裴寧 李波 曹文利 盧水華 孫閃華

·論著·

老年肺結(jié)核患者的耐藥性分析

裴寧 李波 曹文利 盧水華 孫閃華

目的 探討老年肺結(jié)核患者結(jié)核分枝桿菌的耐藥特征。 方法 選取2014年1月至2015年12月在上海市公共衛(wèi)生臨床中心結(jié)核科住院并有痰培養(yǎng)及藥物敏感性試驗(簡稱“藥敏試驗”)結(jié)果的116例老年肺結(jié)核患者(老年組)，和同期住院的204例非老年肺結(jié)核患者(非老年組)，分析兩組患者的藥敏試驗情況。結(jié)果 老年組總體耐藥率為21.6%(25/116)，其中初治患者103例(88.8%)，耐藥率為20.4%(21/103)；復(fù)治患者13例(11.2%)，耐藥率為30.8%(4/13)；耐多藥患者占4.3%(5/116)；非老年組總體耐藥率為29.4%(60/204)，其中初治患者181例(88.7%)，耐藥率24.9%(45/181)；復(fù)治患者23例(11.3%)，耐藥率65.2%(15/23)；耐多藥患者占8.8%(18/204)；老年組復(fù)治患者的耐藥率明顯低于非老年組復(fù)治患者的耐藥率(χ2=3.96，P=0.047)。老年組與非老年組患者耐藥的藥物順序前4位均為異煙肼(13.8%，16/116；21.1%，43/204)、鏈霉素(11.2%，13/116；18.6%，38/204)、利福平(5.1%，6/116；12.2%，25/204)、乙胺丁醇(3.4%，4/116；5.4%，11/204)，僅非老年組對利福平的耐藥率明顯高于老年組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.24，P=0.039)。老年組患者中，60～70歲之間患者耐藥率(39.5%，17/43)明顯高于70歲以上患者(11.0%，8/73)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=13.07，P<0.001)。結(jié)論 老年肺結(jié)核患者總耐藥率、復(fù)治患者耐藥率明顯低于非老年組，臨床上需要及時對60～70歲的老年患者和30～60歲的非老年組患者進(jìn)行藥敏試驗。

老年人； 結(jié)核，肺； 微生物敏感性試驗； 結(jié)核，抗多種藥物性； 數(shù)據(jù)說明，統(tǒng)計

近年來，伴隨著人口老齡化的加劇和老年人免疫功能的減退，老年結(jié)核病患者、老年內(nèi)源性結(jié)核復(fù)發(fā)及外源性結(jié)核再感染的患者均日益增多。2010年全國第五次結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查結(jié)果顯示：活動性肺結(jié)核的患病率隨年齡的增長有逐漸上升的趨勢[1]。為進(jìn)一步了解老年肺結(jié)核患者的藥物敏感性試驗(簡稱“藥敏試驗”)特點，上海市公共衛(wèi)生臨床中心結(jié)核科對2014年1月至2015年12月期間住院的痰培養(yǎng)陽性并有藥敏試驗結(jié)果的老年肺結(jié)核患者和非老年肺結(jié)核患者資料進(jìn)行收集和比較分析，為老年結(jié)核病患者抗結(jié)核藥物治療提供一定的參考依據(jù)。

資料和方法

一、 研究資料

1.研究對象特點：我院地處偏遠(yuǎn)郊區(qū)，交通不便，目前結(jié)核科住院患者以外地患者、老年患者、重癥結(jié)核病及肺外結(jié)核患者為主，且多并發(fā)肝臟、腎臟等疾病，同時還有大約15%左右的兒童結(jié)核病患者，所以本院住院人群特征可能與其他傳染病醫(yī)院不完全相同。

