梁靜靜綜述， 盧祖能審校

伴有皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體顯性遺傳腦動脈病和Notch3基因突變的亞洲研究現(xiàn)況

梁靜靜綜述， 盧祖能審校

伴皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體顯性遺傳性腦動脈病(cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy,CADASIL)，是一種少見的單基因遺傳腦小動脈疾病。CADASIL由19號染色體短臂上的Notch3基因突變所致，可在世界范圍、不同種族間起病，其確切的發(fā)病機制仍然不清楚。迄今為止，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)200多種致病突變，不同區(qū)域、不同種族、基因突變熱點不同，臨床表現(xiàn)和影像學特點也略有不同，本文通過回顧性分析近年來國內(nèi)外相關(guān)文獻，總結(jié)亞洲Notch3基因突變特點和CADASIL患者臨床表現(xiàn)、影像學改變的流行病學特征，并提出針對性的診治建議。

1 Notch3基因突變

CADASIL是由Notch3基因突發(fā)引起的小血管病，Noth3編碼由2321個氨基酸組成的一個跨膜區(qū)受體，參與細胞內(nèi)受體轉(zhuǎn)導和調(diào)節(jié)細胞分化。該受體的胞外區(qū)含有34個表皮生長因子(EGFR)重復序列，每個EGRF含有6個半胱氨酸殘基，3個Notch/Lin12重復，1個單跨膜區(qū)和1個胞內(nèi)區(qū)[1]。有研究發(fā)現(xiàn)幾乎所有CADASIL的致病突發(fā)均在受體胞外區(qū)，基因突變可導致在某一特定的EGFR產(chǎn)生奇數(shù)半胱氨酸殘基，破壞二硫鍵配對，使Notch3蛋白在胞外異常聚集,從而產(chǎn)生小血管病變[2]。Notch3基因僅在人類血管平滑肌上表達，故NOTCH3基因突變時，其微血管病變并不局限于腦小動脈(包括腦穿通動脈和軟腦膜動脈)，而是全身的動脈系統(tǒng)，表現(xiàn)為小動脈壁增厚、硬化、管腔狹窄、局部缺血，而內(nèi)皮結(jié)構(gòu)完好。CADASIL的組織病理學發(fā)現(xiàn)顆粒狀嗜鋨物質(zhì)(granular osm iophilic material,GOM)不僅在毗鄰的血管平滑肌細胞沉積變性，也可累及骨骼肌、心肌、周圍神經(jīng)、肝臟、腎臟、小腸和皮膚[3]。故選取無病變區(qū)的皮膚組織活檢，也能發(fā)現(xiàn)GOM，從而確診CADASIL。

Notch3有33個外顯子，其中CADASIL的突變基因都分布在2～24號外顯子中，這些外顯子編碼34個EGFR區(qū)域[4]。95%以上的突變?yōu)槿笔蛔儯溆酁樾〉淖x框內(nèi)刪除突變或位點剪切突變[2]?，F(xiàn)有資料顯示[5]，不同地區(qū)CADASIL患者的基因突變好發(fā)位點存在差異，這可能與其種族差異有關(guān)，其中白種人中Notch3第4外顯子突變率最高，其次位第3和第11外顯子，而在亞洲國家和地區(qū)，第4外顯子突變率最高，其次是11、3和8外顯子。Wang等人[6]報道中國大陸85%CADASIL家系基因突變多發(fā)生在第4和第3外顯子上,其次為第11外顯子上。Lee等人[7]報道了中國臺灣地區(qū)21個CADASIL家系，47.6%基因突變發(fā)生在外顯子11上，19%在第4外顯子上。因此，地域不同，種族不同，其基因突變熱點也不同，應根據(jù)具體情況，選擇初篩方案,以節(jié)約時間和成本。

2 CADASIL的臨床、影像學特點

2.1 CADASIL患者臨床表現(xiàn) CADASIL是一種以深部白質(zhì)反復缺血性卒中為特征的遺傳性腦動脈疾病，其確切的發(fā)病率因地區(qū)而不同，典型的CADASIL發(fā)病有明顯的家族遺傳傾向，起病年齡多在30～60歲，臨床表現(xiàn)各異，主要表現(xiàn)為有先兆的偏頭痛、皮質(zhì)下缺血事件、情緒障礙、認知障礙和癡呆、運動障礙和其他神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)。該病自然病程一般被分為3個階段[8]：(1)20～40歲：先兆性偏頭痛頻繁發(fā)作，影像學檢查有明確的腦白質(zhì)病灶；(2)40～60 歲：反復發(fā)生腦卒中，有多發(fā)的腔隙性梗死灶、神經(jīng)功能障礙、腦白質(zhì)融合成片；(3)>60 歲：多數(shù)患者出現(xiàn)皮質(zhì)下癡呆與假性球麻痹。

