王 卓， 楚超佳， 景朝陽(yáng)， 曹 杰， 林衛(wèi)紅

復(fù)發(fā)性抗富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活1蛋白抗體腦炎2例報(bào)告

王 卓， 楚超佳， 景朝陽(yáng)， 曹 杰， 林衛(wèi)紅

抗富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活1蛋白(leucine-rich glioma inactivated 1,LGI-1)抗體腦炎是自身免疫性腦炎中的一種較常見類型，其主要臨床表現(xiàn)為記憶力障礙、低鈉血癥和面臂肌張力障礙樣發(fā)作(faciobrachial dystonic seizures，F(xiàn)BDS)，并發(fā)腫瘤者少見，早期診斷及采用免疫抑制治療可改善大多數(shù)患者的預(yù)后[1]。隨著對(duì)該病認(rèn)識(shí)的深入，發(fā)現(xiàn)部分患者可復(fù)發(fā)，但關(guān)于復(fù)發(fā)病因及復(fù)發(fā)時(shí)臨床特點(diǎn)報(bào)道較少。本文對(duì)我科診治的2例復(fù)發(fā)性LGI-1抗體腦炎的臨床資料進(jìn)行分析總結(jié)，提高臨床醫(yī)生對(duì)本類型腦炎復(fù)發(fā)的認(rèn)識(shí)。

1 臨床資料

2例均為吉林大學(xué)第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院患者，經(jīng)血清和腦脊液相關(guān)抗體檢測(cè)，臨床診斷為L(zhǎng)GI-1抗體腦炎并復(fù)發(fā)，其首次發(fā)病及復(fù)發(fā)的誘因、臨床表現(xiàn)、腦脊液改變、頭部MRI、EEG、LGI-1抗體水平、治療方案(見表1)。病例1，男性，65歲，因“發(fā)作性口角抽動(dòng)1 m，肢體抖動(dòng)伴記憶力減退半月”于2016年2月16日入院。入院前1 m感冒后出現(xiàn)發(fā)作性口角抽動(dòng)，表現(xiàn)為口角咧向一側(cè)，持續(xù)1～2 s，約數(shù)10次/d，半月后口角抽動(dòng)時(shí)伴隨肢體抖動(dòng)，逐漸出現(xiàn)記憶力減退。既往(-)。查體：神清語(yǔ)明，MMSE：22/30分，余神經(jīng)系統(tǒng)(-)。頭部MRI示左側(cè)海馬Flair異常信號(hào)(見圖1)，EEG示發(fā)作間期左側(cè)額顳區(qū)大量中波幅尖慢波，陣發(fā)或連續(xù)發(fā)放，腫瘤標(biāo)志物(-)，血LGI1-Ab強(qiáng)陽(yáng)性()，腦脊液LGI1-Ab可疑陽(yáng)性(+/-)，診斷為L(zhǎng)GI-1抗體腦炎，給予IVIG聯(lián)合激素治療，發(fā)作頻率明顯減少，約4～5次/d，出院后繼續(xù)口服AEDs及激素(總療程共3 m余)，2 m、5 m后門診隨訪無發(fā)作，病情穩(wěn)定。11 m后(2017年1月17日)因老伴住院焦急再次出現(xiàn)發(fā)作性肢體抖動(dòng)，伴心前區(qū)不適、頭暈，持續(xù)10 s左右緩解，約2～4次/d，復(fù)查血LGI1-Ab 1∶100；腦脊液 LGI1-Ab(-)，頭部MRI示海馬異常信號(hào)消失(見圖2)，MMSE：24/30分，再次予以IVIG聯(lián)合激素治療后目前隨訪無發(fā)作。

