尿激酶靜脈溶栓治療急性輕型缺血性腦卒中療效觀察

杜偉杰，李威，方玲，李灝，廖耿

(1茂名市人民醫(yī)院，廣東茂名525000；2廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院)

尿激酶靜脈溶栓治療急性輕型缺血性腦卒中療效觀察

杜偉杰1，李威2，方玲1，李灝1，廖耿1

(1茂名市人民醫(yī)院，廣東茂名525000；2廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院)

目的 觀察尿激酶靜脈溶栓治療急性輕型缺血性腦卒中的療效。方法 將90例發(fā)病6 h內(nèi)的急性輕型缺血性腦卒中患者隨機(jī)分為觀察組40例和對照組50例。觀察組患者入院后給予尿激酶100萬單位溶于200 mL生理鹽水中靜滴，24 h后復(fù)查頭顱影像學(xué)排除腦出血，然后給予阿司匹林100 mg/d長期口服治療。對照組患者入院后立即給予阿司匹林100 mg/d長期口服治療。記錄兩組患者治療前、治療后14 d 的美國國立衛(wèi)生院卒中量表評分(NIHSS評分)及治療后90 d NIHSS評分≤1分患者例數(shù)、改良Rankin量表評分(mRS評分)≤2分患者例數(shù)，另記錄兩組治療后90 d內(nèi)癥狀性顱內(nèi)出血(SICH)、復(fù)發(fā)及死亡情況。結(jié)果 觀察組治療前、治療14 d后NIHSS評分分別為(2.94±0.60)、(1.6±0.92)分，對照組分別為(2.97±0.73)、(2.17±0.53)，兩組治療14 d后NIHSS評分均低于治療前，且治療14 d后觀察組NIHSS評分低于對照組(P均<0.05)。治療后90 d觀察組NIHSS評分≤1分31例(77.5%)，mRS評分≤2分32例(80%)；對照組分別為23例(46%)和27例(54%);治療后90 d觀察組NIHSS評分≤1分者、mRS評分≤2分者均高于對照組(P均<0.05)。治療后90 d內(nèi)兩組均無SICH、死亡者；觀察組2例(5.0%)、對照組9例(18%)復(fù)發(fā)，兩組比較，P<0.05。結(jié)論 尿激酶靜脈溶栓治療急性輕型缺血性腦卒中有效，并且可以減少卒中的復(fù)發(fā)。

腦卒中；缺血性腦卒中；尿激酶；溶栓療法

輕型缺血性腦卒中是缺血性腦卒中常見的類型，一般指急性期癥狀輕微，僅表現(xiàn)為輕度神經(jīng)功能缺損[1]。由于其起病時(shí)癥狀輕微，溶栓治療存在的顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)，考慮到溶栓治療的風(fēng)險(xiǎn)/效益比不高，因此既往大部分重要的靜脈溶栓試驗(yàn)研究將輕型缺血性腦卒中排除在外[2]。然而，越來越多的研究[3]發(fā)現(xiàn)，相對于接受溶栓的患者，大約1/3未接受溶栓的輕型缺血性腦卒中患者會(huì)出現(xiàn)病情惡化或最終遺留殘疾。近年來，一系列病例對照研究顯示急性輕型缺血性腦卒中患者可以受益于阿替普酶(rt-PA)4.5 h內(nèi)靜脈溶栓治療，并且顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)并不會(huì)增加[4，5]。尿激酶是一種堿性蛋白水解酶，能催化裂解纖溶酶原為纖溶酶而達(dá)到血栓溶解致血流再通，使缺血缺氧的腦組織得以改善。2002年以陳清棠為首的國家“九五”攻關(guān)課題協(xié)作組研究顯示，發(fā)病6 h以內(nèi)的急性缺血性腦卒中患者，采用尿激酶靜脈溶栓治療療效滿意，并寫入中國缺血性腦血管病臨床指南[6]。但是尿激酶靜脈溶栓對急性輕型缺血性腦卒中的治療效果仍不明確。本研究觀察了急性輕型缺血性腦卒中患者早期尿激酶靜脈溶栓治療的療效?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2013年2月～2016年2月在我院接受治療的輕型缺血性腦卒中患者90例,男56例,女34例；年齡36～79(62.8±9.7)歲;缺血性腦卒中均符合2010年中國急性缺血性腦卒中診治指南制定的缺血性腦血管病的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，并經(jīng)頭顱影像學(xué)檢查證實(shí)為急性腦梗死。入院時(shí)基線美國國立衛(wèi)生院卒中量表評分(NIHSS評分)每項(xiàng)得分都為0～1分，總分≤4分且意識(shí)評分為0分。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～80歲；②發(fā)病到接受治療6 h內(nèi)；③神經(jīng)功能缺損癥狀和體征持續(xù)存在超過1 h；④NIHSS評分≤4分；⑤頭顱CT或核磁共振掃描排除顱內(nèi)出血，無早期大面積梗死灶(超過大腦半球1/3)；⑥患者或法定代理人已簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①近3個(gè)月內(nèi)有腦梗死或心肌梗死病史；②顱內(nèi)出血病史；③嚴(yán)重心、肝、腎功能不全或嚴(yán)重糖尿病患者；④有出血傾向的病史，包括患者有凝血因子缺陷病、基線國際標(biāo)準(zhǔn)化率>2.0或血小板計(jì)數(shù)<100×109/L；⑤近2周內(nèi)進(jìn)行過大型外科手術(shù)；⑥近3周內(nèi)有胃腸道或泌尿系統(tǒng)出血；⑦藥物無法控制的高血壓(收縮壓≥180 mmHg或舒張壓≥100 mmHg)；⑧妊娠；⑨出院后失訪或臨床數(shù)據(jù)缺失。隨機(jī)分為觀察組40例和對照組50例。

