楊帆 李東 楊振文 張璋 王丹 于鐵鏈

肺高血壓（pulmonary hypertension, PH）被定義為經(jīng)右心導(dǎo)管（right heart catheterization, RHC）測(cè)得靜息狀態(tài)下平均肺動(dòng)脈壓（mean pulmonary arterial pressure, mPAP）≥25 mmHg的血液動(dòng)力學(xué)和病理生理學(xué)異常狀態(tài)[1]。計(jì)算機(jī)體層成像（computed tomography, CT）和心血管磁共振（cardiovascular magnetic resonance, CMR）是目前無(wú)創(chuàng)評(píng)估PH的重要影像學(xué)方法，但卻不能直接測(cè)量肺循環(huán)的壓力。CT常以主肺動(dòng)脈橫徑（main pulmonary artery diameter,DPA）≥29 mm[2-4]、DPA與升主動(dòng)脈橫徑之比（the ratio of DPAand ascending aorta diameter, DPA/DAo）＞1[3,5]作為預(yù)測(cè)PH的參考指標(biāo)。CMR成像除了可通過(guò)橫軸位圖像測(cè)量DPA和DPA/DAo外，還可應(yīng)用電影序列和相位對(duì)比序列顯示心動(dòng)周期不同時(shí)相主肺動(dòng)脈（main pulmonary artery, MPA）的形態(tài)，對(duì)各個(gè)時(shí)相的MPA徑線進(jìn)行測(cè)量[6]。

本研究旨在應(yīng)用CMR比較PH患者與健康志愿者之間MPA不同時(shí)相、不同方位管徑變化的差異，并探究其與RHC所測(cè)血液動(dòng)力學(xué)參數(shù)間的相關(guān)性，探討應(yīng)用CMR測(cè)量MPA各徑線在評(píng)估PH中的臨床應(yīng)用價(jià)值。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象 收集2012年1月-2016年10月在天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院經(jīng)RHC確診為PH并接受CMR檢查的患者84例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①首次確診為PH且尚未經(jīng)任何治療；②RHC檢查結(jié)果符合PH診斷標(biāo)準(zhǔn)；③CMR與RHC檢查間隔時(shí)間小于1周；④符合CMR檢查安全標(biāo)準(zhǔn)并獲得患者知情同意；⑤CMR圖像質(zhì)量符合診斷與后處理分析要求。其中1例CMR圖像質(zhì)量不佳而排除，最終納入PH組患者83例。49例健康志愿者作為正常對(duì)照組，其心率、血壓均在正常范圍，均無(wú)心肺疾病、代謝綜合征等病史并接受了CMR檢查。本研究經(jīng)天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有受檢者對(duì)此項(xiàng)研究知情、同意。

1.2 CMR檢查方法 采用GE 1.5T Twin-speed Infinity with Excite II超導(dǎo)型MR掃描儀（GE Healthcare, Milwaukee, WI,USA），8通道心臟相控陣線圈，心電門控，呼氣末屏氣采集。

MPA雙斜位成像獲取方法：首先獲得橫軸位非門控快速穩(wěn)態(tài)進(jìn)動(dòng)采集序列（fast imaging employing steady-state acquisition, FIESTA）序列圖像（圖1A）；在所獲橫軸位圖像上取平行于MPA走行方向采用FIESTA序列采集MPA斜矢狀位圖像，顯示右心室（right ventricle, RV）流出道和MPA（圖1B）；在所獲斜矢狀位圖像中肺動(dòng)脈瓣上方1.5 cm-2 cm處取垂直于血流方向定位（圖1B），采用Fast Cine相位對(duì)比（phase-contrast, PC）序列行單層多時(shí)相掃描，得到MPA橫截面的幅度圖（圖1C，圖1D）和相位圖。FIESTA序列成像參數(shù)[7,8]：TR/TE min full/min full，翻轉(zhuǎn)角45°，帶寬 125 kHz，F(xiàn)OV 35 cm×35 cm，矩陣224×224，掃描層厚8 mm，無(wú)層間隔，NEX 1，掃描時(shí)相數(shù)為20。Fast Cine PC序列成像參數(shù)[9]：TR/TE自動(dòng)選擇最小重復(fù)時(shí)間/min full，翻轉(zhuǎn)角20°，帶寬31.25 kHz，F(xiàn)OV 40 cm×40 cm，矩陣256×256，NEX 1，掃描時(shí)相數(shù)為30，流速編碼方向?yàn)镾LICE，速度編碼值為150 cm/s。

