楊 凡，劉 蓮，曹邦偉

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院腫瘤中心，北京 100050)

化療相關(guān)惡心嘔吐的發(fā)生機制及治療藥物的研究進展Δ

楊 凡*，劉 蓮，曹邦偉#

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院腫瘤中心，北京 100050)

DOI 10.14009/j.issn.1672-2124.2017.08.003

隨著醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的不斷飛速發(fā)展，惡性腫瘤的治療手段也日益更新，包括手術(shù)、化療、放療、靶向治療、免疫制劑等治療，其中化療仍占有極其重要的地位。然而，化療所帶來的不良反應(yīng)常讓患者的依從性降低，盡管患者的生存時間得到延長，但化療相關(guān)不良反應(yīng)卻影響著患者的生活質(zhì)量?；熥畛Ｒ姷牟涣挤磻?yīng)即為化療相關(guān)惡心嘔吐(chemotherapy induced nausea and vomiting，CINV)，患者不僅出現(xiàn)厭食、服從性下降，甚至發(fā)生電解質(zhì)、堿平衡紊亂及焦慮抑郁狀態(tài)等嚴(yán)重并發(fā)癥，因此，對于CINV的防治具有重要的臨床意義[1]。目前，治療CINV的藥物包括5-羥色胺3(5-HT3)受體拮抗劑、NK-1受體拮抗劑、地塞米松、多巴胺受體拮抗劑、精神類藥物及中藥等。本文詳細(xì)闡述了CINV的概念、分類，抗腫瘤藥致吐風(fēng)險的分級以及具體藥物種類，并進一步詳細(xì)介紹了治療CINV的藥物。

1 CINV概述

1.1 CINV相關(guān)發(fā)生機制

嘔吐是由一系列被大腦控制的病理反射所引起的。化療藥通過腸腔直接作用于腸道黏膜，或通過血液循環(huán)作用于腸嗜鉻細(xì)胞，釋放5-羥色胺(5-HT)，5-HT能與特異性受體結(jié)合后激活化學(xué)感受器觸發(fā)區(qū)，從而促使更多神經(jīng)遞質(zhì)釋放，作用于嘔吐中樞，嘔吐中樞被激活，通過調(diào)整食管運動、膈肌及腹肌運動，增加唾液腺分泌，導(dǎo)致嘔吐。另一方面，P物質(zhì)能與NK-1受體結(jié)合，激發(fā)嘔吐反應(yīng)，同時具有平滑肌收縮和血管收縮功能，是神經(jīng)系統(tǒng)中重要的神經(jīng)遞質(zhì)，NK-1受體拮抗劑能夠抑制NK-1通路被激活，抑制嘔吐反應(yīng)。此外，形成嘔吐反射的還包括多巴胺、乙酰膽堿、組胺等其他神經(jīng)遞質(zhì)[2]。

1.2 CINV的分類

根據(jù)使用化療藥后發(fā)生惡心嘔吐的時間，可將CINV分為以下5類。(1)急性CINV：發(fā)生于使用化療藥后0～24 h內(nèi)的惡心嘔吐反應(yīng)。(2)遲發(fā)性CINV：發(fā)生于使用化療藥后24 h后的惡心嘔吐反應(yīng)。(3)預(yù)期性CINV：指患者雖然在既往化療過程中接受過止吐治療，但效果差，導(dǎo)致對化療產(chǎn)生心理上的恐懼及條件反射，在下一輪化療周期前即出現(xiàn)惡心嘔吐反應(yīng)。(4)難治性CINV：在以往化療周期中應(yīng)用止吐藥效果差，新一周期化療過程中使用止吐藥后仍出現(xiàn)惡心嘔吐反應(yīng)。(5)爆發(fā)性CINV：通常發(fā)生在化療5 d內(nèi)已預(yù)防性應(yīng)用止吐藥但仍出現(xiàn)惡心嘔吐反應(yīng)，需立即給予藥物干預(yù)解救。

