王小昆，張玉成，吳曉冬

(吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院 科學(xué)研究中心，吉林 長春130033)

*通訊作者

miRNA在結(jié)直腸癌中的研究現(xiàn)狀

王小昆，張玉成，吳曉冬*

(吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院 科學(xué)研究中心，吉林 長春130033)

MicroRNA(微小RNA，miRNA)是一類大小約19-25nt的短鏈非編碼RNA，人類已發(fā)現(xiàn)1000多種miRNA，參與調(diào)節(jié)了人60%以上的人類基因[1]。MiRNA由RNA polymeraseⅡ轉(zhuǎn)錄成較長的初級產(chǎn)物pri-miRNA，然后在Drosha和DGCR8酶的作用下，剪切為約70nt并具有獨(dú)特發(fā)卡結(jié)構(gòu)的pre-miRNA,后者在胞質(zhì)中Dicer酶的作用下被剪切為雙鏈互補(bǔ)的RNA，雙鏈解開，釋放成熟的單鏈miRNA。成熟miRNA整合到miRISC(miRNA誘導(dǎo)沉默復(fù)合體)中發(fā)揮生物學(xué)作用[2]。miRNA發(fā)揮作用需要與靶基因的3’端非編碼區(qū)(3’UTR)結(jié)合，完全匹配的結(jié)合可使靶基因mRNA降解，而不完全匹配的結(jié)合則使靶基因mRNA的翻譯受到抑制[3]。但Lytle J R等[4]研究表明，miRNA不僅可以與靶基因3’UTR 結(jié)合，也可與靶基因5’UTR甚至與編碼區(qū)結(jié)合而發(fā)揮作用。研究發(fā)現(xiàn)，一個(gè)基因可以同時(shí)受到多種miRNA的調(diào)節(jié)，同時(shí)一個(gè)miRNA也可以參與調(diào)節(jié)多個(gè)基因，miRNA與靶基因的相互作用是復(fù)雜的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)[5]。miRNA在進(jìn)化上高度保守，這使得通過生物信息學(xué)分析預(yù)測miRNA的靶基因成為可能，已有少部分靶基因被鑒定和實(shí)驗(yàn)確證。

結(jié)直腸癌是消化系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，2014年美國癌癥協(xié)會最新數(shù)據(jù)表明，結(jié)直腸癌發(fā)病率和死亡率居所有癌癥的第三位[6]。隨著飲食習(xí)慣的改變和檢測手段的發(fā)展，在過去認(rèn)為發(fā)病率不高的我國，結(jié)直腸癌的發(fā)病率也呈升高態(tài)勢。目前，根治結(jié)直腸癌最有效的方法仍是手術(shù)切除聯(lián)合化療。約有三分之一的患者會有淋巴結(jié)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，早期患者五年生存率可達(dá)到80%-90%，晚期和轉(zhuǎn)移癌患者五年生存率僅為15%[7]，所以早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療成為結(jié)直腸癌最重要的防治手段。結(jié)直腸癌的發(fā)病機(jī)制未明確，是一個(gè)多因素，多步驟的漸進(jìn)過程[8]。運(yùn)用高通量的篩查和定量PCR的確證的方法已發(fā)現(xiàn)多種miRNA在結(jié)直腸癌中存在異常表達(dá)(表1)。

1 miRNA在結(jié)直腸癌患者糞便中的表達(dá)與作用

最近幾年研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)直腸癌患者糞便中miRNA存在表達(dá)異常。異常的糞便miRNA可能來自癌細(xì)胞，隨癌細(xì)胞脫落入糞便，或由癌細(xì)胞破碎降解后作為自由的核酸分子進(jìn)入糞便[9]。相比正常個(gè)體，結(jié)直腸癌患者糞便中的miR-21、miR-106a和miR-92呈高表達(dá)[19]，而miR-4478、-1295b-3p、-29a、-145、-223、-224呈低表達(dá)[11,12]。MiR-20a-5p、miR-21-3p和miR-141在外科術(shù)后患者糞便中的表達(dá)水平與術(shù)前相比明顯降低[9]，提示這組miRNA可以作為可信賴的結(jié)直腸癌二級預(yù)防指標(biāo)。香港中文大學(xué)的一項(xiàng)研究表明，miR-221和miR-18a在結(jié)直腸癌患者糞便中的表達(dá)明顯增高，miR-221和miR-18a的AUC(area under receiver operating characteristic curve，受試者特征曲線下面積)分別是0.73和0.67，證明它們可以作為無創(chuàng)性的結(jié)直腸癌診斷指標(biāo)[10]。

