楊立春　賀航詠

摘要：肺泡蛋白沉積癥（pulmonary alveolar proteinosis，PAP） 是一類呼吸系統(tǒng)罕見疾病，以肺泡腔及終末呼吸性細(xì)支氣管內(nèi)表面活性物質(zhì)組分沉積為主要特征。職業(yè)粉塵暴露相關(guān)的PAP報道較少，預(yù)后差。本文將結(jié)合1例病例，分別對其臨床特點、影像學(xué)改變、病理特征及治療預(yù)后進(jìn)行分析，并結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)。

關(guān)鍵詞：職業(yè)粉塵暴露；肺泡蛋白沉積癥；病理特征

中圖分類號：R563 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A 文章編號：1006-1959（2017）16-0190-02

Occupational Dust Exposure Relevant PAP 1 Case and Literature Review

YANG Li-chun1，HE Hang-yong2

（1.Department of Emergency Medicine，Changji Hospital of Traditional Chinese Medicine，Changji 831100，Xinjiang，China；

2.RICU，Beijing Chaoyang Hospital affiliated to Capital Medical University，Beijing 100020，China）

Abstract：Pulmonary alveolar proteinosis（pulmonary alveolar proteinosis，PAP）is a rare respiratory disease characterized by deposition of surfactant components in the alveolar cavity and terminal respiratory bronchioles.Occupational dust exposure associated with PAP is less reported and the prognosis is poor.This article will combine a case of clinical characteristics，imaging changes，pathological features and treatment prognosis analysis， combined with literature review.

Key words： Occupational dust exposure；Pulmonary alveolar proteinosis；Pathological features

1 病例報告

患者，男，40歲，開關(guān)粉碎工人，吸煙史30年。以“氣短、胸悶半年，加重2月”為主訴于2015年10月9 日入院?；颊甙肽昵俺霈F(xiàn)氣短、胸悶，伴乏力，活動后加重。2月前逐漸出現(xiàn)靜息狀態(tài)下氣短、呼吸困難，伴干咳，在當(dāng)?shù)乜h醫(yī)院住院10 d治療無效，為求進(jìn)一步診治入院。查體：神志清楚，口唇發(fā)紺，雙肺呼吸音粗，右肺底可聞及濕羅音，可見杵壯指（趾）。入院輔助檢查：動脈血氣分析（FiO2 0.90）：pH 7.40，PaO2 70.1 mmHg，PaCO2 30.1 mmHg；乳酸脫氫酶425 U/L，α-羥丁酸脫氫酶426 U/L，肌酸激酶 32 U/L；入院肺CT及胸片雙肺彌漫磨玻璃影伴小葉間隔增厚，見圖1。三大常規(guī)、肝腎功能、血電解質(zhì)、血脂水平、自身抗體譜、免疫球蛋白、降鈣素原、C 反應(yīng)蛋白、呼吸道病原譜及多次痰細(xì)菌、真菌培養(yǎng)、痰找抗酸桿菌、痰肺孢子菌（PCP）DNA、痰脫落細(xì)胞學(xué)檢查陰性。支氣管鏡下未見明顯異常，于右肺進(jìn)行支氣管肺泡灌洗，所得灌洗液外觀渾濁，灌洗液細(xì)胞分類：細(xì)胞總數(shù)65.1×106/L，細(xì)胞活性84.0%，巨噬細(xì)胞76.0%，嗜中性細(xì)胞 24.0%，糖元（PAS）染色陰性。住院第4 d再次行支氣管鏡下灌洗，灌入100 ml、回收70 ml，本院第二次查灌洗液PAS染色仍為陰性。BALF離心沉淀物呈乳白色，離心后的灌洗液PAS染色外送協(xié)和醫(yī)院病理科回報：BALF見少量粉染蛋白樣物及吞噬細(xì)胞，見圖2。同期外送血清KL-6回報大于10000 U/L。據(jù)此診斷肺泡蛋白沉積癥，I型呼吸衰竭。

先后兩次在全麻下氣管插管行右側(cè)和左側(cè)全肺泡灌洗術(shù)，單肺通氣，兩次灌入總量均約11000 ml，回收11000 ml，回收液由渾濁逐漸變?yōu)榍辶?、靜置后分層；全肺灌洗液檢驗結(jié)果BALF-PAS（+）。住院治療25 d后，患者神志清，一般情況可，自訴胸悶明顯好轉(zhuǎn)；四肢末端及甲床青紫較前稍改善；給予儲氧面罩吸氧（FiO2 10 L/min），SaO2可維持在92%。患者好轉(zhuǎn)出院。

