釋放。膽堿能神經(jīng)元負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)清醒和快動眼睡眠。這些神經(jīng)元位于基底前腦、橋腦和中腦被蓋外側(cè)。這兩部分在覺醒和快動眼睡眠期間都表現(xiàn)出較高的代謝率，產(chǎn)生不同步的混合頻率腦電圖。已證明輸注抗膽堿能藥物能夠產(chǎn)生更加同步的腦電圖并促進(jìn)睡眠。

2.3 下丘腦泌素(Orexin) 下丘腦泌素(Orexin)能神經(jīng)元位于下丘腦外側(cè)區(qū)及穹隆周圍，并投射到LC、DRN、TMN、LDT和皮質(zhì)，能夠促進(jìn)覺醒相關(guān)遞質(zhì)的釋放，興奮大腦皮質(zhì)，減少睡眠，維持覺醒，其也可以投射到許多自主神經(jīng)的調(diào)節(jié)中心，包括中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)、孤束核、疑核和迷走神經(jīng)背核[4]。很多動物研究表明，Orexin能神經(jīng)元可以調(diào)節(jié)許多自主神經(jīng)功能包括心率和血壓調(diào)節(jié)、能量代謝及胃腸運(yùn)動等[5]。

3 睡眠的自主神經(jīng)生理學(xué)

當(dāng)人從覺醒進(jìn)入睡眠狀態(tài)，副交感神經(jīng)張力增加，呼吸頻率減慢，呼吸變得更規(guī)律。外側(cè)區(qū)的Botzinger復(fù)合體使呼吸頻率降低，這是一個(gè)正常的生理現(xiàn)象。

心率變異性分析常作為睡眠中交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)張力的評估方法，心率變異性(HRV)是指每次竇性心律心搏間心動周期的微小差異，其可以定量地反映自主神經(jīng)系統(tǒng)。HRV是指竇性心律在一定時(shí)間內(nèi)周期性改變的現(xiàn)象，是反映交感和副交感神經(jīng)張力和平衡的重要指標(biāo)，心電圖表現(xiàn)為R-R間期的變異。R-R間期的變化由竇房結(jié)發(fā)出的沖動決定，而竇房結(jié)發(fā)放沖動是交感和副交感神經(jīng)活動平衡的結(jié)果[6]。LF受交感和副交感神經(jīng)的共同調(diào)制，主要反映交感神經(jīng)調(diào)節(jié)功能；HF反映副交感神經(jīng)調(diào)節(jié)功能；LF/HF反映交感神經(jīng)與副交感神經(jīng)功能的平衡，其中LF/HF升高代表交感神經(jīng)興奮，LF/HF下降代表副交感神經(jīng)興奮。當(dāng)睡眠從NREM1期進(jìn)入更深的NREM2,3期，副交感神經(jīng)張力增加，心率、血壓、心輸出量逐漸下降，交感神經(jīng)張力降低，導(dǎo)致外周血管阻力降低和動脈血壓下降，此時(shí)LF/HF降低，壓力反射敏感性增加，進(jìn)一步促進(jìn)規(guī)律呼吸和氣體交換，這說明NREM睡眠期為自主神經(jīng)穩(wěn)定和代謝恢復(fù)時(shí)期。在睡眠轉(zhuǎn)換時(shí)期，可能會出現(xiàn)短暫的副交感神經(jīng)張力爆發(fā)，這些副交感神經(jīng)張力變化可能加重心律失常，甚至可致竇性停搏。在快動眼睡眠期間，橋腦和中腦被蓋背外側(cè)的膽堿能神經(jīng)元放電使肌肉失張力，從而抑制身體運(yùn)動和夢境演繹。在REM睡眠時(shí)相，眼球快速運(yùn)動表明活躍的做夢狀態(tài)，交感神經(jīng)張力增加，副交感神經(jīng)張力減少，血壓和心率可能急劇波動，血壓能達(dá)到高于清醒狀態(tài)的水平。無論從NREM和REM睡眠中覺醒都會使血壓升高和心率加快，導(dǎo)致交感神經(jīng)興奮性增加和高血壓(HTN)。