1.3 CMR圖像分析和數(shù)據(jù)測(cè)量 將CMR掃描圖像傳輸至GE AW 4.3 MRI工作站，應(yīng)用Report Card 3.7軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。

在CMR的橫軸位非門控FIESTA圖像上，選取MPA橫徑最大的層面分別測(cè)量MPA橫徑值DPA和升主動(dòng)脈橫徑值DAo，并計(jì)算DPA/DAo。

在MPA橫截面的PC序列幅度圖上手動(dòng)描點(diǎn)勾畫心動(dòng)周期各時(shí)相MPA內(nèi)緣，軟件自動(dòng)計(jì)算各個(gè)時(shí)相MPA的截面積，在MPA最大、最小截面積的時(shí)相圖上分別測(cè)量MPA橫徑（transverse diameter, TD）和縱徑（longitudinal diameter,LD）（圖1C，圖1D），計(jì)算最大平均直徑（max mean diameter, MDmax）、最小平均直徑（min mean diameter,MDmin）、橫徑變化分?jǐn)?shù)（fraction transverse diameter,fTD）、縱徑變化分?jǐn)?shù)（fraction longitudinal diameter, fLD）、MPA順應(yīng)性（distensibility）。計(jì)算公式如下：

Distensibility=100×［(最大截面積-最小截面積)/最小截面積］

1.4 血液動(dòng)液力學(xué)指標(biāo)的測(cè)量和體表面積的計(jì)算 對(duì)所有PH患者進(jìn)行RHC檢查，測(cè)量和計(jì)算MPA處的mPAP[10]。體表面積（body surface area, BSA）估算公式為：BSA（m2）=0.006,1×身高（cm）+ 0.012,8×體重（kg）-0.152,9。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（Mean±SD）表示。PH組與對(duì)照組的MPA和主動(dòng)脈各相關(guān)測(cè)量結(jié)果采用多變量一般線性模型（multivariate general linear model）進(jìn)行比較，以排除年齡、性別及BSA的影響。分別比較PH組及對(duì)照組的fTD和fLD。對(duì)CMR獲取的MPA各參數(shù)及DPA/DAo與RHC的mPAP進(jìn)行偏相關(guān)分析，以控制協(xié)變量年齡、性別及BSA的影響。采用受試者工作特征（receiver operating characteristic,ROC）曲線計(jì)算并綜合評(píng)估各指標(biāo)曲線下面積（area under the curve, AUC），比較各指標(biāo)評(píng)價(jià)PH的敏感度、特異度，計(jì)算約登指數(shù)（Youden index）以尋找評(píng)估PH狀態(tài)的臨界值（cut-off value）。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 PH組83例，其中女性73例，年齡［(43.7±14.2),14-75］歲；mPAP為［(53.8±15.2), 22-94］mmHg；BSA［(1.63±0.20), 1.20-2.09］m2。對(duì)照組49例，其中女性39例，年齡［(37.5±10.4), 24-58］歲；BSA［(1.66±0.16), 1.39-2.12］m2。