病例2，男性，66歲，因“記憶力減退、胡言亂語(yǔ)半個(gè)月，發(fā)作性抽搐1 d”于2016年12月12日入院。半個(gè)月前自覺記憶力減退，經(jīng)常忘記自己要去做什么，且偶胡言亂語(yǔ)，入院前1 d夜間睡眠中突然大喊大叫后呼之不應(yīng)，口角右歪，雙眼發(fā)直，伴尿失禁，無肢體抖動(dòng)、口吐白沫、舌咬傷，20 min后意識(shí)恢復(fù)。既往：右眼外傷史10余年，遺留右眼失明，余(-)。查體：神清語(yǔ)明，MMSE：24/30分，余神經(jīng)系統(tǒng)(-)，頭部MRI及PET-CT除多發(fā)腔梗未見明顯異常，EEG示發(fā)作間期雙側(cè)額區(qū)尖波、慢波發(fā)放，雙側(cè)顳區(qū)欠規(guī)則尖波不同步發(fā)放，腫瘤標(biāo)志物(-)，腦脊液LGI1-Ab 1∶1；血LGI1-Ab 1∶100，診斷為L(zhǎng)GI-1抗體腦炎，家屬拒絕激素及IVIG治療，僅將LEV逐漸加量至兩次1.0 g/d后要求出院，發(fā)作頻率由6～7次/d減為一次/d，表現(xiàn)大致同前，每次持續(xù)時(shí)間縮短，但出院后10 d左右發(fā)作頻率增加至4～6次/d，再次入院，復(fù)查腦脊液LGI1-Ab(-)，血LGI1-Ab 1∶32，頭部MRI示DWI左側(cè)頂葉皮質(zhì)可疑高信號(hào)(見圖3)，EEG示發(fā)作間期雙側(cè)額區(qū)尖慢波、慢波發(fā)放；給予激素沖擊治療，拒絕IVIG，發(fā)作明顯減少，出院時(shí)復(fù)查頭部MRI示頂葉皮質(zhì)高信號(hào)消失(見圖4)，繼續(xù)口服AEDs及激素(總療程共3 m余)，門診隨訪發(fā)作1～2次/m。6 m后(2017年5月31日)無明顯誘因發(fā)作頻率再次增加，1 d內(nèi)共發(fā)作10次左右，發(fā)作間期意識(shí)不清，以SE再次入院，MMSE不配合，復(fù)查腦脊液LGI1-Ab 1∶100，血LGI1-Ab 1∶100，頭部MRI(-)，EEG示左側(cè)顳區(qū)少量不規(guī)則慢波，腫瘤標(biāo)志物示前列腺特異抗原(PSA)稍高，腹部彩超提示前列腺增生，再次給予激素沖擊治療聯(lián)合AEDs，家屬拒絕IVIG，目前隨訪已無發(fā)作。

圖1 病例1左側(cè)海馬Flair異常信號(hào)；圖2 病例1病后11 m后復(fù)發(fā)時(shí)海馬異常信號(hào)消失；圖3 病例2首次發(fā)病左頂葉皮質(zhì)可疑高信號(hào)；圖4 病例2首次發(fā)病20 d后復(fù)查頂葉皮質(zhì)高信號(hào)消失