2.一般情況：收集我科2014年1月至2015年12月住院的痰培養(yǎng)陽性并有藥敏試驗結(jié)果的116例老年肺結(jié)核患者的資料(老年組)，其中男96例(82.8%)，女20例(17.2%)；年齡60～88歲，平均年齡(72.0±7.7)歲，其中60～70歲(包括70歲)患者43例，70歲以上患者73例；初治患者103例(88.8%)，復(fù)治患者13例(11.2%)，均無明確的耐藥結(jié)核病患者接觸史；本組患者中有發(fā)熱表現(xiàn)者20例(17.2%)，咳嗽、咯痰者 96例(82.8%)，乏力者45例(38.8%)，咯血者15例(12.9%)，盜汗者30例(25.9%)。同時收集同期住院的痰培養(yǎng)陽性并有藥敏試驗結(jié)果的204例非老年肺結(jié)核患者資料(非老年組)，其中男131例(64.2%)，女73例(35.8%)；年齡16～59歲，平均年齡(34.0±13.4)歲，30歲及以下患者84例，30歲以上患者120例；初治患者181例(88.7%)，復(fù)治患者23例(11.3%)，其中3例有明確的與結(jié)核病患者的接觸史，2例有明確的與耐藥結(jié)核病患者的接觸史；本組患者中有發(fā)熱者110例(53.9%)，咳嗽、咯痰者184例(90.2%)，乏力者47例(23.0%)，咯血者32例(15.7%)，盜汗者45例(22.1%)。從兩組研究對象的基本情況來看，老年組與非老年組患者在性別、年齡、發(fā)熱、乏力方面差異有統(tǒng)計學(xué)意義；而在初復(fù)治、咳嗽、咯痰、盜汗、咯血方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義(表1)。

表1 不同類別臨床資料在老年組和非老年組中的分布與比較

注 括號外數(shù)值為“患者例數(shù)”，括號內(nèi)數(shù)值為“構(gòu)成比或發(fā)生率(%)”

二、研究方法

1.痰涂片：對兩組患者均進(jìn)行痰涂片萋-尼抗酸染色檢查，具體操作參照《結(jié)核病診斷細(xì)菌學(xué)檢驗規(guī)程》[2]。

2.痰培養(yǎng)及初步菌種鑒定：所有標(biāo)本均采用改良羅氏培養(yǎng)基進(jìn)行培養(yǎng)，定期觀察及登記結(jié)果；培養(yǎng)陽性的菌株，應(yīng)用對硝基苯甲酸(PNB)和噻吩-2-羧酸肼(TCH)培養(yǎng)基進(jìn)行初步的菌種鑒定。具體操作參照《結(jié)核病診斷細(xì)菌學(xué)檢驗規(guī)程》[2]。

3.藥敏試驗：培養(yǎng)陽性的菌株，確定為結(jié)核分枝桿菌后，分離菌種，制備菌懸液，采用比例法進(jìn)行藥敏試驗。本研究分別對下列4種藥物進(jìn)行藥敏試驗：異煙肼、利福平、乙胺丁醇、鏈霉素；記錄菌株生長情況，根據(jù)結(jié)果判定耐藥情況。具體操作參照《結(jié)核病診斷細(xì)菌學(xué)檢驗規(guī)程》[2]。

4.診斷標(biāo)準(zhǔn)：兩組均為肺結(jié)核確診患者，診斷標(biāo)準(zhǔn)按照2008年頒布的《肺結(jié)核診斷標(biāo)準(zhǔn)(WS288-2008)》[3]確定。初、復(fù)治診斷標(biāo)準(zhǔn)按照2001年中華醫(yī)學(xué)會結(jié)核病分會制定的《肺結(jié)核診斷和治療指南》[4]確定；耐藥判定標(biāo)準(zhǔn)按照2015年中國防癆協(xié)會制定的《耐藥結(jié)核病化學(xué)治療指南(2015)》[5]確定。

三、統(tǒng)計學(xué)分析

采用Excel 2007軟件收集數(shù)據(jù)資料，應(yīng)用GraphPad Prism 6.01 軟件進(jìn)行χ2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一、 兩組患者結(jié)核分枝桿菌的藥敏試驗情況

1.老年組：總體耐藥率為21.6%(25/116)，其中初治患者103例(88.8%)，耐藥率為20.4%(21/103)；復(fù)治患者13例(11.2%)，耐藥率30.8%(4/13)，初、復(fù)治患者的耐藥率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.74，P=0.391)；耐多藥患者占4.3%(5/116)。25例耐藥患者中，60～70歲之間的耐藥患者17例(68.0%)；70歲以上患者的耐藥患者為8例(32.0%)。60～70歲患者的耐藥率(39.5%，17/43)明顯高于70歲以上患者(11.0%，8/73)(χ2=13.07，P<0.001)。

