江轉南孟哲侯樂樂劉祖霖歐輝張麗娜梁立陽

·病例報告·

多巴反應性肌張力障礙2例報告并文獻復習

江轉南*孟哲*侯樂樂*劉祖霖*歐輝*張麗娜*梁立陽*

多巴反應性肌張力障礙 左旋多巴 酪氨酸羥化酶缺乏癥

多巴反應性肌張力障礙 （dopa-responsive dystonia，DRD）是一種非常罕見的遺傳性進行性肌張力障礙疾病，其臨床癥狀十分復雜，導致臨床早期治療極困難，本文報道2例散發(fā)病例并結合文獻回顧分析，加深臨床醫(yī)生對該病的發(fā)病機制、臨床表現(xiàn)及遺傳學基礎的了解。

1 臨床資料

例1，患者，女，2歲5個月。以“四肢震顫、運動倒退1年半”為主訴于2015年7月入住我院?；純?月齡出現(xiàn)四肢震顫，以雙下肢為甚，雙手握物時震顫明顯，動作緩慢，癥狀呈晨輕暮重。8月齡于呼吸道感染后出現(xiàn)運動倒退，表現(xiàn)為不能翻身，抬頭、獨坐不穩(wěn)，四肢震顫加重。體格檢查：12 kg（P25），頭圍：48.5 cm（P25），身長：89 cm（P25）,神志清楚，心肺腹部查體無特殊（P25、P50、P75：兒童生長發(fā)育曲線指標）。動作反應慢，四肢肌張力高，以上肢明顯，時呈齒輪樣增高，時呈鉛管樣增高，雙側巴氏征（+-），雙側踝陣攣（+），雙踝外翻。曾于外院行視覺誘發(fā)電位提示右側輕度異常，頭顱MR、腦電圖、肌電圖、血尿遺傳代謝病篩查、脊肌萎縮癥SMN1基因測序均未見明顯異常。外院診斷為“腦性癱瘓”，予規(guī)律理療、針灸等治療，癥狀無改善。G1P1，出生史、家族史無特殊。生后3個月抬頭穩(wěn)，4～5個月翻身可，6個月雙手撐地可獨坐。入院后查頭顱MR、血常規(guī)、肝腎功能、電解質未見異常。全外顯子基因測序提示患兒存在TH基因雜合致病突變，隨后對其家系進行TH基因檢測發(fā)現(xiàn)其父母均為致病突變攜帶者（如圖1），確診為DRD后予美多芭治療每次0.0625 g，每日3次，患兒出現(xiàn)明顯異動癥，美多芭調(diào)整劑量至每次0.03 g，每日3次，輔以苯海索片（每次2 mg，每日3次）、氯丙嗪（每次8 mg，每晚1次）調(diào)節(jié)運動，患兒異動癥緩解。1個月后患兒運動、語言能力逐漸改善，6個月后獨走穩(wěn)，四肢震顫消失，能畫畫，能與人簡單交流，會唱歌、背詩。

圖1 例1患兒及其父母的基因檢測結果

例2，患者，女，2歲3個月。以“發(fā)現(xiàn)運動倒退1年”為主訴于2016年9月入住我院?；純荷?月齡可抬頭，8月齡抓物穩(wěn)，可逗笑、追物，8月、12月齡于呼吸道感染后出現(xiàn)運動倒退，表現(xiàn)為不能抬頭、四肢軟癱、握物不穩(wěn)，癥狀呈晨輕暮重。體格檢查：11.6 kg（P25），頭圍：48 cm（P50），身長：89.5 cm（P50），神志清楚，心肺腹部查體無特殊。動作反應慢，四肢肌張力偏低，以近端明顯，雙側巴氏征（-），雙側膝反射（++），雙側踝陣攣未引出。曾于外院行頭顱MR示雙側側腦室額角稍擴張。外院診斷 “腦性癱瘓”，予針灸、理療等治療，癥狀無明顯改善。G2P2，31+周，生后于固爾蘇、呼吸機輔助呼吸，家族史無特殊。入院檢查結果：脊肌萎縮癥SMN1基因測序、血常規(guī)、糞便常規(guī)、尿常規(guī)、IGF-1、IGFBP-3、單純皰疹病毒IgM抗體、弓形蟲IgM抗體、風疹病毒IgM抗體、巨細胞病毒IgM抗體、肝腎功能、電解質未見明顯異常。全外顯子基因測序提示TH基因雜合突變，隨后對其家系進行TH基因檢測發(fā)現(xiàn)其父母均為TH基因突變攜帶者（如圖2），其中其父攜帶的是致病突變，其母攜帶的基因突變意義未明，予小劑量左旋多巴進行診斷性治療，予口服美多芭每次0.03 g，每日3次治療，肌張力改善效果顯著，隨后患兒亦伴有異動癥，輔以苯海索片（每次2 mg，每日3次）、氯丙嗪（每次6 mg，每日3次）調(diào)節(jié)運動，異動癥明顯緩解。隨后患兒運動癥狀漸好轉，6個月后能獨坐，四肢有力，可扶走，能與人簡單交流。