2.1.1 伴有先兆性偏頭痛(20%～40%) 是本病的主要早期臨床表現(xiàn)，多在30歲左右發(fā)生，有記載的最小發(fā)病年齡6歲[9]。在大多數(shù)患者中，偏頭痛作為首發(fā)癥狀，頭痛的發(fā)作頻率會在第一次卒中發(fā)作后有所下降。偏頭痛首次發(fā)作時間可早于卒中發(fā)作10 y，與性別無關(guān)，典型者表現(xiàn)為單側(cè)或雙側(cè)視覺或感覺異常，持續(xù)20～30 min后出現(xiàn)持續(xù)數(shù)小時的頭痛，同時伴有畏光、畏聲、惡心、嘔吐等。也有部分患者表現(xiàn)為偏癱型偏頭痛、基底動脈型偏頭痛或僅有先兆癥狀。多數(shù)患者反復發(fā)作，但發(fā)作頻率因人而異。不同種族和地域，偏頭痛的發(fā)病率差異較大。Liem等[10]研究表明，來自歐洲的CADASIL患者(白種人)偏頭痛的患病率為14%～72%，而Wang[6]等人回顧分析了中國大陸33個家系57例CADASIL患者，其偏頭痛的患病率僅為5%。同樣，偏頭痛在其他亞洲患者中的發(fā)病率也不高，如日本、泰國、中國臺灣[11]等，故我們推測突變基因及環(huán)境差異可能是導致CADASIL偏頭痛發(fā)病率不同的影響因素。CADASIL患者易發(fā)偏頭痛的機制尚不清楚，目前研究表明Notch3基因為先兆性偏頭痛易感基因，其機制也可能與皮質(zhì)擴散抑制學說有關(guān)[12]。

2.1.2 皮質(zhì)下缺血事件(60%～80%) 如短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)或腦梗死(腔隙性腦梗死多見)[9]，是最常見的臨床表現(xiàn)，患者往往沒有腦梗死的危險因素(如高血壓、糖尿病等)，多發(fā)生在30～50歲，可伴隨生存20～30 y。缺血性卒中幾乎均發(fā)生于皮質(zhì)下、基底節(jié)區(qū)，反復發(fā)作。約31%～35%患者有顱內(nèi)微出血表現(xiàn)[9]。卒中事件中約2/3的表現(xiàn)為典型的腔隙綜合征，如純感覺性卒中、純運動性卒中、共濟失調(diào)性輕偏癱等，其余表現(xiàn)為偏盲、單肢癱、構(gòu)音障礙等，癥狀多反復發(fā)作，最終導致步態(tài)障礙、進行性癡呆、假性球麻痹、大小便失禁甚至長期臥床等[12]。

2.1.3 精神障礙(20%～41%) CADASIL患者可出現(xiàn)精神障礙，多表現(xiàn)為嚴重的抑郁發(fā)作，有時抑郁發(fā)作與躁狂發(fā)作交替出現(xiàn)，早期常被誤診為抑郁癥或雙向情感障礙[12]。頭部MRI檢查可發(fā)現(xiàn)其典型的白質(zhì)腦病及皮質(zhì)下梗死灶。

2.1.4 認知功能障礙、癡呆、淡漠 約60%的60歲以上的CADASIL患者有認知功能障礙，最初表現(xiàn)為輕度的執(zhí)行功能減退，可以在腦血管卒中發(fā)生前即出現(xiàn)，漸出現(xiàn)空間記憶、注意力、語言、理解和推理等能力減退，后期出現(xiàn)各項認知功能減退、癡呆[12]。認知功能障礙會隨著年齡的增長、病程的進展而逐漸加重。約40%的患者出現(xiàn)淡漠，以動機缺失為特征，表現(xiàn)為自發(fā)行為的減少，是本病的主要臨床表現(xiàn)[9]。

2.1.5 運動障礙 隨著病程的進展，癡呆患者中約90%患者有步態(tài)異常、尿失禁，50%的患者有假性球麻痹[9]。

2.1.6 其他少見臨床表現(xiàn) 約10%的患者出現(xiàn)癲癇發(fā)作[13]，也可出現(xiàn)帕金森樣癥狀、進行性核上性麻痹、類似原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)脈管炎、可逆性昏迷和意識錯亂、聽力減退、視力喪失、禿頭癥等臨床表現(xiàn)。