2. 非老年組：非老年組總體耐藥率為29.4%(60/204)，其中初治患者181例(88.7%)，耐藥率24.9%(45/181)；復(fù)治患者23例(11.3%)，耐藥率65.2%(15/23)，初、復(fù)治患者的耐藥率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=16.01，P<0.001)。耐多藥患者占8.8%(18/204)，其中3例有與結(jié)核病患者的密切接觸史；2例有明確的與耐藥結(jié)核病患者的接觸史，且1例對異煙肼、利福平、乙胺丁醇、鏈霉素均耐藥，1例對利福平、鏈霉素耐藥。非老年組60例耐藥患者中，年齡在16～30歲之間的耐藥患者21例(35.0%)；31～40歲的耐藥患者6例(10.0%)；41～50歲之間的耐藥患者14例(23.3%)，51～59歲之間的耐藥患者19例(31.7%)；即30歲以上的耐藥患者共計39例，占65.0%； 30歲以上患者耐藥率(32.5%，39/120)與30歲以下患者(25.0%，21/84)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=1.34，P=0.247)。

3.兩組患者耐藥率比較：老年組復(fù)治患者的耐藥率(30.8%,4/13)明顯低于非老年組復(fù)治患者(65.2%,15/23)(χ2=3.96，P=0.047)。兩組初治患者的耐藥率分別為20.4%、24.9%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.74，P=0.391)。

4.兩組患者耐藥種類數(shù)量的藥敏試驗情況：兩組患者在總耐藥率，耐1種、耐2種、耐3種、耐4種、耐多藥等方面的耐藥率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P值均>0.05)，詳見表2。

二、兩組患者的耐藥順序情況

兩組患者對不同抗結(jié)核藥物的耐藥順位從高到低均依次為異煙肼、鏈霉素、利福平、乙胺丁醇，僅非老年組對利福平的耐藥率明顯高于老年組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.039)，見表3。

討 論

老年結(jié)核病是指在老年期發(fā)病或老年前期發(fā)病的未徹底治愈而遷延至老年期的結(jié)核病患者[6]。隨著我國社會老齡化進(jìn)程的不斷加劇，老年結(jié)核病呈現(xiàn)逐漸上升趨勢，目前已經(jīng)成為備受關(guān)注的公共衛(wèi)生問題。

表2 兩組患者耐藥種類數(shù)量的比較

注 括號外數(shù)值為“患者例數(shù)”，括號內(nèi)數(shù)值為“耐藥率(%)”

表3 兩組肺結(jié)核患者對不同抗結(jié)核藥物的耐藥情況比較

注 括號外數(shù)值為“患者例數(shù)”，括號內(nèi)數(shù)值為“耐藥率(%)”

本研究結(jié)果顯示，我院入住的肺結(jié)核患者以男性患者更為多見，且老年組多于非老年組；臨床表現(xiàn)多以咳嗽、咯痰、乏力為主，且老年組患者主訴乏力者明顯多于非老年組，但發(fā)熱者較非老年組患者明顯減少；可能由于老年患者往往并發(fā)慢性呼吸系統(tǒng)疾病，伴有長期的慢性咳嗽病史，所以慢性咳嗽、咯痰等癥狀多見，且容易被直接診斷為“慢性支氣管炎并發(fā)感染、慢性阻塞性肺疾病”等疾病，忽視了影像學(xué)和痰液檢查，從而耽誤了最佳的疾病發(fā)現(xiàn)與診斷治療的時機，需要引起臨床的重視。

目前，對老年肺結(jié)核患者進(jìn)行藥敏試驗的研究不多，有的作者認(rèn)為老年結(jié)核病多為內(nèi)源性復(fù)燃，以敏感菌株為主。吳茜等[7]研究認(rèn)為，老年肺結(jié)核患者多數(shù)在30～40年前發(fā)生過青年期結(jié)核感染，而在老年期因免疫力下降等原因再次復(fù)發(fā)，但由于30～40年前抗結(jié)核藥物應(yīng)用尚少，所感染的結(jié)核分枝桿菌較少發(fā)生耐藥，即使其DNA的自發(fā)突變也不能提高其對某種抗結(jié)核藥物耐藥的發(fā)生頻率，這可能是造成老年復(fù)治患者耐藥率較低的原因。也可以解釋本研究中，老年組復(fù)治耐藥率及利福平耐藥率明顯低于非老年組的原因。但也有研究認(rèn)為，高耐藥率是老年結(jié)核病的特點[8]，可能與老年肺結(jié)核患者癥狀不典型導(dǎo)致診斷及治療延誤，以及患者治療依從性欠佳有關(guān)，所以進(jìn)行老年結(jié)核病患者藥敏試驗的研究，對老年結(jié)核病化療方案的制定顯得尤為重要。