2 討論

肺泡蛋白沉積癥（PAP）以肺泡內(nèi)存在不可溶解磷脂蛋白樣物質(zhì)沉積為特點，呈雙肺彌漫性改變，病理學(xué)以肺泡內(nèi)充滿過碘酸雪夫染色（PAS）陽性磷脂蛋白樣物質(zhì)為特征。生理學(xué)上，肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞產(chǎn)生表面活性物質(zhì)（SF），巨噬細(xì)胞清除代謝障礙時SF在肺泡內(nèi)沉積。PAP存在著先天性、獲得性和繼發(fā)性3個類型，繼發(fā)性PAP占5%～10%，與接觸無機粉塵或有毒氣體有關(guān)。PAP臨床特征多以中年發(fā)病，尤其以30～50歲高發(fā)，中位年齡40歲，男多于女（2.5： 1），3/4有吸煙史，部分患者有職業(yè)接觸史吸入因素所致繼發(fā)PAP；結(jié)合本患者系40歲男性，吸煙30年，平均40 支/d，開關(guān)粉碎工作4年，長期無防護(hù)接觸塑料開關(guān)粉碎環(huán)境，具有職業(yè)粉塵暴露的危險因素，符合上述臨床特征，且考慮為繼發(fā)性PAP。需要注意的是，25%的PAP患者有粉塵接觸史，50%的自身免疫性PAP患者也報告有粉塵接觸史。因此，患者是否存在免疫相關(guān)PAP在必要時需要進(jìn)一步查相關(guān)指標(biāo)以明確。免疫相關(guān)PAP即使有粉塵接觸史，但預(yù)后較好。僅有粉塵接觸的非免疫相關(guān)PAP患者預(yù)后極差。endprint

PAP實驗室特點為BALF呈牛奶狀、泥漿狀，肺泡蛋白沉積物可溶性低，放置20 min左右可出現(xiàn)沉淀，PAS染色陽性。本患者兩次行纖支鏡檢查及鏡下肺泡灌洗，離心觀察BALF呈乳白色沉淀物；肺泡灌洗液PAS染色送病理染色回報BALF少量粉染蛋白樣物及吞噬細(xì)胞，最終患者全肺灌洗液PAS染色陽性為確診再次提供了依據(jù)。但該患者前期灌洗液陰性可能與灌洗液中不溶性蛋白濃度較低有關(guān)。因此提示可將灌洗液離心后的沉淀送檢，以提高診斷的陽性率。

KL-6（Krebs von den Lungen 6）亦稱涎液化糖鏈抗原，可以敏感地反映肺泡上皮和間質(zhì)的損傷程度，與疾病相關(guān)聯(lián)，在間質(zhì)性肺疾?。↖LD）、急性肺損傷、放射性肺炎、病毒性肺炎、藥物相關(guān)性間質(zhì)性肺炎、腫瘤等疾病中可增高，其作用主要為促進(jìn)成纖維細(xì)胞增殖和遷徙，影響纖維化的發(fā)生和發(fā)展。近年來在職業(yè)暴露相關(guān)PAP中報道其血清濃度可顯著升高。對于確立診斷有輔助價值。

肺灌洗是PAP 最經(jīng)典的治療方法，對各型PAP 均有一定療效，總體有效率在60% 以上。目前主要分為全肺灌洗（WLL）和經(jīng)纖維支氣管鏡分段肺灌洗兩種形式。Ramire等首先將經(jīng)支氣管鏡分段肺泡灌洗應(yīng)用于臨床，使得患者癥狀和肺功能均得到改善。本方法優(yōu)點是安全、簡便和易推廣。缺點為常需要反復(fù)多次灌洗，每次灌洗耗時長，支氣管鏡管徑的大小影響液體的灌注與清除。1964年Ramirez通過全肺灌洗（whole-lung lavage，WLL）成功地治療獲得性肺泡蛋白沉積癥至今，該方法仍是全世界標(biāo)準(zhǔn)的治療方法[1-2]。比較分段肺泡灌洗全麻下大容量全肺灌洗的優(yōu)點是患者舒適，單次灌洗量大、灌洗效率高，較為安全，通常只需左右肺各一次，個別需要重復(fù)一次。其缺點是所需技術(shù)條件要求較高[3-5]。全肺灌洗指征為診斷明確，其次是分流>10%、呼吸困難癥狀明顯、顯著運動后低氧血癥。本患者符合全肺灌洗指征，分次進(jìn)行右肺、左肺灌洗后呼吸困難改善，氧合改善，胸部CT、血氣分析均改善，與文獻(xiàn)[6]報道的一致，住院25 d好轉(zhuǎn)出院。出院后第20 d隨訪，患者生活質(zhì)量較治療前有所改善，呼吸困難緩解，但仍需吸氧，患者于出院后25 d院外猝死于呼吸衰竭。

PAP以中年男性多發(fā)，有職業(yè)粉塵接觸史者更應(yīng)高度重視，臨床表現(xiàn)無特異性，確診有賴PAS染色及肺組織活檢，血清LDH可用于評定病情嚴(yán)重程度，KL-6在PAP患者的血清和支氣管肺泡灌洗液（BALF）中都明顯升高，有較好的特異性，全肺灌洗（whole lunglavage，WLL）是目前公認(rèn)的有效治療方法，但職業(yè)暴露的非免疫相關(guān)性PAP總體預(yù)后不佳，最終死于呼吸衰竭。

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