2 討 論

隨著近年來神經(jīng)科醫(yī)生對(duì)LGI-1抗體腦炎的關(guān)注、認(rèn)識(shí)水平的提高，以及對(duì)此類患者隨訪時(shí)間的逐漸延長(zhǎng)，國(guó)內(nèi)外大多數(shù)研究認(rèn)為該病以單相病程為主，經(jīng)免疫治療后預(yù)后良好，但仍有個(gè)別病例復(fù)發(fā)。目前判斷自身免疫性腦炎復(fù)發(fā)主要依據(jù)對(duì)臨床癥狀的觀察，緩解期(一般認(rèn)為2 m以上)任何單一或多種癥狀的重新出現(xiàn)，均提示復(fù)發(fā)的可能，應(yīng)及時(shí)評(píng)估、診斷和治療，避免病情進(jìn)展或遷延不愈。本組2例患者均為老年男性，亞急性起病，臨床表現(xiàn)為記憶障礙、癇性發(fā)作、FBDS等，血清及腦脊液中LGll-Ab陽(yáng)性，未發(fā)現(xiàn)腫瘤相關(guān)證據(jù)，診斷為L(zhǎng)GI-1抗體腦炎，經(jīng)治療后病情好轉(zhuǎn)，但隨訪中分別再次出現(xiàn)其他原因無法解釋的FBDS及癇性發(fā)作頻率增加，考慮為L(zhǎng)GI-1抗體腦炎復(fù)發(fā)。國(guó)外一項(xiàng)研究對(duì)LGI-1抗體腦炎進(jìn)行平均18 m的隨訪后發(fā)現(xiàn)其復(fù)發(fā)率為18%[2]，而Agnes等[3]對(duì)17例患者進(jìn)行≥2 y的隨訪后發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)率為35%，平均復(fù)發(fā)時(shí)間為35 m，最長(zhǎng)距首次發(fā)病可間隔8 y之久。國(guó)內(nèi)目前尚無相關(guān)系統(tǒng)總結(jié)報(bào)道。本文2例患者復(fù)發(fā)間隔時(shí)間波動(dòng)在6～11 m，例1復(fù)發(fā)時(shí)癥狀較首次輕，而例2以SE復(fù)發(fā)，較首次加重，二者均為單一癥狀，無新癥狀出現(xiàn)，記憶力減退持續(xù)存在。LGl-1抗體腦炎的腦脊液多為輕度炎性改變，蛋白和細(xì)胞數(shù)可輕度升高，部分可完全正常，如果腦脊液白細(xì)胞明顯升高更支持副腫瘤性邊緣性腦炎[4]。本文2例患者首發(fā)及復(fù)發(fā)時(shí)腦脊液蛋白正?；蜉p度增高，僅例1復(fù)發(fā)時(shí)細(xì)胞數(shù)增高，但其血清及腦脊液副腫瘤相關(guān)抗體陰性，行腫瘤篩查陰性，仍需警惕是否合并腫瘤，需長(zhǎng)期隨訪復(fù)查。低鈉血癥在60%的LGl-1抗體腦炎的患者中出現(xiàn)，此2例患者復(fù)發(fā)時(shí)均仍存在低鈉血癥，但非頑固性，積極補(bǔ)充后即恢復(fù)至正常。

血清或腦脊液LGI-1抗體陽(yáng)性為診斷本病的特異性指標(biāo)，有文獻(xiàn)報(bào)道血清LGl-l抗體陽(yáng)性的患者約50%腦脊液抗體為陰性，即使為陽(yáng)性，其滴度也僅為血清的1%～10%[5]。本文2例患者血清中抗體持續(xù)存在，且例2血清抗體水平于病情緩解后降低，復(fù)發(fā)時(shí)再次增高，因此可將抗體滴度作為病情監(jiān)測(cè)的一個(gè)指標(biāo)。此外，例2復(fù)發(fā)時(shí)腦脊液抗體轉(zhuǎn)為陽(yáng)性，但例1仍為陰性，具體原因不明，推測(cè)與其首次發(fā)病時(shí)腦脊液滴度較低、復(fù)發(fā)時(shí)癥狀輕及腦脊液中測(cè)定此抗體的敏感度低有關(guān)。神經(jīng)影像學(xué)方面，60%患者頭部MRI典型的改變是T2WI和Flair序列上可見雙側(cè)海馬及顳葉高信號(hào)，少數(shù)可為單側(cè)受累或正常。本病例1首次發(fā)病時(shí)單側(cè)海馬異常;而例2于首次發(fā)病過程中頭部MRI出現(xiàn)頂葉皮質(zhì)高信號(hào)，考慮為頻繁癲癇發(fā)作導(dǎo)致的皮質(zhì)水腫，癲癇控制后復(fù)查即消失。二者復(fù)發(fā)時(shí)頭部MRI均未見明顯異常，無新病灶出現(xiàn)。EEG對(duì)本病的診斷缺少特異性，例1復(fù)發(fā)時(shí)僅為輕微FBDS，腦電圖恢復(fù)正常，例2監(jiān)測(cè)到少許顳區(qū)尖慢波發(fā)放。

表1 臨床資料

注：MMSE：簡(jiǎn)易智力狀況檢查(mini-mental state examination)；FBDS：面-臂肌張力障礙發(fā)作(faeiobraehial dystonie seizures)；AEDs：抗癲癇藥物(antiepileptic drug)；LEV：左乙拉西坦(levetiracetam)；VPA：丙戊酸(valproic acid)；IVIG：靜脈內(nèi)注射免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin)；PSA：前列腺特異性抗原(prostate specific antigen)；SE：癲癇持續(xù)狀態(tài)(status epilepticus)；DXM：地塞米松(dexamethasone)

