劉年強 陳鵬 郭南 黃巧玲 趙珍

·論著·

新疆維吾爾自治區(qū)喀什地區(qū)結(jié)核病耐藥監(jiān)測結(jié)果分析

劉年強 陳鵬 郭南 黃巧玲 趙珍

目的 掌握新疆維吾爾自治區(qū)喀什地區(qū)結(jié)核病患者耐藥情況，為制定耐藥結(jié)核病防治策略提供基礎(chǔ)數(shù)據(jù)支持。 方法 采取整群抽樣方法收集新疆維吾爾自治區(qū)喀什地區(qū)8個縣(市)2015年1月1日至12月31日期間新登記的涂陽患者1206例，其中經(jīng)過菌種鑒定確定為結(jié)核分枝桿菌感染者共908例。采用比例法藥物敏感性試驗(簡稱“藥敏試驗”)，分析908株菌株對利福平(RFP)、異煙肼(INH)、乙胺丁醇(EMB)、鏈霉素(Sm)、卡那霉素(Km)、阿米卡星(Am)、氧氟沙星(Ofx)和卷曲霉素(Cm)的耐藥率及耐藥譜情況。結(jié)果 喀什地區(qū)結(jié)核分枝桿菌的總耐藥率、單耐藥率、多耐藥率、耐多藥率分別是21.48%(195/908)、15.42%(140/908)、3.52%(32/908)、3.30%(30/908)?？偰退幝薯樜磺?位者分別為: INH(10.35%，94/908)、Sm(9.36%，85/908)、RFP(7.38%，67/908)和Ofx(3.19%，29/908)。對908株菌株進行上述8種藥物的藥敏試驗，結(jié)果共有24種耐藥譜組合，其中單耐藥有8種組合，單耐Sm構(gòu)成比最高為37.15%(52/140)，其次是單耐INH，占31.43%(44/140)；多耐藥有7種組合,總多耐藥組合構(gòu)成比最高的是INH+Sm 53.13%(17/32)；耐多藥有9種組合，前3位的組合是INH+RFP 40.00%(12/30)、INH+RFP+Sm 23.34%(7/30)、INH+RFP+Ofx 16.68%(5/30)。結(jié)論 新疆維吾爾自治區(qū)喀什地區(qū)結(jié)核病患者總體耐藥水平較高，需進一步加強結(jié)核病防治工作，提高結(jié)核病患者診斷、治療和管理質(zhì)量，減少復(fù)治患者的產(chǎn)生。

分枝桿菌, 結(jié)核； 結(jié)核,抗多種藥物性； 微生物敏感性試驗； 結(jié)果與過程評價(衛(wèi)生保健)

新疆維吾爾自治區(qū)喀什地區(qū)是新疆結(jié)核病疫情最高的地市，每年登記的肺結(jié)核患者例數(shù)占全疆總數(shù)的1/3以上，排名全疆第一，結(jié)核病防治工作形勢嚴峻。耐藥結(jié)核病是我國結(jié)核病防治工作面臨的重大挑戰(zhàn)之一，目前針對喀什地區(qū)的耐藥現(xiàn)況相關(guān)研究較少，缺少科學(xué)嚴謹?shù)恼{(diào)查，無法準確估計出喀什地區(qū)結(jié)核病總體耐藥基線水平。為掌握喀什地區(qū)結(jié)核病的耐藥現(xiàn)況，筆者在該地區(qū)開展了結(jié)核分枝桿菌耐藥狀況的調(diào)查研究，為今后耐藥結(jié)核病防治工作提供依據(jù)和參考。

對象和方法

一、材料

本次調(diào)查按照2009年世界衛(wèi)生組織推薦的《結(jié)核病耐藥監(jiān)測指南》[1]要求，采取整群抽樣方法在喀什地區(qū)12個縣(市)中通過隨機數(shù)字表法抽取8個縣(市)作為耐藥監(jiān)測點，分別是喀什市、疏附縣、疏勒縣、伽師縣、澤普縣、莎車縣、葉城縣和岳普湖縣，收集2015年1月1日至12月31日確診的涂陽患者1206例，經(jīng)過痰分離培養(yǎng)和菌種鑒定，排除非結(jié)核分枝桿菌感染298例，最終納入初、復(fù)治肺結(jié)核患者908例，獲得結(jié)核分枝桿菌臨床分離株908株。