2.2 CADASIL患者影像學特征 CADASIL患者在臨床癥狀出現(xiàn)前即可有影像學上的改變。頭部MRI表現(xiàn)為白質(zhì)疏松和多發(fā)皮質(zhì)下白質(zhì)內(nèi)的小灶腦梗死或腔隙性腦梗死，在T2加權(quán)(T2fluid attenuated inversion recovery,T2FLAIR)相上表現(xiàn)為在側(cè)腦室周圍、白質(zhì)、基底節(jié)區(qū)及腦干廣泛點狀高信號影，并可有白質(zhì)萎縮和腦室擴大，皮質(zhì)一般不受累[14]。早期主要是在腦室周圍白質(zhì)及半卵圓中心出現(xiàn)點狀或結(jié)節(jié)狀病灶，隨后這些異常變化逐漸彌漫對稱地擴散至外囊、額上回及顳葉前部，這些病變部位高度提示CADASIL，基底節(jié)、丘腦、腦干及胼胝體也可累及。有研究表明[15,16]不同地域及種族，病變分布不同，前顳葉區(qū)T2加權(quán)相上,中國大陸(46%)和臺灣地區(qū)(42.9%)，明顯低于白種人(89%～95%),而在腦干的T2加權(quán)相上，亞洲人種(64%)明顯高于白種人(45%)。其他MRI表現(xiàn)包括[15]：在25%～69%的患者，梯度回波成像(T2)可顯示血管周圍間隙擴大和微出血。微出血多出現(xiàn)在皮質(zhì)和皮質(zhì)下、白質(zhì)、腦干、丘腦、基底節(jié)和小腦。微出血的發(fā)生率隨年齡、血壓、血紅蛋白A1c濃度和白質(zhì)腦病的程度而增加[17]。

3 診斷及鑒別診斷

CADASIL的臨床表現(xiàn)及頭部MRI特征表現(xiàn)多樣，且無特異性，臨床上常易誤診和漏診，故仍需行皮膚活檢及基因檢測確診。

3.1 Notch3基因檢測 由于Notch3基因有33個外顯子，基因突變可能存在于第2～24外顯子，一系列基因突變檢測價格昂貴，且耗時長，故在制定基因檢測策略時需考慮患者的地域和種族差異性，如上文所述，亞洲患者可首選第4、3、11、8等外顯子進行篩查。

3.2 皮膚活檢 盡管基因檢測廣泛在臨床應用，而活檢是一種有創(chuàng)檢查，我們?nèi)匀徽J為病理檢查對診斷CADASIL至關(guān)重要。GOM的存在與否可以影響到是否進行詳盡的Nothc3突變篩查，尤其是對那些沒有突變在熱點基因上的患者，需進行全面的Notch3檢測。然而，現(xiàn)有的資料中皮膚活檢的敏感性差異很大。因GOM很少出現(xiàn)在小靜脈壁，從不出現(xiàn)在毛細管壁，故我們建議在活檢時對于小動脈有針對性的尋找GOM,以提高靈敏度。

3.3 鑒別診斷

3.3.1 多發(fā)性硬化(multiple sclerosis,MS) MS是臨床上最為常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病，往往中年起病，多相病程，臨床表現(xiàn)為偏頭痛、肢體麻木、無力、感覺障礙等，MRI表現(xiàn)為顱內(nèi)多發(fā)病灶，因其發(fā)病年齡、臨床表現(xiàn)及影像學表現(xiàn)與CADASIL相似，易被誤診。仔細詢問家族史及進行Notch3基因檢測、皮膚活檢可進行鑒別診斷。

3.3.2 腦淀粉樣血管病(cerebral Amyloid Angiopathy,CAA) CAA多見于老年人，最常見的表現(xiàn)形式為腦葉出血，出血灶為枕葉、額葉、頂葉多見，也可見于顳葉，而基底節(jié)、丘腦、小腦、腦干等部位則極少見。臨床表現(xiàn)為頭痛、局灶性功能缺損、精神障礙、行為異常等。病理檢測及ApoE、Notch3基因檢測有助于鑒別診斷。

3.3.3 皮質(zhì)下動脈硬化性腦病(binswanger disease,BD) BD大多發(fā)生在50歲以上,為老年人在腦動脈硬化基礎上，大腦半球白質(zhì)彌漫性脫髓鞘性腦病，臨床表現(xiàn)與影像學表現(xiàn)與CADASIL極為相似，但無家族遺傳及基因突變，往往與高血壓、動脈粥樣硬化等有關(guān)。了解患者的家族史及既往史，分析腦血管病相關(guān)危險因素，有助于將其與CADASIL進行鑒別。

4 治 療

CADASIL目前還沒有有效的治療方法。目前循證醫(yī)學證據(jù)表明[12]CADASIL也需控制血管相關(guān)危險因素，特別是吸煙、高血壓等。臨床上常使用阿司匹林或氯吡格雷進行卒中二級預防,以降低卒中的發(fā)生率。然而，對于顱內(nèi)微出血的CADASIL患者，阿司匹林或氯吡格雷可使出血風險增加，故需謹慎使用。Keverne等[18]通過給予168例CADASIL患者多奈哌齊治療，發(fā)現(xiàn)膽堿能藥物可部分改善患者的執(zhí)行能力，但并不能改善血管性癡呆的預后。對于先兆性偏頭痛可服用非甾體類抗炎藥和止痛劑。血管收縮劑(如曲普坦)由于可誘發(fā)缺血性卒中，故不推薦使用。Donnini等[19]提出使用乙酰唑胺預防偏頭痛，有7例患者接受治療，其中3例患者明顯改善，2例患者部分改善，其余2例患者無明顯變化。在缺乏有效治療藥物的今天，不乏是一種可行的預防及治療手段。他汀類藥物可用于高膽固醇血癥患者，也可能有助于防止、延遲動脈疾病。

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