2 miRNA在結(jié)直腸癌患者循環(huán)系統(tǒng)中的表達(dá)與作用

2.1 循環(huán)miRNA的發(fā)現(xiàn)

Lawrie等的研究表明，彌漫大細(xì)胞淋巴瘤患者血清中miR-155、miR-21和miR-210表達(dá)明顯增高，且miR-21與患者的無瘤生存期密切相關(guān)[20]。此后，很多研究報(bào)道了循環(huán)miRNA與多種腫瘤的早期診斷、治療效果和預(yù)后相關(guān)。循環(huán)miRNA以其穩(wěn)定性高，重復(fù)性好和易于取材等優(yōu)點(diǎn)，顯示了巨大的臨床應(yīng)用價(jià)值[21]。

2.2 循環(huán)miRNA與結(jié)直腸癌

研究表明，循環(huán)miR-15b、-17-3p、-17-5p、-18a、-19a、-19b、-29a、-335在結(jié)直腸癌中表達(dá)明顯上調(diào)，循環(huán)miR-9、miR-30-3p和miR-101在結(jié)直腸癌表達(dá)明顯下調(diào)[13,14]。同時(shí)，miR-18a僅在高級別的腺瘤中呈高表達(dá)，提示循環(huán)miRNA的表達(dá)也有相對特異的變化。結(jié)直腸癌患者血清中的miR-17-3p的相對表達(dá)量明顯高于正常對照，其表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、分化程度、T N M分期均相關(guān)，ROC曲線(receiver operating characteristic curve)分析表明miR-17-3p對結(jié)腸癌的診斷敏感性為87%,特異性為62%，AUG為0.910，明顯優(yōu)于CEA等傳統(tǒng)腫瘤標(biāo)志物[22]。Huang Z等[23]研究表明，結(jié)直腸癌患者循環(huán)miR-29a能區(qū)分正常人和高級別腺瘤患者(敏感度為62.2%，特異性為84.7%)以及正常人和結(jié)腸癌患者(敏感度為69.0%，特異性為89.1%)，同時(shí)結(jié)直腸癌患者循環(huán)miR-92a也能區(qū)分正常人和高級別腺瘤患者(敏感度為64.9%，特異性為81.4%)以及正常人和結(jié)腸癌患者(敏感度為84%，特異性為71.2%)，將miR-29a和miR-92a聯(lián)合考慮診斷結(jié)腸癌則更價(jià)值，其敏感度為83.0%，特異性為84.7%。也有研究表明，高水平的或者術(shù)后重新升高的循環(huán)miR-155是結(jié)直腸癌化療耐藥的標(biāo)志，高水平的或者術(shù)后重新升高的循環(huán)miR-155、miR-200c、miR-210則預(yù)示結(jié)直腸癌的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移和預(yù)后不良[24]。對循環(huán)miRNA越來越多的研究表明，循環(huán)miRNA對于結(jié)直腸癌早期診斷、療效評估和預(yù)后判斷有著廣闊的應(yīng)用前景。

表1 結(jié)直腸癌中異常表達(dá)的microRNA

3 miRNA在結(jié)直腸癌組織中的表達(dá)與作用

3.1 miRNA在結(jié)直腸癌組織中的表達(dá)

目前大量的研究集中在miRNA在結(jié)直腸癌組織中的異常表達(dá)，結(jié)直腸癌組織是研究miRNA與結(jié)直腸癌關(guān)系最常用的材料。通過基因測序、微陣列分析、定量PCR和原位雜交等方法，確證了數(shù)百種在結(jié)直腸癌中異常表達(dá)的miRNA。研究表明，miR-17-92家族、-106a、-31、-181b、-183、-135a/b、-200a/b/c家族、-203、-224、-376a、-592、-96、-135b、-660、-452、-16、-182、-21、-19a等在結(jié)直腸癌組織表達(dá)顯著增高，而let-7、miR-34、-342、-345、-9、-129、-137、-143、-145、-29b、-195、-885-5p、-328、-766、-30a、