2 討論

DRD于1976年，由日本學者SEGAWA首先報道,亦稱Segawa病[1]。DRD的發(fā)病率為0.5/100萬，以女性多見，發(fā)病率女：男為2:1～4:1。DRD臨床表現(xiàn)呈慢性進行性加重，肌張力障礙、肢體震顫、動作倒退是其主要臨床癥狀[2]，早期癥狀有明顯的晝夜波動性，晨輕暮重，晚期晝夜波動性消失，癥狀嚴重而持久，體征可見踝陣攣陽性，腱反射亢進，肌張力增高或減低，肌張力可呈齒輪樣或鉛管樣增高，但病理征多數(shù)陰性，主要輔助檢查如腦電圖、MR、CT、PET等多為陰性結果[3]。另外，DRD患者體內(nèi)可能出現(xiàn)的泌乳素水平升高、腦脊液生物蝶蛉和新喋呤水平降低[4]以及生長激素分泌抑制[5-6]等病理變化都與多巴胺神經(jīng)元功能紊亂有關。DRD有常染色體顯性及隱性遺傳兩種方式。三磷酸鳥苷環(huán)化水解酶 1（three guanosine monophosphate cyclohydrolase I，GCH-1）基因突變與顯性遺傳DRD相關，基因定位于14q22.1-q22.2，多見，外顯率不全，存在散發(fā)病例，臨床癥狀較輕[7-8]。當個體體內(nèi)GCH-1活性下降至正?；钚缘?0%甚至更低時，腦內(nèi)多巴胺合成量明顯不足，臨床上就會表現(xiàn)出肌張力障礙或帕金森樣癥狀[8]。TH基因突變與隱性遺傳DRD相關，基因定位于11p15.5，已報道致病基因60余種[9]。TH基因突變可直接導致TH活性降低，從而直接影響多巴胺及其下游物質的合成[10]。TH缺陷型DRD分2種類型：TH嚴重缺陷型，亦稱新生兒腦病，因酶活性低，發(fā)病早，病情重，危及生命；TH輕中度缺陷型，多在嬰兒期發(fā)病,進行性運動功能減退-強直伴肌張力障礙綜合征，多見，多于1歲內(nèi)起病，癥狀呈晝夜波動性，一般無智力損害[11-12]。

圖2 例2患兒及其父母、胞兄的基因檢測結果

本文2例病例均為女性患兒，嬰兒期發(fā)病，為散發(fā)病例（如圖3），以運動發(fā)育倒退、肌張力障礙為主要表現(xiàn)，癥狀呈明顯晝夜波動性，其中1例有明顯帕金森樣癥狀，另1例呈肌張力低下，國內(nèi)也有類似病例報道[13]，以肌張力低下為主要表現(xiàn)的TH缺陷型DRD，結合2例發(fā)病年齡和臨床癥狀，可推測這2例均屬TH輕中度缺陷型。2例頭顱MR、腦電圖、脊肌萎縮癥SMN1基因測序均未見明顯異常，均以常染色體隱性遺傳，TH基因雜合突變引起酪氨酸羥化酶缺乏致病，例1患兒TH基因6號外顯子上c.694C＞T，為致病突變，該突變?yōu)闊o義突變，翻譯產(chǎn)物蛋白質第232位氨基酸由谷氨酰胺變?yōu)榻K止密碼子，并使得蛋白質翻譯提前終止，導致所編碼的蛋白質發(fā)生截短從而喪失其正常功能，患兒之父攜帶該位點突變，患兒12號外顯子上c.1240G＞A，為致病突變，該突變?yōu)殄e義突變，使所編碼的蛋白質第414位氨基酸由甘氨酸突變?yōu)榫彼?，該突變會導致酪氨酸羥化酶的活性顯著降低，患兒之母攜帶該位點突變。例2患兒TH基因7號外顯子上c.739G＞A，為致病突變，該突變?yōu)殄e義突變，使所編碼的蛋白質第247位氨基酸由甘氨酸變?yōu)榻z氨酸，導致蛋白穩(wěn)定性降低，患兒之父攜帶該位點突變，患兒9號外顯子上c.943G＞A，意義未明，該變異為錯義突變，使所編碼的蛋白質第315位氨基酸由甘氨酸變?yōu)榻z氨酸，有文獻報道在患者中檢測到該突變，生物信息學軟件預測有致病可能，患兒之母、胞兄攜帶該位點突變。結合例2患兒對小劑量左旋多巴治療效果顯著，從診斷性治療角度也可確診 DRD，因而推測c.943G＞A很可能就是新發(fā)現(xiàn)的致病突變位點。