1.2 治療方法 兩組患者均采用常規(guī)腦卒中治療，給予阿托伐他汀20 mg/d口服，長期每晚1次。觀察組患者入院后給予尿激酶(南京南大藥業(yè)有限責(zé)任公司)100萬單位溶于200 mL生理鹽水中靜滴，半小時(shí)內(nèi)滴完。溶栓前后血壓控制在180/100 mmHg以下，24 h復(fù)查頭顱影像學(xué)排除腦出血后給予阿司匹林100 mg/d，長期口服治療。對照組患者入院后立即給予阿司匹林100 mg/d長期口服治療。

1.3 療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 患者入院就診時(shí)(治療前)、治療后14 d及治療后90 d對兩組患者行NIHSS評分評估患者神經(jīng)功能缺損情況；治療后90 d采用改良Rankin量表評分(mRS評分)衡量患者腦卒中后神經(jīng)功能恢復(fù)狀況。其中mRS評分0～2分定義為預(yù)后良好，mRS評分3～6分定義為預(yù)后不良(6分代表死亡)。記錄兩組患者治療前、治療后14 d的NIHSS評分及治療后90 d NIHSS評分≤1分患者例數(shù)、mRS評分≤2分患者例數(shù)。記錄兩組治療后90 d內(nèi)癥狀性顱內(nèi)出血(SICH)、復(fù)發(fā)及死亡情況,SICH定義采用歐洲卒中溶栓安全監(jiān)測研究(SITS-MOST)標(biāo)準(zhǔn)[8]。上述評分及隨訪均由兩位高年資神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師執(zhí)行。

2 結(jié)果

觀察組治療前、治療14 d后NIHSS評分分別為(2.94±0.60)、(1.6±0.92)分，對照組分別為(2.97±0.73)、(2.17±0.53)，兩組治療14 d后NIHSS評分均低于治療前(P均<0.05)，且治療14 d后觀察組NIHSS評分低于對照組(P<0.05)。治療后90 d觀察組NIHSS評分≤1分31例(77.5%)，mRS評分≤2分32例(80%)；對照組分別為23例(46%)和27例(54%)；治療后90 d觀察組NIHSS評分≤1分、mRS評分≤2分者均高于對照組(P均<0.05)。

觀察組有1例(2.5%)溶栓治療后24 h后出現(xiàn)無癥狀性顱內(nèi)出血，無NIHSS評分增加，治療后14 d復(fù)查頭顱CT提示出血吸收。治療后90 d內(nèi)兩組均無SICH、死亡病例；觀察組2例(5.0%)、對照組9例(18%)復(fù)發(fā)，治療后90 d內(nèi)觀察組復(fù)發(fā)率低于對照組(P<0.05)。