-139-3p、-1、-490-5p、-490-3p、-187等在結(jié)腸癌組織中表達(dá)顯著降低[15-17,25-27]。其中，miR-21在至少七篇報(bào)道中被證明在結(jié)腸癌中高表達(dá)[26]?？傊写罅康膍iRNA已被確證和結(jié)直腸癌相關(guān)，并且深入研究發(fā)現(xiàn)了miRNA在直腸癌中有廣泛的調(diào)節(jié)作用。

3.2 miRNA在結(jié)直腸癌中的作用

3.2.1 miRNA與結(jié)直腸癌的腫瘤形成相關(guān) 結(jié)直腸癌可由結(jié)直腸腺瘤演化進(jìn)展而來，研究表明，miRNA在早期的結(jié)直腸腺瘤中存在異常表達(dá)，提示miRNA有引發(fā)腫瘤形成的作用，miRNA的表達(dá)差異可以用來區(qū)分正常結(jié)直腸、結(jié)直腸腺瘤和結(jié)直腸癌[28]。MiR-21在結(jié)直腸腺瘤和結(jié)直腸癌中均存在高表達(dá)，通過原位雜交法證實(shí)，從結(jié)直腸腺瘤到結(jié)直腸癌的轉(zhuǎn)變過程中，miR-21的表達(dá)量顯著增加，且在裸鼠體內(nèi)高表達(dá)的miR-21可以促進(jìn)腫瘤形成，更證明了miR-21有促進(jìn)腫瘤形成的作用[29-31]。進(jìn)一步研究表明，miRNA可以通過影響Wnt/β-catenin信號通路的強(qiáng)度進(jìn)而影響腫瘤形成，且有超過90%的結(jié)直腸癌存在信號通路的變化[32]。Nagel R等[33]研究表明，結(jié)直腸腺瘤中高表達(dá)的miR-135b作用于靶基因APC，并且APC基因也是Wnt信號通路的重要組成部分，在結(jié)直腸腺瘤中存在活躍的APC基因突變。APC基因突變檢測已成為結(jié)直腸癌的重要篩查指標(biāo)應(yīng)用于臨床。

此外，靶基因mRNA上的miRNA結(jié)合位點(diǎn)出現(xiàn)的SNP(single nucleotide polymorphism，單核苷酸多態(tài)性)與腫瘤發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，也可作為部分腫瘤的遺傳易感性標(biāo)記[34]。

3.2.2 miRNA與結(jié)直腸癌的TNM分期相關(guān) TNM分期是結(jié)直腸癌患者選擇治療方式的重要參考因素，研究表明，高表達(dá)的miR-31與結(jié)直腸腫瘤的TNM分期和原位侵襲密切相關(guān)[35]。MiR-29a在結(jié)直腸癌中高表達(dá)，且與較晚的TNM分期相關(guān)[36]。對這些miRNA的深入研究有望為結(jié)直腸癌治療方法的選擇提供參考。

3.2.3 miRNA與結(jié)直腸癌的增殖、轉(zhuǎn)移和侵襲相關(guān) 研究表明，高表達(dá)的miR-21通過調(diào)節(jié)多個(gè)靶基因發(fā)揮了促進(jìn)結(jié)直腸癌細(xì)胞增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移的作用。MiR-21的眾多靶基因中，已經(jīng)被實(shí)驗(yàn)證實(shí)的有PDCD4(programmed cell death 4)[37]、RHOB(ras homolog gene family member B)[38]、PTEN(phosphatase and tensin homolog)[39]、Cdc25A(Cell division cycle 25 homolog A)[40]、TPM1(tropomyosin 1)[41]等。

此外，miR-610通過抑制HDGF(hepatoma-derived growth factor)而抑制結(jié)腸癌細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移和侵襲[42]。MiR-31通過抑制RhoBTB1(Rho-related BTB domain containing 1 )而抑制結(jié)腸癌細(xì)胞系的增殖和轉(zhuǎn)移[43]。Wu J等[44]研究表明，miR-34a屬于P53相關(guān)基因，且通過調(diào)節(jié)Fra-1(Fos-related antigen-1)抑制結(jié)腸癌細(xì)胞的增殖和侵襲。