1.3 致吐性抗腫瘤藥的分級

美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)將致吐性抗腫瘤藥分為4級，并每年進行更新。包括：(1)高度致吐風(fēng)險，>90%的患者經(jīng)歷急性CINV；(2)中度致吐風(fēng)險，約30%～90%的患者經(jīng)歷急性CINV；(3)低度致吐風(fēng)險，約10%～30%的患者經(jīng)歷急性CINV；(4)極低度致吐風(fēng)險：<10%的患者經(jīng)歷急性CINV。致吐性口服與靜脈注射用抗腫瘤藥分級見表1—2。

2 止吐藥概述

2.1 5-HT3受體拮抗劑

昂丹司瓊(Ondansetron)、格拉司瓊(Granisetron)、多拉司瓊(Dolasetron)等為第1代5-HT3受體拮抗劑。文獻(xiàn)薈萃(Meta)分析結(jié)果顯示，第1代5-HT3受體拮抗劑各品種間的療效并無明顯差異；第2代5-HT3受體拮抗劑帕洛諾司瓊(Palonosetron)在預(yù)防高度致吐和中度致吐化療藥的急性及延遲性CINV方面有更好的療效；第1代5-HT3受體拮抗劑對延遲性CINV的效果較差[3]。

2.1.1 第1代5-HT3受體拮抗劑：(1)昂丹司瓊的半衰期為3 h，75%的代謝物經(jīng)腎臟排泄，25%經(jīng)肝臟排泄[4]。該藥預(yù)防靜脈用高度致吐風(fēng)險化療藥所致嘔吐時，推薦于化療前1日口服16～24 mg或靜脈注射8～16 mg；預(yù)防靜脈用中度致吐風(fēng)險化療藥所致嘔吐時，推薦于化療前1日口服16～24 mg或靜脈注射8～16 mg，第2—3日口服8 mg、1日2次或口服16 mg、1日1次或靜脈注射8～16 mg、1日1次；預(yù)防靜脈用低度致吐風(fēng)險化療藥所致嘔吐時，推薦口服8～16 mg；預(yù)防中度至重度致吐風(fēng)險口服化療藥所致嘔吐時，推薦口服8～16 mg/d；預(yù)防極低度至低度致吐風(fēng)險口服化療藥所致嘔吐，必要時可口服8～16 mg；解救劑量同為口服16～24 mg/d或靜脈注射8～16 mg/d。(2)多拉司瓊的半衰期<10 min，其完全轉(zhuǎn)化為氫化多拉司瓊，代謝主要與肝藥酶CYP相關(guān)。該藥預(yù)防高度、中度、低度致吐風(fēng)險靜脈用化療藥，中度至重度、極低度至低度致吐風(fēng)險口服化療藥所致嘔吐，以及解救劑量，均為口服100 mg/d。(3)格拉司瓊口服劑存在首關(guān)效應(yīng)，但口服吸收完全，藥物在體內(nèi)經(jīng)肝臟代謝而清除。該藥預(yù)防高度、中度致吐風(fēng)險靜脈用化療藥所致嘔吐時，推薦于化療前1日皮下注射10 mg或口服2 mg或靜脈注射0.01 mg/kg，或在化療前24 h將其透皮貼劑(每24 h可釋放3.1 mg格拉司瓊)貼于上臂皮膚，第2—4日不推薦使用；預(yù)防低度、極低度致吐風(fēng)險靜脈用或口服化療藥時，可口服1～2 mg(總量)；預(yù)防中度至重度致吐風(fēng)險口服化療藥時，推薦口服1～2 mg/d或每7 d使用其透皮貼劑；解救劑量為口服格拉司瓊1～2 mg/d或1 mg、1日2次，或每7 d使用其透皮貼劑。(4)其他5-HT3受體拮抗劑。①托烷司瓊(Tropisetron)的半衰期約為8 h，其代謝與CYPIID6酶有關(guān)，經(jīng)尿液排出體外；其能升高心律失常發(fā)生率，升壓作用明顯，因此，高血壓病患者慎用；常規(guī)劑量為5 mg/d，最多應(yīng)用6 d[5]。②阿扎司瓊(Azasetron)的半衰期為4.3 h，主要由腎臟排泄，常規(guī)劑量為10 mg/d[5]。③雷莫司瓊(Ramosetron)在血漿中的藥物濃度呈雙向性降低，半衰期為5 h，隨尿液排出體外，常用劑量為0.3 mg/d，最大日劑量不可>0.6 mg[5]。