3 討論

傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為輕型缺血性腦卒中是一良性疾病過程，患者病情能自發(fā)好轉(zhuǎn)而不至于致殘，因此此類患者往往不會(huì)接受或者臨床醫(yī)師不愿給予溶栓治療[9]。美國“跟著指南走”項(xiàng)目中，29 200例發(fā)病2 h入院的患者，卻因?yàn)檩p型缺血性腦卒中或癥狀逐漸好轉(zhuǎn)型卒中未行溶栓治療，約28.3%的患者不能出院，28.5%患者出院時(shí)不能獨(dú)立行走[3]。盡管缺乏輕型卒中的溶栓與藥物治療效果直接對比的大型臨床隨機(jī)對照研究，但越來越多的臨床研究證據(jù)提示，接受靜脈溶栓治療的輕型卒中患者往往預(yù)后更好[10]。Logallo等[11]回顧分析了1 791例輕型腦卒中患者(NIHSS評分≤5分)的臨床資料，其中158例(8.8%)接受rt-PA溶栓治療的患者7 d或出院時(shí)NIHSS評分更低，良好預(yù)后(mRS評分為0)比例更高。Kohrmann等[12]研究顯示，32例輕型卒中患者接受rt-PA溶栓治療，94%患者的治療后90 d的臨床預(yù)后良好(mRS評分≤2分)，僅1例發(fā)生無癥狀性顱內(nèi)出血，而未溶栓組患者的不良預(yù)后發(fā)生率高達(dá)34.7%。我國解燕春等[13]對24例輕型卒中患者行rt-PA溶栓治療，結(jié)果其治療后7 d的NIHSS評分、90 d的mRS評分與常規(guī)治療組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。然而，上述研究基本采用rt-PA靜脈溶栓治療。尿激酶是來源于健康人新鮮尿液中或腎組織的一種活性蛋白質(zhì)，類似胰蛋白酶的絲氨酸蛋白酶，半衰期較短且不存在抗原性。靜滴時(shí)能直接將循環(huán)中的纖維蛋白溶酶原變?yōu)槔w維蛋白溶解酶，其作用于血栓表面后迅速滲入血栓內(nèi)部，從外向內(nèi)逐漸降解纖維蛋白原及纖維蛋白凝塊，使血栓溶解，從而達(dá)到溶栓目的[14]。中國缺血性腦卒中診治指南2010版推薦的靜脈溶栓藥物為rt-PA和尿激酶，兩種藥物的溶栓效果相近，rt-PA纖溶特異性較好且出血的風(fēng)險(xiǎn)較低，但是費(fèi)用較高[6]。尿激酶相對前者而言，價(jià)格較適中且容易獲得，不良反應(yīng)較少，大部分患者容易接受，目前在我國急性腦梗死治療中應(yīng)用較廣泛，尤其是在基層醫(yī)院[15]。本研究結(jié)果顯示，與未溶栓的對照組患者比較，采用尿激酶靜脈溶栓的觀察組患者治療后14 d NIHSS評分較低，90 d NIHSS評分≤1分及良好預(yù)后(mRS評分≤2)的比例均顯著增高。溶栓組僅有1例患者出現(xiàn)無癥狀性顱內(nèi)出血，兩組患者均未出現(xiàn)癥狀性腦出血發(fā)生及死亡。提示急性輕型缺血性腦卒中患者6 h內(nèi)尿激酶靜脈溶栓治療相對有效且安全。輕型缺血性腦卒中患者起病時(shí)癥狀較輕或逐漸好轉(zhuǎn)往往未引起患者及家屬的重視，得不到及時(shí)的就診，發(fā)病到入院時(shí)間的延長導(dǎo)致發(fā)病到靜脈溶栓的時(shí)間有所延長而錯(cuò)過了治療的最好時(shí)機(jī)[16]。

有研究[17，18]顯示,輕型卒中患者急性期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)很高，7 d內(nèi)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)可高達(dá)12%，而其中約有一半發(fā)生于24 h之內(nèi)。本研究結(jié)果顯示，兩組均規(guī)范行腦卒中二級預(yù)防藥物治療后，未溶栓的對照組9例(18%)患者出現(xiàn)腦梗死復(fù)發(fā)，而尿激酶靜脈溶栓的觀察組僅2例(5%)出現(xiàn)腦梗死復(fù)發(fā)，觀察組腦梗死復(fù)發(fā)率明顯低于對照組。提示輕型缺血性腦卒中患者行尿激酶溶栓治療可能降低腦梗死復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，考慮與尿激酶的全身纖溶作用有關(guān)。尿激酶能降解血液循環(huán)中的纖維蛋白原與凝血因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ等，同時(shí)通過抑制ADP誘導(dǎo)血小板聚集，降低血液黏稠度，可防止再通的血管形成血栓。

綜上所述，對于輕型缺血性腦卒中患者采用尿激酶靜脈溶栓獲益大于風(fēng)險(xiǎn)，可提高患者生活質(zhì)量，減少卒中的復(fù)發(fā)率，減輕家庭及社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。其價(jià)格較低更易為患者及家屬接受，操作相對簡單易行，在基層醫(yī)院更加容易開展，值得推廣。本研究的不足之處在于本研究為單中心小樣本病例對照研究，且樣本數(shù)量有限，需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本數(shù)量評估和研究。

[1] Dhamoon Ms, Moon YP, Paik MC, et al. Long-term functional recovery after first ischemic stroke: the Northern Manhattan Study [J]. Stroke， 2009,40(8):2805-2811.