皮膚交感反應(yīng)(SSR)是皮膚-交感神經(jīng)泌汗體表電壓變化的反應(yīng)，是一種非侵襲性的電生理檢查。SSR是反映受試者自主神經(jīng)功能異常的指標(biāo)之一，它來源于交感神經(jīng)傳出纖維釋放沖動誘發(fā)汗腺的同步活動，反應(yīng)交感神經(jīng)節(jié)后纖維功能狀態(tài)并與汗腺活動相關(guān)的表皮電活動。SSR潛伏期反映的是引起發(fā)汗的神經(jīng)沖動在整個(gè)反射弧的傳導(dǎo)時(shí)間，而波幅反應(yīng)的是有分泌活性的汗腺的密度，是反映外周交感神經(jīng)活性的可靠指標(biāo)。研究發(fā)現(xiàn)，SSR潛伏期與呼吸、循環(huán)、消化、皮膚、泌尿生殖系統(tǒng)癥狀的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，SSR波幅與神經(jīng)系統(tǒng)癥狀呈正相關(guān)，與呼吸循環(huán)系統(tǒng)、皮膚、泌尿生殖系統(tǒng)癥狀的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[7]，提示失眠患者自主神經(jīng)損害時(shí)內(nèi)臟與體表、交感與副交感自主神經(jīng)纖維可能同時(shí)受累。SSR可作為反映失眠患者自主神經(jīng)功能早期損害的較靈敏指標(biāo)。

腦血流自動調(diào)節(jié)(CA)是人體在一定血壓或灌注壓波動范圍內(nèi)維持腦血流量(CBF)相對穩(wěn)定的能力。當(dāng)腦血流功能受損時(shí)，腦血流量會隨著腦灌注壓的升高或降低而變化，從而導(dǎo)致腦組織過度灌注或灌注不足?？梢酝ㄟ^TCD腦血流速度(CBFV)和動脈血壓(ABP)在短期內(nèi)的動力學(xué)關(guān)系，通過由傳遞函數(shù)分析得到腦血流調(diào)節(jié)的相關(guān)參數(shù)(增益/相位差/恢復(fù)速度)，從而判斷自主神經(jīng)系統(tǒng)的功能。

4 原發(fā)性睡眠障礙中的自主神經(jīng)功能障礙

4.1 失眠和睡眠剝奪 失眠是最常見的睡眠障礙，約10%～13%成人患有慢性失眠[8]，25%～35%成人偶然或短時(shí)間出現(xiàn)失眠[9]。

美國睡眠醫(yī)學(xué)學(xué)會將失眠定義為入睡困難，睡眠維持困難，早醒，非恢復(fù)性睡眠，常伴有日間功能障礙[10]。失眠患者常伴有頭痛、頭暈、惡心、食欲不振、腹痛、心悸、胸悶、出汗、全身不適等多種自主神經(jīng)功能障礙。與良好的睡眠者相比，失眠患者HTN的發(fā)生率更高。在1741例患者的橫斷面研究中，在排除年齡、種族、性別、吸煙、肥胖、糖尿病、飲酒、抑郁癥和其他睡眠障礙如OSAHS和周期性肢體運(yùn)動障礙(PLMD)后，多導(dǎo)睡眠監(jiān)測顯示睡眠時(shí)間≤5 h與HTN相關(guān)[11]。另一項(xiàng)評估失眠患者HRV的研究表明，與良好的睡眠者相比，LF/HF比例升高，這表明交感神經(jīng)活性增加?？傊?，這些研究表明失眠患者的夜間心臟交感神經(jīng)活動增加。慢性失眠患者正電子發(fā)射斷層掃描(PET)成像表明睡眠期間下丘腦和腦干網(wǎng)狀系統(tǒng)活化及代謝增加，以及它們在內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)和杏仁核中的傳出纖維投射增加[12]。EEG頻率分析已經(jīng)證明這些患者β(14～35 Hz)和γ(35～45 Hz)活性增加，其通常與覺醒狀態(tài)的皮質(zhì)活動頻率相關(guān)。研究證實(shí)，睡眠剝奪可激活下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸，引起腦干網(wǎng)狀系統(tǒng)激活，誘導(dǎo)下丘腦興奮，日間兒茶酚胺水平及糖皮質(zhì)激素水平增加，從而使交感神經(jīng)產(chǎn)生持久性興奮，導(dǎo)致心率加快、心肌耗氧量增加及冠狀動脈收縮，即使年輕的健康者睡眠剝奪后也可發(fā)展為HTN。無論通過藥物或認(rèn)知行為治療失眠，都可能降低過度覺醒和HTN。

