鮑雙振， 韓敬哲， 曹端華， 康志雷， 朱建國

抗AMPA2受體抗體腦炎合并乳腺癌診治體會(附1例報告)

鮑雙振1， 韓敬哲2， 曹端華2， 康志雷3， 朱建國2

邊緣性腦炎(limbic encephalitis，LE)是近年來才被認識的一種累及大腦邊緣系統(tǒng)的重癥腦炎，以海馬、海馬旁回、杏仁核、島葉及扣帶回皮質(zhì)等結(jié)構(gòu)(也可累及其他部位，如脊髓、腦干等) 受累為主，多由病毒感染、免疫、腫瘤等因素導致，急性或亞急性起病，臨床表現(xiàn)以癲癇發(fā)作、精神行為異常和近記憶缺失為主要特點的自身免疫性腦炎。其中抗α-氨基-3羧基-5-甲基-4-異惡唑丙酸(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionic acid,AMPA)受體腦炎常伴發(fā)惡性腫瘤和自身免疫性疾病，屬于邊緣性腦炎的范疇，臨床相對少見，現(xiàn)將我院神經(jīng)內(nèi)科收治的1例抗AMPA2抗體陽性的合并乳腺癌的患者診治過程報道如下，提高臨床醫(yī)師對其臨床表現(xiàn)、影像學特點、治療和預后的了解和認識。

1 臨床資料

患者,女性，48歲，主因記憶力下降15 d，言語不利、右下肢無力7 d入院。緣于入院前15 d，患者無明顯誘因出現(xiàn)記憶力下降，以近記憶為主，表現(xiàn)為不能回憶剛剛發(fā)生的事情，伴反應遲鈍，癥狀逐漸加重；7 d前患者出現(xiàn)言語不利，言語減少，表現(xiàn)為“找詞困難”，無法完全理解家人談話，“答非所問”，伴右下肢無力，行走困難，病程中無頭痛、惡心、嘔吐，無抽搐及意識障礙，為進一步治療來我院。既往20余天前，訴“右下肢疼痛”； 1 y前“精神異?！辈∈罚驮\于精神病醫(yī)院，經(jīng)治療半年后好轉(zhuǎn)；入院查體：生命體征平穩(wěn)。神經(jīng)系統(tǒng)查體：神清，不完全性混合性失語，易激惹，依從性極差，查體欠合作。雙側(cè)瞳孔正大等圓，對光反射靈敏。眼球運動查體欠合作。雙側(cè)額紋對稱，鼻唇溝無變淺，伸舌欠合作。四肢肌力查體不合作，右下肢活動差，余肢體可見自主活動，肌張力正常。右側(cè)跟腱、膝腱反射活躍。雙側(cè)巴氏征陰性。頸抵抗陰性。入院完善相關輔助檢查：頭部CT未見異常。血常規(guī)示：血紅蛋白102 g/L。凝血常規(guī)、尿便常規(guī)未見異常。頭部MRI+MRA示：(1)兩側(cè)大腦半球腦皮質(zhì)彌漫性水腫，以額顳葉為主，考慮炎性病變；(2)顱內(nèi)MRA顯示：左側(cè)后交通動脈開放(見圖1)。24 h動態(tài)腦電圖示：異常動態(tài)腦電圖：(1)背景腦波節(jié)律較差；(2)各導聯(lián)可見4～6 Hz慢波增多，以頂枕顳區(qū)為主；(3)未見尖棘波發(fā)放。腦脊液常規(guī)示：白細胞總數(shù)16×106/L。腦脊液生化未見異常。腦脊液細胞學提示淋巴細胞反應。自身抗體譜示：抗U1-nRNP抗體，陽性(+)；抗Ro-52抗體，陽性(+)；抗著絲點抗體，弱陽性(±)；抗M2抗體，弱陽性(±)。術前8項、抗核抗體未見異常。甲狀腺功能、腫瘤序列未見異常。腦脊液病毒序列未見異常。自身免疫性腦炎抗體(北京協(xié)和醫(yī)院)：血清和腦脊液AMPA2抗體均陽性(腦脊液1∶100)。診斷：抗AMPA2受體腦炎。乳腺超聲示：左乳腺內(nèi)低回聲結(jié)節(jié)(考慮BI-RADS Ⅳb類，請結(jié)合其它檢查)；左側(cè)乳頭下導管增寬。胸+腹部+盆腔CT未見異常?？紤]乳腺癌不除外，手術切除腫物病理確診浸潤性導管癌伴腺癌(中低分化，直徑0.5 cm，見圖2)后轉(zhuǎn)入神經(jīng)科，給予靜注人免疫球蛋白(0.4 g/kg)5 d，甲潑尼龍琥珀酸鈉1000 mg沖擊+口服激素維持，嗎替麥考酚酯片500 mg口服日兩次，患者神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、體征改善不明顯。后轉(zhuǎn)入外科行乳腺癌化療，采取AC-T(阿霉素，環(huán)磷酰胺，3 w一療程，共4療程；之后應用多西他賽，3 w一療程，共4療程)化療方案，2個化療周期后，患者神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、體征顯著改善，可與家人簡單交流、回答簡單問題。目前出院隨訪3 m，患者神經(jīng)系統(tǒng)癥狀持續(xù)改善，無復發(fā)表現(xiàn)。