表1 致吐性口服抗腫瘤藥分級

表2 致吐性靜脈注射用抗腫瘤藥分級

2.1.2 第2代5-HT3受體拮抗劑：帕洛諾司瓊的結(jié)合親和力是第1代5-HT3受體拮抗劑的近100倍，且其半衰期為40 h，較其他5-HT3受體拮抗劑顯著延長，通過腎臟排泄和多種CYP酶參與的代謝途徑進行消除。在Ⅲ期臨床試驗中，667例患者接受高致吐風(fēng)險化療，分為帕洛諾司瓊組和昂丹司瓊組，結(jié)果顯示，兩組方案在預(yù)防急性CINV方面的效果較相似(完全緩解率分別為65%、56%)，但帕洛諾司瓊在預(yù)防延遲性嘔吐方面顯示出更顯著的作用(完全緩解率分別為41%、25%，P=0.021)[6]。另一項研究將569例接受中度致吐化療的患者分為帕洛諾司瓊組(靜脈注射0.25 mg)和多拉司瓊組(靜脈注射100 mg)，結(jié)果顯示，兩組方案在預(yù)防急性CINV方面的效果相似(完全緩解率分別為63%、53%)，但帕洛諾司瓊在預(yù)防延遲性CINV方面的作用更明顯(完全緩解率分別為54%、38%，P=0.004)[7]。帕洛諾司瓊預(yù)防高度及中度致吐風(fēng)險靜脈用化療藥所致嘔吐時，推薦靜脈注射0.25 mg。

另外，昂丹司瓊、格拉司瓊、多拉司瓊能引發(fā)心律失常，以心電圖PR間期或QT間期延長較為常見，而帕洛諾司瓊、格拉司瓊緩釋劑及透皮貼劑的心律失常發(fā)生率則大大降低。