4.2 阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征 阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAHS)是一種常見疾病，主要癥狀為睡眠時(shí)上呼吸道反復(fù)塌陷導(dǎo)致氧飽和度下降和睡眠中斷，其誘因?yàn)樯虾粑懒髁拷档?、呼吸不穩(wěn)定、低喚醒閾、低肺容量和上呼吸道擴(kuò)張肌功能失調(diào)。OSAHS與心血管疾病密切相關(guān)，可導(dǎo)致嗜睡、高血壓，并間接引起心肌梗死、充血性心力衰竭、卒中和糖尿病[13]。此外，心血管疾病可影響睡眠，充血性心力衰竭患者常會由于潮式呼吸而出現(xiàn)夜間陣發(fā)性呼吸困難。

反復(fù)低通氣或呼吸暫停會影響自主神經(jīng)系統(tǒng)并導(dǎo)致嚴(yán)重后果。OSAHS患者長期低氧血癥，激活頸動脈體化學(xué)感受器，交感神經(jīng)血管舒縮作用增加，導(dǎo)致外周血管收縮。高碳酸血癥刺激腦干中樞化學(xué)感受器，通過類似的過程增加交感神經(jīng)張力。同時(shí)，胸腔內(nèi)負(fù)壓增加，刺激封閉或部分封閉的聲門，使肺部自主神經(jīng)傳入受到抑制，為防止過度換氣，刺激壓力感受器，使血管收縮。在無OSAHS睡眠相關(guān)的低通氣患者中，睡眠期間LF/HF比值的變化與OSAHS患者的睡眠過程是相似的[14]，這表明，低氧血癥可能是睡眠呼吸障礙患者自主神經(jīng)功能障礙的主要原因。在呼吸暫停期間，靜脈回流增加，在開始恢復(fù)呼吸和重新開始正常呼吸后，外周血管收縮可持續(xù)數(shù)秒，這一過程導(dǎo)致血壓激增，其在睡眠中反復(fù)發(fā)生，在嚴(yán)重OSAHS患者中有時(shí)每小時(shí)超過一百次，其使心臟副交感神經(jīng)張力增加，導(dǎo)致短暫性心動過緩。這種機(jī)制有助于保護(hù)心臟和大腦的血流量，限制心臟需氧量。

幾項(xiàng)大型的基于人群的隊(duì)列研究表明OSAHS為HTN 、心血管疾病、房顫和缺血性卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。大多數(shù)心血管和腦血管事件發(fā)生在清晨，這可能與清晨的交感神經(jīng)張力增加有關(guān)。呼吸暫?？蓪?dǎo)致缺氧、胸內(nèi)和心肌張力增加及炎癥細(xì)胞因子反應(yīng)增強(qiáng)，從而增加血管病變風(fēng)險(xiǎn)，交感神經(jīng)興奮可能也在其中發(fā)揮重要作用。已經(jīng)證明使用持續(xù)氣道正壓通氣(CPAP)治療可以改善心臟自主調(diào)節(jié)，減少交感神經(jīng)活動[15]。盡管CPAP治療未能證明其可降低脂質(zhì)水平、改善胰島素抵抗或持續(xù)降低炎癥標(biāo)志物[16]，但已證明其可降低HTN和缺血性卒中的復(fù)發(fā)。鑒于這些原因，每個(gè)患有心腦血管疾病的患者都應(yīng)該被詢問是否有OSAHS的癥狀，并且每個(gè)患有OSAHS的患者都應(yīng)該接受治療以降低其心腦血管病的患病風(fēng)險(xiǎn)。

4.3 發(fā)作性睡病 發(fā)作性睡病(Narcolepsy) 是一種睡眠障礙疾病，臨床表現(xiàn)為睡眠-覺醒節(jié)律障礙、猝倒、睡癱、入睡前或醒前幻覺[17]。研究發(fā)現(xiàn)發(fā)作性睡病患者的心血管疾病和HTN的發(fā)病率更高[18]，對此可能的解釋是在睡眠期間無血壓和心率的下降。

發(fā)作性睡病患者的自主神經(jīng)功能障礙可能源自下丘腦神經(jīng)元的損失及其對自主神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)障礙。下丘腦中的orexin細(xì)胞體發(fā)出纖維投射到脊髓的IML中的自主神經(jīng)細(xì)胞體。已在動物中證明輸注下丘腦泌素能以劑量依賴的方式提高交感神經(jīng)興奮性和靜息血壓。因此，下丘泌素水平減少或缺如降低患者交感神經(jīng)興奮性。