本研究結(jié)果顯示，老年組復(fù)治患者耐藥率低于非老年組，與唐神結(jié)等[9]的研究結(jié)果相同。老年肺結(jié)核患者組內(nèi)比較，復(fù)治患者的耐藥率仍高于初治患者的耐藥率，所以對復(fù)治患者應(yīng)當(dāng)及時進(jìn)行藥敏試驗，并根據(jù)藥敏試驗結(jié)果指導(dǎo)治療方案，才能夠最大限度保證治療成功率。

研究結(jié)果還顯示，兩組患者對抗結(jié)核藥物的耐藥率最高者均為異煙肼，最低者為乙胺丁醇，與2010年全國結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查資料[1]報告的耐藥順位相同。這也提示我們鞏固期如果僅使用異煙肼、利福平進(jìn)行治療，失敗的風(fēng)險將會明顯升高。另外，對復(fù)治患者和傳染源明確為慢性排菌的患者，應(yīng)想到這些患者均有可能為耐藥患者；在治療之前盡可能做痰結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)和藥敏試驗，選擇化療方案時應(yīng)盡量避免使用上述耐藥頻率高的藥物，以利于早期有效地控制病情[10]。

另外，本研究老年組患者中60～70歲之間的患者和非老年組中30歲以上患者的耐藥情況均較為嚴(yán)重，由于本研究患者數(shù)量有限，不一定能準(zhǔn)確反映全部患病人群的耐藥情況，故而是否呈現(xiàn)此種現(xiàn)象還需要進(jìn)一步的研究來驗證；但也提醒在臨床工作中，需要對上述年齡段的肺結(jié)核患者加強隨訪，如果肺結(jié)核治療效果欠佳，痰涂片持續(xù)陽性，需要及時進(jìn)行藥敏試驗。

由于老年結(jié)核病患者痰檢菌陽率高、傳染性強、藥物耐受性差、治療依從性差、藥物不良反應(yīng)發(fā)生率高，且多并發(fā)各種慢性疾病，所以在選擇治療方案時，應(yīng)該以避免出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)為主要原則，制定合適的個體化治療方案，盡量減少因藥物不良反應(yīng)而造成治療中斷，保證化療的可持續(xù)性[11]，力爭規(guī)范治療，減少耐藥患者的產(chǎn)生。另外，應(yīng)重視耐藥監(jiān)測，尤其對復(fù)治、慢性患者應(yīng)及時進(jìn)行藥敏試驗，盡早選擇有效的化療方案，提高老年患者的治愈率，減少傳染源傳播機會。

注：本研究中基金項目為作者調(diào)離原單位北京結(jié)核病控制研究所前作為項目負(fù)責(zé)人申請的基金，致力于老年結(jié)核病的研究，后因工作變動，到上海工作，項目負(fù)責(zé)人進(jìn)行了變更，但第一作者仍為項目組主要成員，本項目一直得到本基金及項目組成員的大力支持

[1] 全國第五次結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查技術(shù)指導(dǎo)組，全國第五次結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查辦公室. 2010年全國第五次結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查報告．中國防癆雜志，2012，34(8)：485-508.

[2] 中國防癆協(xié)會．結(jié)核病診斷細(xì)菌學(xué)檢驗規(guī)程．中國防癆雜志,1996, 18(2)：80-85．

[3] 中華人民共和國衛(wèi)生部.肺結(jié)核診斷標(biāo)準(zhǔn)(WS288-2008)．北京：人民衛(wèi)生出版社，2008.

[4] 中華醫(yī)學(xué)會結(jié)核病學(xué)分會. 肺結(jié)核診斷和治療指南. 中華結(jié)核和呼吸雜志，2001，24(2):70-74.

[5] 中國防癆協(xié)會.耐藥結(jié)核病化學(xué)治療指南(2015).中國防癆雜志, 2015，37(5)：421-469.

[6] 梁建琴. 重視老年結(jié)核病的個體化治療. 中華老年多器官疾病雜志, 2011,10(2)：100-101.