2.2 NK-1受體拮抗劑

(1)阿瑞匹坦為劑量依賴性CYP3A4抑制劑。通過CYP3A4代謝的藥物，如匹莫齊特、特非那定等，不可與阿瑞匹坦聯(lián)合應(yīng)用。在一項Ⅲ期臨床試驗中，觀察組患者靜脈注射昂丹司瓊32 mg、口服地塞米松并聯(lián)合應(yīng)用阿瑞匹坦，對照組患者不使用阿瑞匹坦，結(jié)果顯示，觀察組方案在預(yù)防急性CINV方面的效果更好(完全緩解率分別為89%、78%，P<0.001)，在預(yù)防延遲性CINV方面也顯示出了極大優(yōu)勢(完全緩解率分別為75%、56%，P<0.001)[8]。一項大型Meta分析評價了接受高度及中度致吐風(fēng)險化療藥的患者使用標(biāo)準(zhǔn)止吐方案聯(lián)合或不聯(lián)合阿瑞匹坦的效果，結(jié)果顯示，化療后0～120 h聯(lián)合應(yīng)用阿瑞匹坦組患者完全緩解率明顯高于單用標(biāo)準(zhǔn)方案組(P<0.000 1)[9]。阿瑞匹坦在預(yù)防高度及中度致吐風(fēng)險靜脈用化療藥時，推薦于化療前1日口服125 mg，第2—3日口服80 mg/d。(2)福沙匹坦(Fosaprepitant)被認(rèn)為是阿瑞匹坦的前體藥。福沙匹坦在預(yù)防高度及中度致吐風(fēng)險靜脈用化療藥時，推薦于化療前1日靜脈注射150 mg，第2—4日不推薦使用。(3)羅拉匹坦(Rolapitant)已被不少Ⅲ期臨床試驗結(jié)果證實對高度及中度致吐風(fēng)險化療藥所致嘔吐有效。羅拉匹坦的代謝與CYP3A4無關(guān)，因此很少與其他藥物相互作用。在高度致吐風(fēng)險化療藥的Ⅲ期臨床試驗中，觀察組患者接受化療前1日口服羅拉匹坦180 mg聯(lián)合格拉司瓊及地塞米松治療，對照組患者僅接受格拉司瓊及地塞米松治療，結(jié)果顯示，觀察組方案對抑制延遲性CINV的效果更佳(OR=1.6，95%CI=1.3～2.1，P=0.000 1)[10]。另一項中度致吐風(fēng)險化療藥的Ⅲ期臨床試驗中，觀察組患者使用羅拉匹坦聯(lián)合格拉司瓊及地塞米松，對照組患者不使用羅拉匹坦，結(jié)果顯示，觀察組患者完全緩解率更高(71% vs.62%，OR=1.6，95%CI=1.2～2.0，P=0.000 2)[11]。目前，推薦在使用高度及中度致吐風(fēng)險靜脈用化療藥前1日口服羅拉匹坦180 mg止吐治療。(4)奈妥匹坦(Netupitant)口服劑中包含帕洛諾司瓊口服劑，而帕洛諾司瓊已被證實對接受高度及中度致吐風(fēng)險化療的患者很好的預(yù)防惡心嘔吐的作用。有臨床研究將接受高度致吐風(fēng)險化療的患者分為觀察組和對照組，觀察組患者接受奈妥匹坦聯(lián)合地塞米松治療，對照組患者接受帕洛諾司瓊聯(lián)合地塞米松治療，結(jié)果顯示，觀察組患者完全緩解率為89.6%，對照組為76.5%，兩組的差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)[12]。另一項中度致吐風(fēng)險化療藥的研究采用相同的分組，結(jié)果顯示，針對延遲性CINV方面，觀察組患者的完全緩解率同樣明顯高于對照組(76.9% vs.69.5%，P=0.001)[13]。奈妥匹坦被推薦在使用高度及中度致吐風(fēng)險靜脈用化療藥前1日口服300 mg，以止吐治療。(5)依洛匹坦(Ezlopitant)：一項有關(guān)依洛匹坦的Ⅱ期臨床研究結(jié)果顯示，對于使用高度致吐風(fēng)險化療藥的患者，依洛匹坦在延遲性CINV方面的療效優(yōu)于對照組(P=0.09)，在急性CINV方面的療效仍有待進一步研究進行驗證[14]。(6)其他NK-1受體拮抗劑，如馬羅匹坦(Maropitant)、卡索匹坦(Casopitant)、維替匹坦(Vestipitant)、貝非匹坦(Befetupitant)，其有效性及安全性尚需進一步大規(guī)律臨床試驗進行驗證[15]。

2.3 多巴胺受體拮抗劑

甲氧氯普胺作為多巴胺2受體拮抗劑，可作用于延髓催吐化學(xué)感受區(qū)中的多巴胺受體，起到高度中樞鎮(zhèn)吐作用。甲氧氯普胺進入血液循環(huán)后經(jīng)肝臟代謝，半衰期約為4～6 h。目前，靜脈使用低度致吐風(fēng)險化療藥時，建議口服或靜脈注射甲氧氯普胺10～20 mg；口服極低度至低至致吐風(fēng)險化療藥時，建議口服甲氧氯普胺10～20 mg，然后每6 h根據(jù)需要使用；在解救治療中，可靜脈注射或口服甲氧氯普胺10～20 mg、每4～6 h給藥1次[16]。

2.4 糖皮質(zhì)激素

地塞米松為腎上腺皮質(zhì)激素類藥物，被廣泛用于預(yù)防急性及延遲性CINV。因地塞米松為CYPA4底物，因此，其與NK-1受體抑制聯(lián)合應(yīng)用時需酌情減量。靜脈使用高度或中度致吐風(fēng)險化療藥前1日?？诜蜢o脈注射地塞米松12 mg，第2—4日口服或靜脈注射地塞米松8 mg、1日1～2次；靜脈使用低度致吐風(fēng)險化療藥時，可口服或靜脈注射地塞米松8～12 mg止吐治療；解救時，需每日口服或靜脈注射地塞米松12 mg止吐治療。地塞米松的不良反應(yīng)包括消化道潰瘍、糖尿病、精神癥狀、嚴(yán)重骨質(zhì)疏松癥、加重感染等，因此，使用時需權(quán)衡利弊，避免造成嚴(yán)重的不良反應(yīng)[17]。