本課題組研究結(jié)果顯示，中樞睡眠增多患者的腦血流自動調(diào)節(jié)功能受損，對于發(fā)作性睡病伴RBD與不伴RBD的患者，動態(tài)腦血流自動調(diào)節(jié)功能均受損。經(jīng)藥物治療后發(fā)作性睡病患者的動態(tài)腦血流自動調(diào)節(jié)功能有所改善。

4.4 周期性肢體運(yùn)動障礙和不寧腿綜合征 不寧腿綜合征(RLS)是一種具有4個(gè)主要特征的臨床綜合征，其中包括強(qiáng)烈動腿的愿望，靜息時(shí)出現(xiàn)或加重，活動后緩解，主要發(fā)生在夜間?；颊咴谝归g睡眠時(shí)或靜息狀態(tài)下出現(xiàn)雙下肢難以名狀的不適感，常被迫捶打或活動雙腿或下床活動才能緩解癥狀。RLS患者出現(xiàn)自主神經(jīng)癥狀的頻率較一般人群高，如唾液分泌過多、便秘、腹部飽脹感、頭暈?zāi)垦?、不耐受熱涼等[19]。有研究表明，RLS患者勃起功能障礙的發(fā)生率較高。另外，多數(shù)RLS患者可出現(xiàn)周期性肢體運(yùn)動障礙(PLMD)，表現(xiàn)單側(cè)或雙側(cè)下肢周期性反復(fù)出現(xiàn)刻板樣不自主運(yùn)動，形式多樣，典型為大趾節(jié)律性背伸及踩部背屈，偶有髖膝屈曲。周期性肢體運(yùn)動(PLM)通常累及下肢，嚴(yán)重時(shí)可累及上肢，多為雙側(cè)，可一側(cè)為主或兩側(cè)交替出現(xiàn)。

PLM相關(guān)的心率變化特點(diǎn)伴隨PLM的發(fā)生，平均心率以固定模式發(fā)生變化，即“心動過速—過緩”。心率在 PLM 發(fā)生之前開始增高，一般在T+4(PLM 發(fā)生之后第4個(gè)心臟周期的心率值)或T+5時(shí)達(dá)到高峰，約T+8至T+12時(shí)降到基線水平或以下，這種心率變化是自主神經(jīng)激活的表現(xiàn)。研究發(fā)現(xiàn)幾乎所有的PLM都伴有心率增加的變化[20]。研究認(rèn)為 PLM、自主神經(jīng)激活和皮質(zhì)覺醒可能都是覺醒反應(yīng)的一部分，它們按照順序“逐層覺醒”，而這種“逐層覺醒”起源于腦干發(fā)生器，心率和δ波活動是睡眠時(shí)腿動相關(guān)覺醒反應(yīng)中第一階段的短暫激活，PLM和伴隨的高頻腦電活動逐步激活被認(rèn)為是第二階段。腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)調(diào)節(jié)呼吸、血管舒縮和心臟系統(tǒng)，其接受腦干下位環(huán)路的突觸傳入，伴隨同步到腦電活動的放電模式。不論是內(nèi)在還是外在刺激(如阻塞性睡眠呼吸暫停等)，都會引起這個(gè)系統(tǒng)的觸發(fā)頻率增高，導(dǎo)致覺醒脫抑制及突發(fā)心臟和皮質(zhì)活動改變[21]。交感神經(jīng)過度興奮可能是原發(fā)性 PLMD患者PLM 發(fā)生的主要原因。而另一種機(jī)制與之相反，Guggisberg等[22]認(rèn)為位于腦干的錐體外系運(yùn)動網(wǎng)絡(luò)潛在的功能障礙其周期性地被交感神經(jīng)激活，從而引起 PLM。脊髓損傷或者錐體外系統(tǒng)功能障礙，如帕金森病患者，交感神經(jīng)活動的正常波動可能就足夠觸發(fā)PLM，而自主神經(jīng)系統(tǒng)僅負(fù)責(zé)周期性的運(yùn)動。此外，自主神經(jīng)平衡障礙可能是糖尿病和多系統(tǒng)硬化患者常合并PLMD原因。高齡患者腦干發(fā)生器功能減退，導(dǎo)致PLM相關(guān)心率變化幅度降低，恢復(fù)時(shí)間延長都證明這一假設(shè)[23,24]。