圖1 CMR、MPA圖像采集及徑線測(cè)量方法（A-D為同一PH患者）。A：CMR橫軸位非門控FIESTA序列MPA橫徑最大的層面，分別測(cè)量DPA和DAo。B：由A圖取平行于MPA走行方向定位，獲得RV流出道和MPA圖像。C、D：由B圖于肺動(dòng)脈瓣上方1.5 cm-2 cm處垂直于血流方向定位，獲得MPA橫截面Fast Cine PC序列單層多時(shí)相圖像，于幅度圖上手動(dòng)勾畫心動(dòng)周期內(nèi)各時(shí)相MPA內(nèi)緣，在最大、最小截面積時(shí)相分別測(cè)量MPA橫徑（TD）和縱徑（LD）。Fig 1 The measurement methods of CMR MPA diameters (A-D from the same patient). A: DPA and DAo were measured from CMR non-gated FIESTA transversal image on the slice of the maximum MPA diameter. B: RV outflow tract with longitudinal MPA was acquired by localizing parallel to the direction of MPA in A. C,D:An image plane was prescribed perpendicular to the MPA flow direction and 1.5 cm-2 cm above the level of the pulmonary valve, and a single slice multi-phase cross-section images of MPA were obtained with Fast Cine PC sequence. Tracing the inner edge of MPA manually on each amplitude image during cardiac cycle was in order to measure the MPA TD and LD on the phases with the maximum and minimun area. CMR: cardiovascular magnetic resonance; MPA: main pulmonary artery; PH:pulmonary hypertension; FIESTA: fast imaging employing steady-state acquisition; DPA: main pulmonary artery diameter;DAo: ascending aorta diameter; RV: right ventricle; PC: phase contrast; TD: transverse diameter; LD: longitudinal diameter.

圖2 PH組與對(duì)照組間MPA徑線參數(shù)比較。PH組DPA、MDmax、MDmin均顯著升高。Fig 2 Comparison of MPA vessel diameters between PH and control group. DPA, MDmax and MDmin were significantly increased in PH. MDmax: max mean diameter; MDmin: min mean diameter.

2.2 PH組與對(duì)照組間CMR MPA各參數(shù)及DPA/DAo比較 兩組間，PH組的DPA、DPA/DAo、MDmax、MDmin均明顯升高（P＜0.001）（圖2），fTD、fLD及順應(yīng)性明顯降低（P＜0.001）；兩組間DAo無(wú)明顯差異（P=0.225）（表1）。對(duì)照組fTD小于fLD（P＜0.001），而PH組兩參數(shù)間無(wú)明顯差異（P=0.3）（圖3）。

2.3 PH組CMR MPA各參數(shù)及DPA/DAo與mPAP間相關(guān)性DPA、DPA/DAo、MDmax、MDmin分別與mPAP呈正相關(guān)，其中DPA/DAo相關(guān)性最強(qiáng)（r=0.534,P＜0.001），其次為MDmin（r=0.362,P=0.001），DPA與mPAP相關(guān)性較上述兩參數(shù)稍弱（r=0.326,P=0.003），MDmax表現(xiàn)相對(duì)較弱（r=0.315,P=0.004）。順應(yīng)性、fLD、fTD分別與mPAP呈負(fù)相關(guān)，對(duì)應(yīng)相關(guān)系數(shù)r值依次為-0.298（P=0.007）、-0.290（P=0.009）和-0.273（P=0.014）（圖4）。

2.4 CMR MPA各參數(shù)評(píng)價(jià)PH的效能 CMR MPA各參數(shù)評(píng)價(jià)PH的效能和ROC曲線分析結(jié)果見表2、圖5。其中MDmin＞28.4 mm和MDmax＞32.4 mm的Youden指數(shù)（0.952, 0.904）和AUC（0.979, 0.981）最高，且兩者的特異度（specificity）均達(dá)100%。DPA＞30.5 mm的AUC及敏感度（sensitivity）均與MDmin＞28.4 mm相同，但其特異度稍低（0.959）。順應(yīng)性＜26.9%、DPA/DAo＞1.1評(píng)價(jià)PH狀態(tài)的能力相對(duì)較弱，其AUC分別為0.940、0.932。

