李麗

摘 要：隨著醫(yī)療水平的不斷進(jìn)步，嵌合抗原受體修飾的T細(xì)胞在惡性腫瘤治療中的應(yīng)用也越來越廣泛，給腫瘤患者的治療帶來了新的希望。腫瘤免疫治療主要是針對(duì)人體自身的免疫系統(tǒng)，構(gòu)建具有較強(qiáng)特異性識(shí)別能力的嵌合抗原受體，使其能夠?qū)δ[瘤抗原進(jìn)行準(zhǔn)確識(shí)別，并對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行有效的殺傷，從而緩解腫瘤患者的癥狀，提高腫瘤治療效果，嵌合抗原受體T細(xì)胞在腫瘤的治療中發(fā)揮著重要作用。因此，本文對(duì)嵌合抗原受體修飾T細(xì)胞的結(jié)構(gòu)及原理進(jìn)行了分析，了解嵌合抗原受體修飾T細(xì)胞的研究進(jìn)展以及在腫瘤治療方面的應(yīng)用效果，并進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞：嵌合抗原受體；T細(xì)胞；免疫治療；腫瘤細(xì)胞

中圖分類號(hào)：R730.51 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1671-2064（2017）14-0222-02

腫瘤一直是威脅人們生命安全的重要疾病，傳統(tǒng)對(duì)于腫瘤的治療方法主要包括手術(shù)治療、放射治療以及化學(xué)治療等方式，這些治療方法雖然能夠取得一定的效果，但是在防止患者腫瘤轉(zhuǎn)移以及復(fù)發(fā)等方面還是存在諸多不足，而且患者存活率較低。隨著近年來醫(yī)學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步，人們對(duì)腫瘤免疫治療的研究也越來越多，其中最主要的就是嵌合抗原受體修飾的T細(xì)胞免疫治療，即CAR-T。CAR-T能夠有效彌補(bǔ)傳統(tǒng)治療法的不足，CAR-T主要通過人體自身的免疫系統(tǒng)來殺傷腫瘤細(xì)胞，在治療各種惡性腫瘤過程中發(fā)揮著重要作用。為此，本文對(duì)嵌合抗原受體修飾的T細(xì)胞免疫治療的研究現(xiàn)狀進(jìn)行了綜述。

1 CAR-T的結(jié)構(gòu)及原理

CAR-T的結(jié)構(gòu)主要由三個(gè)部分組成，包括胞內(nèi)區(qū)、胞外區(qū)以及跨膜區(qū)，每個(gè)部分都有其獨(dú)特的作用和功能，胞外區(qū)是決定CAR-T特性異的重要部分，這種特異性是其他結(jié)構(gòu)所不具有的。胞外區(qū)的主要作用是對(duì)靶細(xì)胞表面的特異性抗原進(jìn)行準(zhǔn)確的特異性識(shí)別，從而使得CAR-T能夠發(fā)揮出相應(yīng)的作用。CAR-T胞內(nèi)區(qū)的主要作用是信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，這是由胞內(nèi)區(qū)的免疫受體絡(luò)氨酸活化基序所決定的[1]。另外，CAR-T的跨膜區(qū)則主要由CD3、CD4以及CD28等結(jié)構(gòu)組成。

嵌合抗原受體的首次提出是在1989年，Gross提出構(gòu)建嵌合抗原受體來對(duì)抗惡性腫瘤。雖然T細(xì)胞是人體具有抗腫瘤特異性的細(xì)胞，但是由于受諸多因素影響，T細(xì)胞的作用具有局限性，所以構(gòu)建嵌合抗原受體能夠有效克服這種局限性，其主要作用原理就是將編碼的CAR基因插入T細(xì)胞，對(duì)T細(xì)胞進(jìn)行修飾，然后使得T細(xì)胞在經(jīng)過體外擴(kuò)增和純化后回到體內(nèi)，同時(shí)使其具備結(jié)合腫瘤抗原以及特異性識(shí)別等功能，使得T細(xì)胞不受患者局部免疫環(huán)境的影響，達(dá)到殺傷腫瘤細(xì)胞的目的。

2 CAR-T結(jié)構(gòu)的發(fā)展

隨著社會(huì)的不斷發(fā)展和醫(yī)療水平的不斷進(jìn)步，嵌合抗原受體的結(jié)構(gòu)也在不斷發(fā)展和完善，從嵌合抗原受體結(jié)構(gòu)研發(fā)至今，已經(jīng)發(fā)展到了第四代。隨著CAR-T結(jié)構(gòu)的不斷完善，其免疫治療作用也越來明顯。第一代CAR-T功能比較簡單，只能對(duì)靶抗原進(jìn)行識(shí)別，同時(shí)激活患者體內(nèi)的T細(xì)胞，由于缺乏協(xié)同刺激分子，所以該階段CAR-T刺激T細(xì)胞的水平較低，導(dǎo)致修飾T細(xì)胞的增殖能力也較弱，無法在患者體內(nèi)持續(xù)發(fā)揮抗腫瘤作用。為了有效解決這個(gè)局限性，CAR-T在第二代時(shí)增加了1個(gè)協(xié)同刺激分子，使得CAR-T具有了雙重活化的作用，大大增強(qiáng)了T細(xì)胞的持久增殖能力，從而提高了抗腫瘤的效果。CAR-T發(fā)展到第三代時(shí)，增加了2個(gè)以上的協(xié)同刺激分子，使得T細(xì)胞實(shí)現(xiàn)了長久增殖和持續(xù)活化的能力，T細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞的能力大大增強(qiáng)。之后人們又研發(fā)出了第四代CAR-T，第四代增加了編碼CAR和啟動(dòng)載體，與第三代CAR-T相比，第四代能夠產(chǎn)生更有效的信號(hào)，而且還能招募免疫系統(tǒng)中的其他成員參與進(jìn)來，使得CAR-T抗腫瘤的能力更強(qiáng)。