針對(duì)治療，現(xiàn)普遍主張以激素沖擊聯(lián)合IVIG作為一線治療，但具體療程無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，激素減量過程需要根據(jù)臨床癥狀嚴(yán)重程度、恢復(fù)速度、復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)及是否需要開啟二線免疫干預(yù)治療來綜合判定，國(guó)內(nèi)推薦激素總療程至少半年[6]。此2例患者激素療程共3 m左右，復(fù)發(fā)原因不除外與激素療程短相關(guān)，且例2診斷后治療不及時(shí)、未聯(lián)合IVIG，導(dǎo)致復(fù)發(fā)早且嚴(yán)重，表明首次診斷后免疫治療不及時(shí)或治療不全面、不規(guī)范者，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高，與以往研究結(jié)論一致。Shin[7]等發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療優(yōu)于單一治療，可減少?gòu)?fù)發(fā)，復(fù)發(fā)時(shí)出現(xiàn)的FBDS對(duì)免疫治療仍具有良好反應(yīng)性[8]，本文中2例患者復(fù)發(fā)后均再次經(jīng)免疫治療后仍有獲益，提示復(fù)發(fā)時(shí)免疫治療仍有效，且最好選擇聯(lián)合治療。綜上，本文旨在通過分析2例復(fù)發(fā)LGI-1抗體腦炎患者的臨床資料，加深臨床醫(yī)師對(duì)本病的認(rèn)識(shí)，首次診斷后規(guī)范治療很關(guān)鍵，對(duì)處于緩解期的患者需要密切隨訪，包括臨床癥狀、血清及腦脊液抗體、EEG、頭部MRI等，復(fù)發(fā)后應(yīng)積極予以聯(lián)合免疫治療，激素療程要足夠。但復(fù)發(fā)性LGI-1抗體腦炎目前研究較少，其診斷、治療及復(fù)發(fā)原因尚無統(tǒng)一認(rèn)識(shí)，仍需進(jìn)一步研究。

[1]Lancaster E,Dalmau J.Neuronal autoantigens-pathogenesis,associated disorders and antibody testing[J].Nat Rev Neurol,2012(7):380-390.

[2]Lai M,Huijbers MG,Lancaster E,et al.Investigation of LGI1 as the antigen in limbic encephalitis previously attributed to potassium channels: a case series[J].Lancet Neurol,2010，9:776-785.

[3]Van Sonderen A,Thijs RD,Elias C,et al.Anti-LGI1 encephalitis:Clinical syndrome and long-term follow-up[J].Neurology,2016,87(14):1449-1456.

[4]鄭藝明,孫 葳,王朝霞,等.富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活1蛋白自身抗體相關(guān)邊緣性腦炎1例[J].北京大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版),2014,46(4):646-649.

[5]Irani SR,Gelfand JM,Diwani A,et al.Cell-surface central nervons system autoantibodies: clinical relevance and emerging paradigms[J].Ann Neurol,2014,76(2):168-184.

[6]關(guān)鴻志,崔麗英.中國(guó)自身免疫性腦炎診治專家共識(shí)[J].中華神經(jīng)科雜志,2017,50(2):91-98.

[7]Shin YW,Lee ST,Shin JW,et al.VGKC-complex/LGll-antibody encephalitis：clinical manifestations and response to immunotherapy[J].J Neuroimmunology,2013,265(1/2):75-81.

[8]Agazzi P,Bien CG,Staedler C,et al.Over 10-year follow-up of limbic encephalitis associated with anti-LGll antibodies[J].J Neurol,2015,262(2):469-470.

2017-06-05；

2017-07-29

(吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科和神經(jīng)科學(xué)中心，吉林 長(zhǎng)春 130021)

林衛(wèi)紅，E-mail：linweihong321@126.com

1003-2754(2017)08-0736-02

R512.3