圖1 頭部MRI顯示：Flair序列顯示雙側(cè)海馬、皮質(zhì)高信號(A、B 箭頭所示)；彌散序列顯示部分病灶輕度彌散受限，呈高信號，提示細胞毒性水腫(C、D 箭頭所示)

圖2 HE染色示浸潤性導管癌伴腺癌。免疫組化：ER(強陽70%)，PR(強陽65%)

2 討 論

副腫瘤性邊緣葉性腦炎是伴發(fā)惡性腫瘤的以島葉和邊緣系統(tǒng)損傷為主的神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征，其發(fā)病機制目前認為是由于腫瘤抗原與神經(jīng)系統(tǒng)細胞表達的抗原具有相似性，腫瘤免疫應答過程中產(chǎn)生的抗體同時攻擊神經(jīng)系統(tǒng)細胞表達的抗原，從而產(chǎn)生炎性反應，屬于自身抗體介導的邊緣性腦炎[1]。AMPA2受體腦炎以記憶力障礙為主的認知功能障礙，癲癇發(fā)作和精神異常等邊緣系統(tǒng)受累癥狀體征為主要表現(xiàn)，常伴發(fā)惡性腫瘤，同樣隸屬于副腫瘤性邊緣葉性腦炎的范疇，臨床相對少見。其MRI表現(xiàn)雖然多變，但仍具有一定的特異性，如：完全正常；雙側(cè)或單側(cè)海馬及邊緣系統(tǒng)可出現(xiàn)T2或者Flair高信號；累及邊緣系統(tǒng)以外的皮質(zhì)T2或者Flair高信號等。腦電圖檢查表現(xiàn)為：額顳葉慢波或彌漫性慢波，可出現(xiàn)局灶性癲癇或者癲癇樣放電。AMPA受體和NMDA同屬于谷氨酸離子型受體，主要分布于邊緣系統(tǒng)、小腦、尾狀核和大腦皮質(zhì)[2,3]。其典型臨床表現(xiàn)和影像學特點與AMPA2受體分布密切相關。確診主要依靠是血或(和)腦脊液AMPA受體抗體陽性。依靠典型臨床表現(xiàn)、特征性輔助檢查和特異性抗體檢測診斷難度不大。