伴隨PLM 出現(xiàn)的反復(fù)的交感神經(jīng)活性增強(qiáng)，類似于OSAHS 患者伴隨周期性呼吸暫停-低通氣出現(xiàn)的交感神經(jīng)活性增強(qiáng)(伴隨呼吸事件出現(xiàn)的血壓、心率增高)。研究發(fā)現(xiàn)呼吸暫停后反復(fù)的交感神經(jīng)活性增強(qiáng)可能使阻塞性睡眠呼吸暫?；颊哐獕涸龈?，呈“非杓型”改變，從而導(dǎo)致高血壓、心肌缺血和缺血性腦卒中發(fā)生率增高。而 PLM 相關(guān)交感神經(jīng)活性增強(qiáng)過程與之類似，但是 PLM 伴隨的心率變化增高與阻塞性睡眠呼吸暫?；颊呦啾?，幅度更小、持續(xù)時(shí)間更短。反復(fù)出現(xiàn)的血壓、心率增高可能通過促進(jìn)氧化應(yīng)激和炎性反應(yīng)而增加心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)[25]。雖然RLS的病理生理學(xué)可能是多因素的，還有待闡明，但是目前一種理論認(rèn)為多巴胺能脊髓后角的節(jié)前交感神經(jīng)元的輸出減少，多巴胺抑制神經(jīng)節(jié)前交感神經(jīng)元，因此多巴胺的減少可能反過來增加交感神經(jīng)輸出。

4.5 快動眼睡眠行為障礙 REM行為障礙(RBD)發(fā)生在REM睡眠期間，主要表現(xiàn)是睡眠中突發(fā)的、通常是大幅度的運(yùn)動行為，伴有生動的、內(nèi)容各異的夢境?；颊呤鲇兴咧袛?、白天嗜睡，最常見的行為是在床上揮動胳膊擊打、踢腿、說話、喊叫、刻板行為、起床，偶可出現(xiàn)磨牙、大笑、唱歌、打電話、夜間行走，但未見性活動、進(jìn)食等行為。這些行為可以造成嚴(yán)重的后果，對本人或同伴造成傷害，如出現(xiàn)淤血、挫傷、骨折、甚至硬膜下血腫。RBD的病理生理機(jī)制可能主要為腦橋被蓋部及其投射通路功能障礙。另外有人認(rèn)為腦干是夢境的激活部分，而基底前腦是夢境的合成部分，所以腦干病變發(fā)生的REM期異常行為與夢境有關(guān)。

RBD和神經(jīng)變性疾病之間的關(guān)聯(lián)已經(jīng)確立，估計(jì)80%的特發(fā)性RBD(iRBD)患者最終發(fā)展為某種形式的α-突觸核蛋白病，例如帕金森病(PD)、路易體癡呆或多系統(tǒng)萎縮。像RBD一樣，自主神經(jīng)功能障礙是這些患者的疾病早期表現(xiàn)，通常發(fā)生在前驅(qū)期，這可能是由于膽堿能 REM核與腦干自主神經(jīng)核接近。在神經(jīng)變性的Braak模型中，在運(yùn)動核受到影響之前這些細(xì)胞核受損，因?yàn)棣?突觸核蛋白的沉積是從下位腦干進(jìn)展到皮質(zhì)。在REM期睡眠中，RBD患者的劇烈活動并不伴有心動過速，這可能表示藍(lán)斑交感神經(jīng)系統(tǒng)麻痹(藍(lán)斑失活)。有學(xué)者觀察了14例RBD患者睡眠中(不包括與夢相關(guān)的行為)心臟的自主活動，主要通過經(jīng)典試驗(yàn)檢查清醒時(shí)自主神經(jīng)功能，包括深呼吸時(shí)R-R間隔、Valsalva比、直立時(shí)血壓及心率變化等，還通過自發(fā)身體運(yùn)動時(shí)持續(xù)性和相位性心率變化來檢查夜間自主神經(jīng)功能，研究顯示36%的患者清醒時(shí)試驗(yàn)結(jié)果正常，在睡眠時(shí)持續(xù)性和相位性心率變化減少，夜間心率變化減少與清醒時(shí)自主神經(jīng)功能受損有關(guān)，然而清醒時(shí)自主神經(jīng)活動正常的患者也有夜間心率變化減少。這一結(jié)果證實(shí)了睡眠時(shí)自主神經(jīng)評估比清醒時(shí)傳統(tǒng)試驗(yàn)更早出現(xiàn)異常。iRBD患者自主神經(jīng)功能失調(diào)，可能與RBD的表現(xiàn)出現(xiàn)在神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病其他癥狀之前，自主神經(jīng)功能調(diào)節(jié)中心存在組織學(xué)異常，如藍(lán)斑、迷走神經(jīng)背核。RBD還可用于鑒別MSA自主神經(jīng)損害和原發(fā)性自主神經(jīng)病變，前者常合并RBD，而后者不會出現(xiàn)RBD。