3 嵌合抗原受體技術(shù)的創(chuàng)造性發(fā)展

第一代的嵌合抗原受體證明了它能夠?qū)乖M(jìn)行識(shí)別，并且能夠靶向激活細(xì)胞，但是因?yàn)樗狈f(xié)同刺激信號(hào)，因此它還不能夠?qū)細(xì)胞完全激活，并且那些已經(jīng)被激活的T細(xì)胞抗腫瘤的效應(yīng)會(huì)在很大程度上受到限制[2]。經(jīng)過研究，在嵌合抗原受體的細(xì)胞之中添加了一個(gè)協(xié)同刺激分子，于是出現(xiàn)了二代嵌合抗原受體。如果在嵌合抗原受體的細(xì)胞之中添加兩個(gè)以上的協(xié)同刺激分子，于是出現(xiàn)了三代嵌合抗原受體。在臨床上主要采用二代嵌合抗原受體進(jìn)行試驗(yàn)，雖然在理論上二代嵌合抗原受體的作用應(yīng)該弱于三代嵌合抗原受體，但是三代嵌合抗原受體很可能泄露信號(hào)，因此采用二代嵌合抗原受體進(jìn)行試驗(yàn)[3]。

4 CAR-T在臨床免疫治療中的應(yīng)用

4.1 血液系統(tǒng)腫瘤的治療

血液腫瘤細(xì)胞是威脅人們生命安全的重要腫瘤，其中比較常見的包括白血病、惡性淋巴癌以及骨髓瘤等，隨著人們生活水平的不斷提高，血液腫瘤疾病的發(fā)生幾率也在逐年上升。CAR-T具有較強(qiáng)的殺傷腫瘤細(xì)胞的能力，而且給患者造成的副作用也較小，所以采用CAR-T對(duì)血液系統(tǒng)腫瘤進(jìn)行治療具有較好的療效。Brentjens選取了5例難治性急性淋巴細(xì)胞白血病成人患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，采用CAR-T技術(shù)對(duì)患者進(jìn)行治療，5例患者均取得了良好的治療效果[4]。另外，有學(xué)者證實(shí)CAR-T對(duì)于B細(xì)胞惡性腫瘤也有較好的治療效果，Kochenderfer經(jīng)過研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)急性淋巴瘤患者采用CD19-CAR-T治療，患者的病情能夠有效緩解，說明CAR-T在血液系統(tǒng)腫瘤的治療中療效顯著[5]。除此之外，還有研究學(xué)者對(duì)除了CD19-CAR-T之外的其他靶標(biāo)抗原進(jìn)行了研究和篩選，包括CD20以及K免疫球蛋白輕鏈等，研究效果較好。

4.2 實(shí)體腫瘤的治療

CAR-T除了能夠有效治療血液系統(tǒng)腫瘤之外，對(duì)于實(shí)體腫瘤的治療也有非常好的治療效果。應(yīng)用CAR-T技術(shù)進(jìn)行治療較多的腫瘤包括：神經(jīng)母細(xì)胞瘤、乳腺癌、黑色素瘤以及前列腺癌等諸多腫瘤，研究結(jié)果證實(shí)，CAR-T對(duì)實(shí)體腫瘤的治療具有良好的抗腫瘤效應(yīng)。Louis通過給神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者采用CAR-T細(xì)胞治療后，神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者的病情得到有效緩解，效果較為顯著。隨著嵌合抗原受體結(jié)構(gòu)的不斷發(fā)展和完善，在對(duì)神經(jīng)母細(xì)胞瘤進(jìn)行治療時(shí)，第一代CAR-T細(xì)胞的應(yīng)用已經(jīng)越來越少，逐漸被第二、三代甚至第四代所取代，在患者的治療中發(fā)揮著重要作用。

Morgan通過對(duì)轉(zhuǎn)移性黑素瘤患者進(jìn)行CAR-T細(xì)胞治療，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)17例患者中有2例患者的腫瘤已經(jīng)完全消退，而其他15例患者的病情也得到穩(wěn)定，而且在這些患者的外周血中都存在著較高比例的T細(xì)胞，說明CAR-T細(xì)胞治療能夠?qū)谒亓黾?xì)胞進(jìn)行持續(xù)的殺傷，防止瘤細(xì)胞向其他位置轉(zhuǎn)移，緩解患者的病情，提高治療的效果。另外，Gargett等學(xué)者通過激酶抑制劑聯(lián)合CAR-T對(duì)黑色素瘤進(jìn)行治療后發(fā)現(xiàn)，患者的病情均得到緩解，說明激酶抑制劑聯(lián)合CAR-T具有協(xié)同治療黑色素瘤的作用[6]，可以在臨床進(jìn)一步推廣使用。

5 展望

與傳統(tǒng)手術(shù)治療腫瘤的方式相比，嵌合抗原受體修飾的T細(xì)胞（CAR-T）更具有優(yōu)勢(shì)，且治療效果更佳，CAR-T的應(yīng)用前景更廣。所以，要有效發(fā)揮出CAR-T的優(yōu)勢(shì)，相關(guān)人員就必須加強(qiáng)對(duì)CAR-T應(yīng)用原理的研究和了解，積極尋找適合作為分子靶點(diǎn)的腫瘤特異性抗原，加強(qiáng)CAR-T在腫瘤治療中的應(yīng)用，提高惡性腫瘤治療的效果，減輕患者的痛苦，提高患者的生活質(zhì)量，不斷為腫瘤治療帶來新的希望。

參考文獻(xiàn)

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