二、方法

1.實驗室方法：縣級結(jié)核病實驗室對所有納入患者的痰標本進行分離培養(yǎng)，將所有培養(yǎng)陽性的臨床分離株運送至地州級結(jié)核病實驗室，進行8種藥的藥物敏感性試驗(簡稱“藥敏試驗”)，獲得藥敏試驗結(jié)果。藥物包括4種一線抗結(jié)核藥物：利福平(RFP)、異煙肼(INH)、乙胺丁醇(EMB)、鏈霉素(Sm)；4種二線抗結(jié)核藥物：卡那霉素(Km)、阿米卡星(Am)、氧氟沙星(Ofx)和卷曲霉素(Cm)。痰培養(yǎng)方法按照中國防癆協(xié)會基礎(chǔ)專業(yè)委員會發(fā)布的《結(jié)核病診斷實驗室檢驗規(guī)程》[2]的要求進行，采用堿處理簡單法；藥敏試驗采用WHO推薦的1%比例法[1]。

2.調(diào)查指標： (1)初始耐藥：從未服用過抗結(jié)核藥物或治療<1個月的患者出現(xiàn)耐藥；(2)獲得性耐藥：曾接受過≥1個月抗結(jié)核藥物治療的患者出現(xiàn)耐藥；(3)任一耐藥：結(jié)核分枝桿菌對1種及1種以上抗結(jié)核藥物耐藥；(4)單耐藥：結(jié)核分枝桿菌對1種抗結(jié)核藥物耐藥；(5)耐多藥：結(jié)核分枝桿菌至少同時對INH、RFP耐藥或除了對這2種藥物耐藥外還對2種以上抗結(jié)核藥物耐藥；(6)多耐藥：結(jié)核病患者感染的結(jié)核分枝桿菌經(jīng)體外藥敏試驗證實對1種以上一線抗結(jié)核藥物耐藥(但不包括同時對INH和RFP耐藥)[3]。

三、質(zhì)量控制

調(diào)查開始前對所有參與調(diào)查的人員進行統(tǒng)一培訓(xùn)，明確各崗位的職責(zé)。對痰涂片定期進行盲法復(fù)檢抽片；分離培養(yǎng)和藥敏試驗時使用標準菌株H37Rv作為平行對照；試驗中使用的培養(yǎng)基、染色液均使用商品化成品，購自珠海貝索公司，使用前進行質(zhì)控測試，以保證實驗結(jié)果的可靠。

四、統(tǒng)計學(xué)分析

數(shù)據(jù)的整理采用Excel進行匯總，采用SPSS 22.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，耐藥率的比較采用卡方檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一、基本情況

在獲得藥敏試驗結(jié)果的908例中，初治患者568例，復(fù)治患者340例，年齡最大者101歲，最小者13歲，平均年齡(55.48±17.75)歲；男性421例(46.37%)，女性487例(53.63%)。

二、初、復(fù)治患者耐藥情況

在908株分離株中，耐藥株有195株，總耐藥率為21.48%(195/908)；其中初治患者耐藥率為19.37%(110/568)，復(fù)治患者耐藥率為25.00%(85/340)，復(fù)治患者高于初始患者的耐藥率(χ2=4.00，P<0.05)。單耐藥率15.42%(140/908)，耐多藥率為3.30%(30/908)；其中初治患者耐多藥率為2.11%(12/568)，復(fù)治患者耐多藥率為5.29%(18/340)，復(fù)治患者高于初始患者的耐多藥率(χ2=6.73，P<0.05)。見表1。

三、任一耐藥順位

908株分離株總耐藥率順位前4位者分別為：INH(10.35%，94/908)、Sm(9.36%，85/908)、RFP(7.38%，67/908)和Ofx(3.19%，29/908)；初治患者的耐藥率順位前4位者分別為INH(9.15%,52/568)、Sm(8.98%,51/568)、RFP(5.46%,31/568)和Ofx(2.46%,14/568)；復(fù)治患者的耐藥率順位前4位者分別為INH(12.35%,42/340)、RFP(10.59%，36/340)、Sm(10.00%,34/340)和Ofx(4.41%,15/340)。見表2。

表1 初治與復(fù)治涂陽肺結(jié)核患者的不同耐藥類型分析

表2 不同任一耐藥種類在初治與復(fù)治患者中的分布

四、耐藥譜構(gòu)成

對908例涂陽肺結(jié)核患者進行8種藥物的藥敏試驗，結(jié)果共有24種耐藥譜組合，其中單耐藥有8種、多耐藥有7種、耐多藥有9種。見表3。

1.單耐藥譜：單耐藥的140株菌株中，單耐Sm的構(gòu)成比例最高，為37.15%(52/140)，其次是單耐INH，占31.43%(44/140)，初治和復(fù)治患者中均無單耐EMB、Km、Am的患者，復(fù)治患者中沒有單耐Cm的患者。

2.耐多藥譜：耐多藥的30株菌株中有9種組合，總耐多藥順位的前3位的組合是INH+RFP 40.00%(12/30)、INH+RFP+Sm 23.34%(7/30)、INH+RFP+Ofx 16.68%(5/30)。