2.5 其他止吐藥

其他止吐藥包括酚噻嗪類藥物、苯酰胺類藥物、抗組胺藥及大麻酚類藥物等，其在CINV中均起到舉足輕重的作用。其中，奧氮平(Olanzapine)是多種CINV相關(guān)的多巴胺、羥色胺、組胺、乙酰膽堿等受體的拮抗劑。奧氮平聯(lián)合地塞米松及帕洛諾司瓊的三聯(lián)方案對預(yù)防急性及延遲性CINV有顯著作用。一項Ⅲ期臨床試驗在使用高度致吐風(fēng)險化療藥的患者中比較了奧氮平(口服、10 mg、第1—4日)與阿瑞匹坦(口服，125 mg、第1日，80 mg、第2—4日)分別聯(lián)合地塞米松治療急性及延遲性CINV的效果，結(jié)果顯示，兩種方案的效果相當(dāng)(急性CINV的完全緩解率分別為97%、87%，延遲性CINV的完全緩解率分別為77%、73%)[18]。目前，靜脈使用高度及中度致吐風(fēng)險化療藥的患者，推薦口服奧氮平10 mg；解救治療中，每日口服奧氮平5～10 mg。

3 中醫(yī)藥相關(guān)止吐治療

高良姜具有溫胃止嘔、散寒止痛的功效；生姜中提取的姜辣素可以抑制腸道嗜鉻細(xì)胞產(chǎn)生5-HT及P物質(zhì)。因此，中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，高良姜與生姜組合物有治療CINV的作用。相關(guān)研究中，對照組為順鉑模型對照組，觀察組為“雙姜組合組”，結(jié)果顯示，與對照組比較，觀察組方案有顯著的止吐效果(P<0.01)[19]。另有臨床試驗選?、?Ⅲ期非小細(xì)胞肺癌患者90例接受紫杉醇+順鉑化療，均分為止吐膏組、甲氧氯普胺組和對照組[20]。止吐膏由將姜半夏、黃連、吳茱萸、柿蒂、蘇梗、丁香、白術(shù)、黨參各37.5 g磨粉后加入冰片、凡士林、香油、生姜汁調(diào)制而成。結(jié)果顯示，止吐膏組患者的總控制率(完全緩解率+部分緩解率)明顯高于對照組(93.33% vs.66.67%，P<0.01)，甲氧氯普胺組患者的總控制率明顯高于對照組(90.00% vs.66.67%，P<0.05)，而止吐膏組和甲氧氯普胺組患者總控制率的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，進一步說明止吐膏穴位貼治療CINV有顯著臨床療效。有Meta分析納入了5項臨床試驗，觀察組方案為加味香砂六君子湯，對照組為昂丹司瓊/格拉司瓊，結(jié)果顯示，觀察組患者嘔吐方面的完全緩解率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.004)[21]。此外，尚有耳穴貼壓治療、黃連溫膽湯聯(lián)合耳穴壓豆法等治療CINV，但上述中醫(yī)藥方法仍存在很大的局限性，不能完全闡明藥理機制，尚需進一步大規(guī)模基礎(chǔ)及臨床研究加以證明。

綜上所述，目前臨床雖已有5-HT3受體拮抗劑、NK-1受體拮抗劑等強而有效的止吐藥治療急性及延遲性CINV，也有解救方案，但對于難治性及預(yù)期性CINV仍無明確且有效的治療方案。同時，上述止吐藥種類繁多，組合不一，帶來的不良反應(yīng)眾多，聯(lián)合應(yīng)用可增加不良反應(yīng)發(fā)生概率，尚需對止吐藥的選用進一步規(guī)范化以及對不良反應(yīng)的監(jiān)測程序化，以到達(dá)使腫瘤患者獲益的最終目的。

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國家自然科學(xué)基金(No.81272615)；北京市“215”高層次衛(wèi)生人才資助項目(No.2011-3-007)

R979.1

A

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2017-06-30)

*碩士研究生。研究方向：惡性腫瘤的診斷與治療。E-mail：oncology@ccmu.edu.cn

#通信作者：主任醫(yī)師，教授。研究方向：惡性腫瘤的診斷與治療。E-mail：oncology@ccmu.edu.cn