3 討論

CMR作為一種成熟的無(wú)創(chuàng)、無(wú)電離輻射的影像檢查方法，其多方位成像平面、多樣化的序列優(yōu)勢(shì)利于精確評(píng)估血液動(dòng)力學(xué)改變引起的血管徑線變化。由于肺動(dòng)脈的形態(tài)受其位置及走行方向的制約，使常規(guī)橫軸位成像顯示的MPA管徑并非其真實(shí)橫截面管徑，因此有必要對(duì)MPA標(biāo)準(zhǔn)橫截面管徑與PH的關(guān)系進(jìn)行評(píng)價(jià)，并探討CMR測(cè)量MPA各徑線預(yù)測(cè)PH的臨床價(jià)值。

圖3 PH組及對(duì)照組各自fTD與fLD相比，對(duì)照組fTD小于fLD（P＜0.001），而PH組兩參數(shù)間無(wú)顯著性差異（P=0.305）。Fig 3 Comparison between the fTD and fLD. FTD was smaller than fLD in control group, whereas there was no significant difference in PH. fTD:fraction transverse diameter; fLD: fraction longitudinal diameter.

表1 PH組與對(duì)照組CMR MPA、Ao各參數(shù)比較Tab 1 Comparation of parameters of MPA and Ao between PH and control group

先前的研究[11-14]表明DPA和DPA/DAo與mPAP均具有很好的相關(guān)性。在橫軸位CT或非心電門控橫軸位MR圖像上DPA≥29 mm是臨床最常用以預(yù)測(cè)PH的指標(biāo)。Shen等[11]對(duì)2014年以前的基于CT測(cè)量MPA徑線的文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)回顧和分析，發(fā)現(xiàn)各研究報(bào)道的DPA檢測(cè)PH的臨界值為25 mm-33.2 mm。本研究結(jié)果的DPA臨界值為30.5 mm，也在該范圍內(nèi)。然而橫軸位圖像顯示的并非是MPA的標(biāo)準(zhǔn)橫截面管徑，而且非心電門控掃描獲得的圖像時(shí)相不定，心臟大血管搏動(dòng)偽影也可造成MPA管壁模糊，這些因素可能是造成各研究所得檢測(cè)閾值不同的重要因素[4,11]。研究結(jié)果表明，DPA/DAo與mPAP的相關(guān)性（r=0.534, P＜0.001）較DPA（r=0.326,P=0.003）強(qiáng)，預(yù)測(cè)PH的臨界值為1.1。早期的MR研究也有類似發(fā)現(xiàn)，DPA/DAo預(yù)測(cè)mPAP（mPAP=3.7+24×DPA/DAo;r=0.7,P＜0.01）比DPA強(qiáng)[12]。最近Karakus等[13]的研究也得出DPA/DAo與MPA各徑線或其他RV形態(tài)學(xué)參數(shù)相比，與mPAP相關(guān)性更好、重復(fù)性高，且為不良事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[5,13]。人體自身特征因素如體型等，可同時(shí)影響DPA和DAo，因此DPA/DAo能在一定程度上有效地校正混雜因素[15]。

圖4 PH組MPA各參數(shù)與mPAP間的相關(guān)性的散點(diǎn)圖。DPA、DPA/DAo、MDmax、MDmin分別與mPAP呈顯著正相關(guān)，其中DPA/DAo相關(guān)性最強(qiáng)；順應(yīng)性、fLD、fTD分別與mPAP呈負(fù)相關(guān)。Fig 4 Scatterplots showed the relationships between MPA indices and mPAP. DPA, DPA/DAo, MDmax, and MDmin were positively correlated with mPAP respectively, and the strongest was found for DPA/DAo (r=0.534, P＜0.001). Disitensibility, fLD, and fTD had negative correlation with mPAP. MPA: main pulmonary artery; mPAP: mean pulmonary artery pressure.