3.多耐藥譜:多耐藥的32株菌株中有7種組合,總多耐藥組合構(gòu)成比最高的是INH+Sm 53.13%(17/32)。

討 論

耐藥結(jié)核病的防治工作已成為我國結(jié)核病防治工作的重點，喀什地區(qū)作為新疆結(jié)核病疫情最高的地區(qū)，本次調(diào)查結(jié)核分枝桿菌的總耐藥率、初始耐藥率、獲得性耐藥率、耐多藥率分別為21.48%(195/908)、19.37%(110/568)、25.00%(85/340)和3.30%(30/908)，均低于全國結(jié)核病耐藥性基線調(diào)查報告(2007—2008年)的37.79%、35.16%、55.17%和8.32%的水平[4]，與新疆2010—2011年第五次結(jié)核病流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果(34.9%、31.4%、50%和1.2%)相比[5]，除耐多藥率稍高以外，初始耐藥率和獲得性耐藥率也處在較低水平；低于曹英迪[6]報道的河南平頂山的結(jié)果(總耐藥率為34.8%，初治耐藥率為24.7%，獲得性耐藥率為58.9%，耐多藥率為13.2%)和王春花等[7]報道的天津的結(jié)果(總耐藥率26.1%，耐多藥率6.6%)，初始耐藥率略高于黃靜靜等[8]報道的結(jié)果(總耐藥率為25.75%，初治耐藥率為19%，獲得性耐藥率為57.45%，耐多藥率為10.07%)。以上對比結(jié)果表明，喀什地區(qū)結(jié)核病的控制和患者的管理工作相對比較規(guī)范，取得了一定的防治效果，對遏制耐藥結(jié)核病的產(chǎn)生起到了積極作用。復(fù)治患者的總耐藥率、單耐藥率、多耐藥率、耐多藥率均高于初治患者，表明復(fù)治涂陽患者的治療管理是今后喀什地區(qū)結(jié)核病防控任務(wù)中的重點工作。

表3 不同耐藥類型在初治與復(fù)治涂陽肺結(jié)核患者中的分布

本次調(diào)查結(jié)果顯示，在完成檢測的8種抗結(jié)核藥物中，908株臨床分離株總耐藥率順位前4位者分別是是：INH(10.35%)、Sm(9.36%)、RFP(7.38%)和Ofx(3.19%)，與2010—2011年全疆流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果有差異。Sm耐藥率在喀什地區(qū)初、復(fù)治涂陽患者的順位分別是第2位和第3位；而全國結(jié)核病耐藥性基線調(diào)查報告(2007—2008年)結(jié)果顯示，初、復(fù)治涂陽患者中均是耐Sm最高,這可能與新疆結(jié)核病治療方案中早已停用Sm，而改由EMB代替有關(guān)，當然Sm在本次的調(diào)查結(jié)果中耐藥順位也是比較靠前的，多耐藥組合中以INH+Sm組合所占比率較高；這與王春花等[7]天津的調(diào)查結(jié)果一致，耐多藥組合中以INH+RFP組合占比也較高。以上表明INH和RFP在本地區(qū)耐藥率較高，可能與目前治療方案中這幾種藥使用頻率較高有關(guān)，也可能與藥物的不合理使用有關(guān)。耐藥順位第4位者是二線抗結(jié)核藥物Ofx，提示喀什地區(qū)對該藥物的使用可能較為普遍所造成；喀什地區(qū)屬結(jié)核病疫情高發(fā)地區(qū)，根據(jù)本次調(diào)查結(jié)果，應(yīng)進一步規(guī)范臨床醫(yī)生對抗生素的使用，特別是有抗結(jié)核效果的抗生素，應(yīng)建立嚴格的規(guī)定并執(zhí)行準用制度，降低藥物發(fā)生耐藥的幾率。

盡管本次調(diào)查結(jié)果顯示喀什地區(qū)耐藥情況好于全國和全疆，以及國內(nèi)部分地區(qū)的平均水平；但同樣也表示喀什地區(qū)所面臨的結(jié)核病負擔(dān)仍然較重、現(xiàn)行免費政策覆蓋面不足且可及性不夠、現(xiàn)行防治服務(wù)體系不能滿足新形勢下防治工作的需要、防治經(jīng)費不足等問題[9]。喀什地區(qū)結(jié)核病患者基數(shù)巨大，防治任務(wù)艱巨，耐藥性的產(chǎn)生很大程度上是人為導(dǎo)致的，因此，做好普通結(jié)核病患者的治療管理工作，提高患者的依從性，對減少耐藥結(jié)核病意義重大。

[1] World Health Organization. Guidelines for surveillance of drug in tuberculosis. 4th ed.Geneva: World Health Organization,2009.