[7] 吳茜，劉蓉，吳琦.天津地區(qū)296例老年肺結(jié)核住院患者耐藥狀況分析. 中華老年醫(yī)學(xué)雜志, 2010,29(10)：811-813.

[8] 錢明.老年肺結(jié)核患者痰結(jié)核菌耐藥特點分析. 廣東醫(yī)學(xué), 2002，23(10)：1048-1049.

[9] 唐神結(jié),肖和平,夏祥新,等．不同年齡組結(jié)核分枝桿菌耐藥性的研究.中華結(jié)核和呼吸雜志,2001, 24(2)：83-86．

[10] 林明貴，張廣宇，李燕峰，等．老年耐藥肺結(jié)核的結(jié)核桿菌藥敏特點分析．中華老年多器官疾病雜志，2011,10(2)：107-109.

[11] 蘇銳，王仲元，陳紅兵, 等．643例老年肺結(jié)核病的臨床分析．中國防癆雜志，2012，34(5)：284-288.

(本文編輯：孟莉 薛愛華)

Analysis of drug sensitivity test in elderly patients with pulmonary tuberculosis

PEINing*,LIBo,CAOWen-li,LUShui-hua,SUNShan-hua.

*TuberculosisDepartment，ShanghaiPublicHealthClinicCenter，F(xiàn)udanUniversity，Shanghai201508，China

Correspondingauthors:LUShui-hua,Email：tubercle@shaphc.org;CAOWen-li,Email：yangqiang@tsinghua.org.cn

Objective To investigate the resistance characteristics ofMycobacteriumtuberculosisin elderly patients with pulmonary tuberculosis. Methods From January 2014 to December 2015, 116 elderly pulmonary tuberculosis patients which had sputum culture and drug sensitivity test results and had be hospitalized in Tuberculosis Department of Shanghai Public Health Clinic Center was collected. Two hundred and four non-elderly cases in the same period was collected as control. To analysis the drug susceptibility test of the two groups. Results Overall resistance rate of elderly group was 21.6% (25/116). There was 103 (88.8%) cases was initial treatment patients, 21 cases were drug resistance and the initial drug resistance rate was 20.4%.Thirteen (11.2%) cases were retreatment patients, 4 cases were drug resistance and the acquired drug resistance rate was 30.8%. Five(4.3%) cases were multi-drug resistant patients.Overall resistance rate of non-elderly group was 29.4% (60/204). There was 181 (88.7%) initial treatment patients, 45 cases were drug resistance and the initial drug resistance rate was 24.9% (45/181).Twenty three (11.3%) cases were retreatment patients, 15 cases were drug resistance and the acquired drug resistance rate was 65.2%. Eighteen (8.8%) cases were multi-drug resistant patients.The acquired drug resistance rate of elderly group was lower than that of non-elderly group (χ2=3.96，P=0.047).The four most commonly resistant drugs in elderly group and non-elderly group were INH (13.8%，16/116；21.1%，43/204), Sm (11.2%，13/116；18.6%，38/204), RFP (5.1%，6/116；12.2%，25/204) and EMB (3.4%，4/116；5.4%，11/204) sequentially. Only the drug resistance rate of RFP was higher of non-elderly group than elderly group (χ2=4.24，P=0.039). The resistance rate of 60-70 years old in elderly patients (39.5%，17/43) was higher than over 70 years old (11.0%，8/73)(χ2=13.07，P<0.001). Conclusion The resistance rate of elderly patients is lower than that of non-elderly patients,Mycobacteriumtuberculosissusceptibility testing is required for pulmonary tuberculosis patients, and our investigate shows that attention should be focused on 60-70 years old patients and 30-60 years old patients.

Aged； Tuberculosis，pulmonary； Microbial sensitivity tests； Tuberculosis, multidrug-resistant； Data interpretation, statistical

10.3969/j.issn.1000-6621.2017.09.017

首都衛(wèi)生科研發(fā)展專項(2014-3-3021)

201508 上海市公共衛(wèi)生臨床中心結(jié)核科(裴寧、盧水華)；北京結(jié)核病控制研究所(李波、孫閃華)；北京老年醫(yī)院結(jié)核管理中心(曹文利)

盧水華，Email：tubercle@shaphc.org；曹文利，Email:yangqiang@tsinghua.org.cn

2017-03-22)

注：裴寧和李波對本文有同等貢獻(xiàn)，為并列第一作者