iRBD患者常常伴有自主神經(jīng)損傷的癥狀。在一項(xiàng)大型多中心病例對照研究中，318例iRBD患者接受PD-Autonomic(SCOPA-AUT)標(biāo)準(zhǔn)的25項(xiàng)自主問卷調(diào)查，其中包括胃腸道、泌尿系、心血管、體溫調(diào)節(jié)、瞳孔運(yùn)動和性功能[26]。iRBD患者損傷比對照組多，其中胃腸道、泌尿系和心血管功能障礙最嚴(yán)重。還有證據(jù)表明，這些患者轉(zhuǎn)化為臨床表現(xiàn)明顯的神經(jīng)退行性疾病的概率更高。此外，在α-突觸核蛋白病中，RBD的存在似乎與自主神經(jīng)功能障礙有更大的相關(guān)性[27]。iRBD患者通過123I-碘化芐基胍(123I- MIBG)閃爍照相法測量神經(jīng)節(jié)后心臟交感神經(jīng)去神經(jīng)，進(jìn)一步支持這些患者的自主神經(jīng)損傷。此外，相對于α-突觸核蛋白病，這種心臟交感神經(jīng)去神經(jīng)與RBD的存在更緊密的聯(lián)系。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，有RBD的PD患者在REM和NREM睡眠期間HRV降低，而無RBD的PD患者在顯示正常的心率變異性與對照組無差異。本課題組研究結(jié)果顯示iRBD及繼發(fā)性RBD患者自主神經(jīng)功能障礙以消化、泌尿、心血管系統(tǒng)及性功能損害為著，孤立性RSWA患者自主神經(jīng)功能障礙消化系統(tǒng)功能損害為著。iRBD的腦血流自動調(diào)節(jié)功能受損最明顯。

自主神經(jīng)功能障礙是iRBD患者向神經(jīng)系統(tǒng)變性病發(fā)展的預(yù)測因子，它是神經(jīng)變性疾病出現(xiàn)運(yùn)動癥狀多年之前出現(xiàn)的一種臨床癥狀，因此在臨床中對具有可能發(fā)展為突觸核蛋白病風(fēng)險(xiǎn)的患者進(jìn)行早期識別。這種早期識別為臨床醫(yī)生對疾病的早期治療以緩解疾病發(fā)展提供了可能。

5 結(jié) 論

自主神經(jīng)系統(tǒng)與睡眠啟動、維持和中斷整體相關(guān)。當(dāng)這種中斷變得頻繁或慢性時(shí)，可能發(fā)生自主神經(jīng)功能障礙。在短期內(nèi)，這種自主神經(jīng)功能障礙可能導(dǎo)致交感神經(jīng)驅(qū)動增強(qiáng)和過度覺醒，進(jìn)一步加重睡眠障礙。而長期的自主功能損害，可能誘發(fā)其他疾病，甚至導(dǎo)致死亡。因此，應(yīng)該密切注意睡眠障礙患者的自主神經(jīng)功能障礙的癥狀，同時(shí)治療，以改善患者的預(yù)后。

[1]趙忠新.睡眠醫(yī)學(xué)發(fā)展史[J] .中國現(xiàn)代神經(jīng)疾病雜志,2006，1:6-10.

[2]Krahn LE,BoeveBf,Oliver L,et al.Hcrt(orexin)and melatonin values in a narcoleptic-like sleep disorder after pinealectomy[J].Sleep Med,2002,3(6):521-523.

[3]Berridge CW.Noradrenergic modulation of arousal[J].Brain Res Rev,2008,58(1):1-17.

[4]Grimaldi D,Silvani A,Benarroch EE,et al.Orexin/hypocretin system andautonomic control：new insights and clinical correlations[J] .Neurology,2014,82(3):271-278.