圖3 例1與例2患兒遺傳圖譜

DRD對小劑量左旋多巴的治療效果顯著而持久[14]。DRD的病理變化是黑質紋狀體通路結構正常，無變性改變，紋狀體內(nèi)多巴胺水平降低，黑質多巴胺能神經(jīng)元數(shù)目正常，但細胞內(nèi)色素減少，未見Lewy小體，無明顯神經(jīng)元退行性改變，無明顯神經(jīng)膠質增生，因此，DRD對小劑量多巴胺制劑治療效果非常顯著[15-16]。DRD需與注意腦性癱瘓、肝豆狀核變性、少年型帕金森病以及其他類型的肌張力障礙相鑒別，根據(jù)臨床表現(xiàn)鑒別困難時可進行左旋多巴診斷性治療或全外顯子基因測序明確診斷。多巴胺起始治療劑量多為1 mg/(kg·d)，可逐漸增加用量至出現(xiàn)最好控制效果，有報道，左旋多巴治療初期易出現(xiàn)異動癥，適當減量后異動癥可明顯緩解。本文2例病例，均被誤診為“腦性癱瘓”，經(jīng)基因測序確診后予小劑量美多芭治療后運動逐漸改善，顯示出顯著而持久的療效，2例患兒美多芭用量已經(jīng)很少時，仍出現(xiàn)異動癥，為保證治療效果，經(jīng)驗性輔以苯海索片、氯丙嗪調(diào)節(jié)運動及肌張力，異動癥明顯緩解。

綜上，對不明原因的運動倒退或肌張力障礙，尤其是嬰兒期起病，應注意考慮THD所致DRD，可通過診斷性治療或基因測序明確診斷。對于DRD患兒，早期確診及治療對其后遺癥和心理疾患的防治極為重要。

[1]SEGAWA M,HOSAKA A,MIYAGAWA F,et al.Hereditary progressive dystonia with marked diurnal fluctuation[J].Adv Neurol,1976,14:215-233.

[2]SEGAWA M,NOMURA Y,NISHIYAMA N.Autosomal dominant guanosine triphosphate cyclohydrolase I deficiency(Segawa disease)[J].Ann Neurol,2003,54（6）:S32-S45.

[3]BIANCA S,BIANCA M.A new deletion in autosomal dominant guanosinetriphosphate cyclohydrolase Ideficiency gene--Segawa disease[J].J Neural Transm(Vienna),2006,113(2):159-162.

[4]FURUKAWA Y,NISHI K,KONDO T,et al.CSF biopterin levels and clinical features of patients with juvenile parkinsonism [J].Adv Neurol,1993,60:562-567.

[5]FURUKAWA Y,GUTTMAN M,SPARAGANA SP,et al.Doparesponsive dystonia due to a large deletion in the GTP cyclohydrolase I gene[J].Ann Neurol,2000,47(4):517-520.

[6]SEGAWA M.Hereditary progressive dystonia with marked diurnal fluctuation[J].Brain Dev,2000,22（1）:S65-S80.

[7]NYGAARD TG,WILHELMSEN KC,RISCH NJ,et al.Linkage mapping of dopa-responsive dystonia(DRD)to chromosome 14q [J].Nat Genet,1993,5(4):386-391.

[8]SEGAWA M.Hereditary progressive dystonia with marked diurnal fluctuation[J].Brain and Development,2011,33(3):195-201.

[9]劉威,唐北沙,曹貴方,等.中國人常染色體隱性遺傳性多巴反應性肌張力障礙TH基因突變分析[J].中華醫(yī)學遺傳學雜志, 2004,21(5):36-38.

[10]FURUKAWA Y,GRAF W D,WONG H,et al.Dopa-responsive dystonia simulating spastic paraplegia due to tyrosine hydroxylase(TH)gene mutations[J].Neurology,2001,56(2):260-263.

[11]WILLEMSEN MA,VERBEEK MM,KAMSTEEG EJ,et al.Tyrosine hydroxylase deficiency:a treatable disorder of brain catecholamine biosynthesis[J].Brain,2010,133（6）:1810-1822.

[12]PONS R,SYRENGELAS D,YOUROUKOS S,et al.Levodopainduced dyskinesias in tyrosine hydroxylase deficiency[J].Mov Disord,2013,28（8）:1058-1063.

[13]譚冬瓊,張雅芬,葉軍,等.酪氨酸羥化酶缺乏癥導致的多巴反應性肌張力不全一例臨床特點及基因檢測[J].中華兒科雜志,2014,52(8):616-619.

[14]REBOUR R,DELPORTE L,REVOL P,et al.Dopa-Responsive Dystonia andgait analysis:A case study of levodopa therapeutic effects[J].Brain Dev,2015,37(6):643-650.

[15]FURUKAWA Y,SHIMADZU M,RAJPUT AH,et al.GTP-cyclohydrolase I gene mutations in hereditary progressive amd dopa-responsive dystonia[J].Ann Neurol,1996,39(5):609-617.[16]NARDOCCI N,ZORZI G,BLAU N,et al.Neonatal dopa-responsive extrapyramidal syndrome in twins with recessive GTPCH deficiency[J].Neurology,2003,60(2):335-337.

R746.9 （

2016-11-29）

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（責任編輯：李立）

10.3969/j.issn.1002-0152.2017.06.011

* 中山大學孫逸仙紀念醫(yī)院兒科（廣州 510120）