表2 MPA各參數(shù)預(yù)測(cè)PH的效能Tab 2 Diagnostic performance of MPA parameters for predicting PH

圖5 ROC曲線顯示MPA各參數(shù)預(yù)測(cè)PH的效能。MDmin＞28.4 mm和MDmax＞32.4 mm預(yù)測(cè)PH效能較其他參數(shù)更高（AUC=0.979, 0.981）。Fig 5 ROC curve showed the ability of MPA indices to predict PH. MDmin＞28.4 mm and MDmax＞32.4 mm performed relative better than others in predicting PH (AUC=0.979, 0.981, respectively). ROC: Receiveroperating characteristic.

本研究發(fā)現(xiàn)MDmin＞28.4 mm和MDmax＞32.4 mm預(yù)測(cè)PH的效能最高，MDmax、MDmin分別反映了收縮期、舒張期MPA真實(shí)橫截面的平均直徑，由于其橫截面并非標(biāo)準(zhǔn)圓形，因此計(jì)算平均直徑能有效減小MPA徑線測(cè)量偏差。Burman等[6]通過(guò)對(duì)正常人MPA最大、最小平均直徑與年齡、BSA和性別的回歸模型分析，發(fā)現(xiàn)舒張期平均直徑測(cè)量值與上述因素之間的相關(guān)性比收縮期更穩(wěn)定（R2值更高），提示在多因素分析中MDmin可能對(duì)評(píng)估肺動(dòng)脈病理性擴(kuò)張更具潛在優(yōu)勢(shì)。

對(duì)照組MPA橫截面的橫、縱徑變化幅度（fTD和fLD）并非一致，fTD明顯小于fLD（P＜0.001），這提示正常人MPA管徑縱向變化程度較橫向稍高，其原因可能是MPA橫向緊鄰升主動(dòng)脈，而縱向僅有心包纖維組織的束縛且心包彈性較大。PH組的fTD、fLD均較正常人群顯著降低（P＜0.001），且兩者間的差異不明顯（P=0.305），可能提示了血液動(dòng)力學(xué)狀態(tài)發(fā)生改變導(dǎo)致PA的重構(gòu)，縱向代償能力降低更明顯，但這需要進(jìn)一步的組織學(xué)及病理生理學(xué)證實(shí)。PH患者的fTD和fLD均與mPAP呈負(fù)相關(guān)，其機(jī)制可能與MPA順應(yīng)性降低有關(guān)。順應(yīng)性可反映血管壁的搏動(dòng)度，其降低與mPAP升高相關(guān)，PA管壁重構(gòu)以適應(yīng)肺血管壓力升高，使得管壁硬度增加，進(jìn)而PA搏動(dòng)幅度下降、擴(kuò)張受限[16,17]。雖然fTD、fLD和順應(yīng)性均與mPAP相關(guān)，但前兩者與mPAP的相關(guān)系數(shù)較順應(yīng)性低（圖4），可能由于血管面積比單一徑線更能反映整個(gè)血管的改變。本研究顯示順應(yīng)性＜26.9%預(yù)測(cè)PH的敏感度為79.5%、特異度為98%。Creuze等[18]研究得出的順應(yīng)性閾值為≤20%，閾值的差異可能與樣本差異有關(guān)。

綜上，常規(guī)橫軸位CMR圖像DPA＞30.5 mm、DPA/DAo＞1.1可作為提示PH的參考標(biāo)準(zhǔn)，且方法簡(jiǎn)便；MPA標(biāo)準(zhǔn)橫截面心電門控PC圖像MDmin＞28.4 mm、MDmax＞32.4 mm預(yù)測(cè)PH效能很高。CMR無(wú)創(chuàng)性測(cè)量MPA徑線對(duì)于篩查PH、評(píng)估其嚴(yán)重程度、治療后隨訪等，均具有臨床實(shí)用價(jià)值。