[5]Nozu T,Kumei S,Takakusaki K,et al.Central orexin-A increases colonic motility in conscious rats[J].Neurosci Lett,2011,498(2):143-146.

[6]閻克樂,張文彩,張?jiān)戮?等.心率變異性在心身疾病和情緒障礙研究中的應(yīng)用[J].心理科學(xué)進(jìn)展,2006，2:261-265.

[7]張朝輝,陳佐明,宋景貴.交感神經(jīng)皮膚反應(yīng)電位在軀體化障礙中的應(yīng)用[J].中國康復(fù)醫(yī)學(xué)雜志,2008，6:515-517.

[8]Drake CL,Roehrs T,Roth T.Insomnia causes,consequences and therapeutics:an overview[J].Depress Anxiety,2003,18(4):163-176.

[9]Roth T.The relationship between psychiatric diseases and insomnia[J].lnt J Clin Pract Suppl,2001,116(1):3-8.

[10]Barreto JE,Whitehair CL.Social media and web presence for patients and professionals:evolving trends and implications for practice[J].PMR,2017,9(5):98-105.

[11]Vgontzas AN,Liao D,Bixler EO,et al.Insomnia with objective short sleep duration is associated with a high risk for hypertension[J].Sleep,2009,32(4):491-497.

[12]Nofzinger EA,Buysse DJ,Germain A,et al.Functional neuroimaging evidence for hyperarousal in insomnia[J].Am J Psychiatry,2004,161(11):2126-2128.

[13]Jordan AS,McSharry DG,Malhotra A.Adult obstructive sleep apnoea[J].Lancet,2014,383(9918):736-747.

[14]Palma JA,Urrestarazu E,Lopez-Azcarate J,et al.Increased sympathetic and decreased parasympathetic cardiac tone in patients with sleep related alveolar hypoventilation[J].Sleep,2013,36(6):933-940.

[15]Khoo MC,Blasi A.Sleep-related changes in autonomic control in obstructive sleep apnea: a model-based perspective[J].Respir Physiol Neurobiol,2013,188(3):267-276.

[16]Jullian-Desayes I,Joyeux-Faure M,Tamisier R,et al.Impact of obstructive sleep apnea treatment by continuous positive airway pressure on cardiometabolic biomarkers:a systematic review from sham CPAP randomized controlled trials[J].Sleep Med Rev,2015,21:23-38.

[17]Colombo PP,Zaccagni M,Ubertini C,et al.Narcolepsy[J].Riv Psichiatr,2009,44(1):15-27.

[18]Dauvilliers Y,ArnulfI,Mignot E.Narcolepsy with cataplexy[J].Lancet,2007,369 (9560):499 -511.

[19]Shneyder N,Adler CH,Hentz JG,et al.Autonomic complaints in patients with restless legs syndrome[J].Sleep Med,2013,14(12):1413-1416.

[20]Pennestri MH,Montplaisir J,Fradette L,et al.Blood pressure changes associated with periodic leg movements during sleep in healthy subjects[J].Sleep Med,2013,14(6):555-561.

[21]Ferrillo F,Beelke M,Canovaro P,et al.Changes in cerebral and autonomic activity heralding periodic limb movements in sleep[J].Sleep Med,2004,5(4):407-412.

[22]Guggisberg AG,Hess CW,Mathis J.The significance of the sympathetic nervous system in the pathophysiology of periodic leg movements in sleep[J].Sleep,2007,30(6):755-766.

[23]Gosselin N,Lanfranchi P,Michaud M,et al.Age and gender effects on heart rate activation associated with periodic leg movements inpatients with restless legs syndrome[J].Clin Neurophysiol,2003,114(11):2188-2195.

[24]Fantini ML,Michaud M,Gosselin N,et al.Periodic leg movements in REM sleep behavior disorder and related autonomic and EEG activation[J].Neurology,2002,59(12):1889-1894.

[25]Bonomini F,Tengattini S,Fabiano A,et al.Atherosclerosis and oxidative stress[J].Histol Histopathol,2008,23(3):381-390.

[26]Ferini-Strambi L,Oertel W,Dauvilliers Y,et al.Autonomic symptoms in idiopathic REM behavior disorder:amulticentrecase-control study[J].J Neurol,2014,261(6):1112-1118.

[27]Postuma RB,Aarsland D,Barone P,et al.Identifying prodromal Parkinson's disease: pre-motor disorders in Parkinson’s disease[J].Mov Disord,2012,27(5):617-626.