3.2.4 miRNA與結(jié)直腸癌化療敏感性相關(guān) 將化學(xué)合成的miR-34a類似物轉(zhuǎn)染到DLD-1細(xì)胞系后，在觀察到明顯的細(xì)胞增殖能力降低的同時(shí)發(fā)現(xiàn)DLD-1細(xì)胞系對化療藥物5-氟尿嘧啶敏感性增強(qiáng)[45]。在一項(xiàng)包括中美兩國人群的研究中發(fā)現(xiàn)，miR-21的表達(dá)與5-氟尿嘧啶化療效果直接相關(guān)，即高表達(dá)的miR-21導(dǎo)致結(jié)直腸癌組織對5-氟尿嘧啶產(chǎn)生耐藥抵抗，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，miR-21誘發(fā)結(jié)腸癌細(xì)胞系對5-氟尿嘧啶的抵抗作用是通過下調(diào)DNA修復(fù)蛋白MSH2(MutS homolog 2)而發(fā)揮作用[46,47]。

也有研究表明，BER(base excision repair)基因3′UTR上與miRNA結(jié)合區(qū)域的單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism，SNP)影響結(jié)直腸癌5-氟尿嘧啶的化療效果[48]。種種研究表明，miRNA在結(jié)直腸癌化療中有巨大的潛在應(yīng)用價(jià)值。

3.2.5 miRNA與結(jié)直腸癌患者預(yù)后相關(guān) 多個(gè)研究表明，高表達(dá)的miR-21與結(jié)直腸癌患者生存期和治療效果呈負(fù)相關(guān)，miR-21甚至可以作為一個(gè)獨(dú)立的結(jié)腸癌預(yù)后標(biāo)志物[15,46]。類似研究表明，miR-320、-498、-185、-133b、-376a等多種miRNA均與結(jié)直腸癌患者治療效果和生存期相關(guān)[25,49,50]。

3.2.6 miRNA在不同人種的結(jié)直腸癌中作用存在明顯差異 值得注意的是，一項(xiàng)對5種miRNA(包括miR-20a、-21、-106a、-181b、-203)的研究，標(biāo)本取自106名非裔美國人患者(African American patients)和239名白人患者(non-Hispanic Caucasian patients)，發(fā)現(xiàn)這些miRNA對于不同人種和分期的結(jié)直腸癌的預(yù)后價(jià)值有明顯差異，結(jié)果顯示，高表達(dá)的miR-203與白人IV期結(jié)直腸癌不良預(yù)后相關(guān)，而高表達(dá)的miR-203則與黑人I 期和II期結(jié)直腸癌不良預(yù)后相關(guān)，高表達(dá)miR-181b則僅與黑人III期結(jié)直腸癌不良預(yù)后相關(guān)[51]。另一項(xiàng)在非裔美國人和白人患者之間的研究發(fā)現(xiàn)，非裔美國人中miR-1207-5p表達(dá)量相比對照組增高八倍以上，而白人中miR-1207-5p表達(dá)量僅為對照組1.2倍左右，這種高表達(dá)與非裔美國人中miR-1207-5p的靶基因PVT1(plasmacytoma variant translocation 1)的表達(dá)增高相關(guān)[52]。

4 展望

糞便miRNA和循環(huán)miRNA由于其存在環(huán)境的復(fù)雜，仍需更多的研究對其是否來自于結(jié)腸癌細(xì)胞進(jìn)行確證，并且同一病人的糞便miRNA、循環(huán)miRNA和癌組織miRNA表達(dá)水平的相關(guān)性仍少有研究。

為將miRNA應(yīng)用于結(jié)直腸癌的診治，仍有多個(gè)難題需要攻克：其一，能夠用來發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌的miRNA或其組合仍不能確定。其二，由于miRNA和靶基因之間的復(fù)雜網(wǎng)狀關(guān)系，以miRNA為基礎(chǔ)精準(zhǔn)的打擊靶基因成為又一難題。其三，miRNA表達(dá)存在明顯的種族差異甚至個(gè)體差異，也大大增加了miRNA應(yīng)用于臨床診治的難度。

對miRNA在結(jié)直腸癌中的作用和機(jī)制仍需大量深入的研究，將來miRNA定能應(yīng)用于結(jié)直腸癌的預(yù)防、診斷、和治療。

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