[2] 中國防癆協(xié)會基礎(chǔ)專業(yè)委員會.結(jié)核病診斷實驗室檢驗規(guī)程.北京:中國教育文化出版社,2006.

[3] 中國防癆協(xié)會.耐藥結(jié)核病化學(xué)治療指南(2015).中國防癆雜志，2015，37(5)：421-469.

[4] 中華人民共和國衛(wèi)生部.全國結(jié)核病耐藥性基線調(diào)查報告(2007—2008).北京:人民衛(wèi)生出版社,2010．

[5] 符俐萍.新疆維吾爾自治區(qū)第五次結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查資料匯編.烏魯木齊：新疆人民衛(wèi)生出版社，2013:12.

[6] 曹英迪.河南省平頂山市1184株結(jié)核分枝桿菌耐藥情況分析.中國防癆雜志, 2016,38(8):639-644.

[7] 王春花，巨韓芳，孫蕊，等.2015年天津地區(qū)結(jié)核病患者耐藥情況分析.結(jié)核病與肺部健康雜志，2016，5 (4): 277-282.

[8] 黃靜靜，熊昌富，王春雷，等. 2013—2014年海南省初復(fù)治涂陽肺結(jié)核患者耐藥監(jiān)測結(jié)果分析. 中國防癆雜志, 2017,39(1): 95-99.

[9] 張慧，王黎霞.中國結(jié)核病防治工作的進展與展望.結(jié)核病與肺部健康雜志，2013，2(3)：141-142.

(本文編輯：王然 李敬文)

Analysis of drug-resistant tuberculosis monitoring data in Kashgar, Xinjiang Uyghur Autonomous Region

LIUNian-qiang*,CHENPeng,GUONan,HUANGQiao-ling,ZHAOZhen.

*TuberculosisandLeprosyPreventionandControlCenter,CenterforDiseaseControlandPreventionofXinjingUygurAutonomousRegion,Urumqi830002,China

Correspondingauthor:ZHAOZhen,Email: 262388758@qq.com

Objective To explore the prevalence of drug-resistant tuberculosis (TB) in Kashgar region, and provide basic data support for the development of drug-resistant TB control strategies. Methods Sputum of 1206 newly registered smear-positive pulmonary TB patients from eight counties in Kashgar region between January 1, 2015 and December 31, 2015 were cultured and subject to drug susceptibility test. A total of 908 clinical isolates were identified asMycobacteriumtuberculosis(MTB) and tested using proportion method for susceptibility to eight anti-tuberculosis drugs: rifampin (RFP), isoniazid (INH), ethylamine butanol (EMB), streptomycin (Sm), kanamycin (Km), amikacin (Am), ofloxacin (Ofx), and curly mycin (Cm). The drug-resistance rates and drug resistance spectrum were analyzed. Results The total drug-resistance rate, mono-resistance rate, poly-resistance rate and multi-drug resistance rate of MTB in Kashgar were 21.48% (195/908), 15.42% (140/908), 3.52% (32/908) and 3.30% (30/908), respectively. The most common drug resistant to MTB was INH (10.35%, 94/908), followed by Sm (9.36%, 85/908), RFP (7.38%, 67/908) and Ofx (3.19%, 29/908). Results of drug susceptibility test on 908 clinical MTB isolates revealed there were 24 patterns of drug resistance. Among them, there were 8 patterns of mono-resistance, and the proportion of resistance to Sm ratio was the highest, which was 37.15% (52/140), followed by INH (accounting for 31.43% (44/140)). There were 7 types of poly-resistance, and the proportion of INH+Sm resistance pattern was the hightest (53.13%, 17/32). There were 9 patterns of multi-drug resistance, and the highest proportion was the pattern of INH+RFP (40.00%, 12/30), followed by INH+RFP+Sm (23.34%, 7/30)and INH+RFP+Ofx (16.68%, 5/30). Conclusion The prevalence for drug-resistant TB was high in kashgar, prevention and treatment of TB should be enhanced, diagnosis, treatment and management of TB should be strengthened to decrease retreated TB patients.

Mycobacteriumtuberculosis; Tuberculosis, multidrug-resistant; Microbial sensitivity tests; Outcome and process assessment (health care)

10.3969/j.issn.1000-6621.2017.09.018

830002 烏魯木齊，新疆維吾爾自治區(qū)疾病預(yù)防控制中心結(jié)核病麻風(fēng)病預(yù)防控制中心(劉年強、陳鵬、趙珍)；新疆維吾爾自治區(qū)喀什地區(qū)結(jié)核病防治所(郭南、黃巧玲)

趙珍,Email：262388758@qq.com

2017-03-13)