該患者以記憶力、計算力、空間定位能力減退等認知功能障礙為主要表現(xiàn)，伴精神異常、肢體無力、失語，考慮廣泛皮質(zhì)受累，以額、顳葉受累可能性較大。結(jié)合患者腦電圖及頭部MRI表現(xiàn)，定位于額顳葉皮質(zhì)。該患者臨床表現(xiàn)和邊緣性腦炎表現(xiàn)基本一致，但又有其自身特點，AMPA受體除分布于邊緣系統(tǒng)之外，還分布于大腦皮質(zhì)，故該患者除包括邊緣性腦炎的特征外還包括彌漫性腦病的癥狀、體征，如失語、右側(cè)肢體無力等，頭部MRI顯示雙側(cè)大腦半球彌漫皮質(zhì)異常信號基本和既往報道一致。該患者臨床表現(xiàn)和影像學特點高度提示邊緣性腦炎，MRI表現(xiàn)主要鑒別線粒體腦肌病和病毒感染，最終腦脊液病毒序列未見異常，血清和腦脊液抗AMPA2抗體均陽性，抗AMPA2受體腦炎診斷明確。有限的AMPA病例報道發(fā)現(xiàn)，抗AMPA受體腦炎多和胸腺瘤、乳腺癌和肺癌相關[4]。該患者確診抗AMPA2受體腦炎，行腫瘤篩查發(fā)現(xiàn)乳腺腫物，經(jīng)手術切除病例確診乳腺腺癌，未發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。該患者自身抗體譜顯示部分自身抗體陽性，但患者既往卻無任何自身免疫性疾病的臨床表現(xiàn)，推測抗體升高和乳腺癌所致免疫功能紊亂相關。研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤患者常合并部分自身抗體陽性，但是患者常缺乏免疫系統(tǒng)疾病的臨床表現(xiàn)，提示和腫瘤所導致的免疫系統(tǒng)功能障礙相關[5]。惡性腫瘤患者常合并自身抗體、甲狀腺抗體、抗腦組織抗體、自身免疫性腦炎抗體陽性，而導致相應的臨床表現(xiàn)，可能和腫瘤自身抗原抗體免疫反應激活和分子模擬相關，有待進一步研究。此外，該患者1 y前曾因不明原因“精神異常”就診于精神病院，給于對癥治療癥狀好轉(zhuǎn)，提示其精神異?？赡転锳MPA2腦炎的早期表現(xiàn)。副腫瘤性邊緣性腦炎常合并精神癥狀，且多早于腫瘤出現(xiàn)，故對不明原因的精神障礙患者應警惕邊緣性腦炎的可能性。

目前，抗AMPA2腦炎尚無明確的治療指南，臨床治療通常借鑒于其他常見的自身免疫性腦炎，尤其是NMDA受體腦炎。研究發(fā)現(xiàn)，AMPA受體腦炎患者預后較其他類型邊緣性腦炎預后較差，但是大部分患者對免疫治療或抗腫瘤藥物是有效的，治療后半數(shù)患者神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、體征均有改善[6]。治療主要包括：一線免疫治療：糖皮質(zhì)類固醇激素(口服或靜脈注射)，免疫球蛋白聯(lián)合治療，血漿置換；二線免疫治療(一線無效或復發(fā)率偏高時選用)：包括利妥昔單抗、硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺、嗎替麥考酚酯等免疫抑制劑[7]。對于存在腫瘤的患者，盡早期切除腫瘤。該患者確診AMPA2腦炎后，腫瘤篩查發(fā)現(xiàn)乳腺腫物后行手術切除，又同時給于靜注人免疫球蛋白、激素沖擊、免疫抑制劑等藥物，患者神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、體征均無明顯改善，考慮可能和患者腦脊液AMPA2抗體滴度相關。給于乳腺癌化療后，患者神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、體征顯著改善，提示抗腫瘤藥物對緩解AMPA2腦炎合并腫瘤患者效果良好，不除外和化療藥物應用環(huán)磷酰胺作用相關，和既往報告病例基本一致。出院后隨訪3 m，患者神經(jīng)功能部分改善，預后相對良好。

對于早期不明原因的精神障礙患者，尤其伴認知功能障礙患者要考慮到邊緣性腦炎的可能性。邊緣性腦炎的影像學表現(xiàn)不僅僅局限于邊緣系統(tǒng)，提高對邊緣性腦炎影像學特點的認識，減少漏診。對易合并惡性腫瘤的副腫瘤性邊緣性腦炎患者及早進行腫瘤篩查并給予手術切除占位、合理的免疫治療，對改善患者生存質(zhì)量是至關重要的，雖然大多數(shù)副腫瘤性邊緣性腦炎預后不良。

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2017-06-07；

2017-07-29

(1.河北省衡水市哈勵遜國際和平醫(yī)院普外一科，河北 衡水 053000；2.河北省衡水市哈勵遜國際和平醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河北 衡水 053000；3.河北省衡水市哈勵遜國際和平醫(yī)院磁共振室，河北 衡水 053000)

韓敬哲，E-mail：420612049@qq.com

1003-2754(2017)08-0747-02

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