[2] Hacke W, Kaste M, Bluhmki E, et al. Thrombolysis with alteplase 3 to 4.5 hours after acute ischemic stroke [J]. N Engl J Med, 2008,359(3):1317-1329.

[3] Smith EE, Fonarow GC, Reeves MJ, et al. Outcome in mild or rapidly improving stroke not treated with intravenous recombinant tissue-Type plasminogen activator: findings from get with the guide-line-stroke [J]. Stroke, 2011,42(9):3110.

[4] Khatri P, Tayama D, Cohen G, et al. Effect of intravenous recombinant tissue-type plasminogen activator in patients with mild stroke in the third internationalstroke trial-3: post hoc analysis [J]. Stroke, 2015,46(8):2325-2327

[5] Urra X, Arin H, Llull L, et al. The outcome of patients with mild stroke improves after treatment with systemic thrombolysis [J]. PloS One, 2013,8(3):59420.

[6] 國家“九五”攻關(guān)課題協(xié)作組.急性腦梗死六小時(shí)以內(nèi)的靜脈溶栓治療[J].中華神經(jīng)科雜志,2002,35(4):210-213.

[7] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)腦血管病學(xué)組急性缺血性腦卒中診療指南撰寫組.中國急性缺血性腦卒中診療指南2010[J].中華神經(jīng)科雜志,2010,43(2):146-153.

[8] Wahlgren N， Ahmed N, Eriksson N, et al. Multivariable analysis of outcome predictors and adjustment of main outcome results to baseline data profile in randomized controlled trials: safe implementation of thrombolysis in stroke-monitoring study (SITS-MOST) [J]. Stroke, 2008,39(12):3316-3322.

[9] 時(shí)蒙蒙，閆福玲，姬海超.輕型缺血性腦卒中早期神經(jīng)功能惡化的基線預(yù)測因素[J].臨床神經(jīng)病學(xué)雜志,2015,28(5):345-348.

[10] Hassan AE, Zacharatos H, Hassanzadeh B, et al. Does mild deficit for patients with stroke justify the use of intravenous tissue plasminogen activators [J]. J Stroke Cerebrovasc Dis, 2010,19(2):116-120.

[11] Logallo N, Kvistad CE, Naess H, et al. Mild stroke: safety and outcome in patients receiving thrombolysis [J]. Acta Neurol Scand Suppl, 2014(198):37-40.

[12] Kohrmann M, Nowe T, Huttner HB, et al. Safety and outcome after thrombolysis in stroke patietns with mild symptoms [J]. Cerebrovasc Dis, 2009,27(2):160-166.

[13] 解燕春,曾艷平,張少峰,等.重組組織型纖溶酶原激活物靜脈溶栓治療急性輕型腦梗死的療效觀察 [J].神經(jīng)損傷與功能重建,2015,10(6):494-496.

[14] 李杰，馬東玲.38例尿激酶治療腦梗死的臨床療效觀察[J].醫(yī)護(hù)論壇,2009,6(9)：159

[15] 余貞富.基層醫(yī)院尿激酶靜脈溶栓治療急性腦梗死效果觀察[J].中國鄉(xiāng)村醫(yī)學(xué),2016,23(1):17-18.

[16] Yang J, Yu F, Liu H, et al. A retrospective study of thrombolysis with 0.6 mg/kg recombinant tissue plasminogen activator (rt-PA) in mild stroke [J]. Sci Rep,2016,6:31344.

[17] Coull AJ, Lovett JK, Rothwell PM. Population based study of early risk of stroke after transient ischemic stroke or minor stroke: implications for public education and organization of services [J]. BMJ, 2004,328(7435):326.

[18] 張明，王翠蘭.劉書東.缺血性腦卒中患者再發(fā)卒中的危險(xiǎn)因素分析[J].山東醫(yī)藥，2016,56(13):83-84.

廣東省醫(yī)學(xué)科研基金資助項(xiàng)目(B2011332)。

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.31.025

R743.3

B

1002-266X(2017)31-0082-03

2016-10-22)