程志群+陳理境+范德墉+施向東

[摘要] 目的 探討高通量血液透析對非糖尿病維持性血液透析（MHD）患者血清顆粒蛋白前體（PGRN）及胰島素抵抗的影響。 方法 入選非糖尿病MHD患者60例，隨機分為高通量透析組（n=30）和普通透析組（n=30），同時選擇年齡、性別相匹配的20例健康體檢者作為對照組。兩透析組隨訪6個月，使用穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數（HOMA-IR）評估胰島素抵抗，采用ELISA法測定治療前后血PGRN、白細胞介素-6（IL-6）水平，并記錄超敏C反應蛋白（hs-CRP）、血總鈣、血磷、甲狀旁腺素（PTH）、血脂、單室模型尿素清除指數（spKt/V）等指標的變化。 結果 與對照組相比，高通量透析組和普通透析組患者HOMA-IR均明顯升高（P<0.05）。治療后高通量透析組的HOMA-IR、PGRN、IL-6、hs-CRP、血磷、甘油三酯、總膽固醇較治療前顯著下降（P<0.05），亦明顯低于普通透析組（P<0.05）。而普通透析組的HOMA-IR、PGRN、IL-6、hs-CRP、血磷、甘油三酯、總膽固醇等指標治療前后差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。 結論 高通量透析能降低非糖尿病MHD患者血清PGRN水平，改善機體炎癥狀態(tài)及胰島素抵抗。

[關鍵詞] 血液透析；高通量；顆粒蛋白前體；胰島素抵抗

[中圖分類號] R692.5 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-9701（2017）22-0006-03

[Abstract] Objecfive To investigate the effect of high-flux hemodialysis on serum progranulin and insulin resistance in non-diabetic patients with maintenance hemodialysis（MHD）. Methods A total of 60 non-diabetic patients with maintenance hemodialysis were randomly divided into high-flux hemodialysis group（n=30） and common dialysis group（n=30）. Another 20 healthy subjects matched for age and sex served as control group. Insulin resistance were assessed by homeostasis model assessment of insulin resistance index（HOMA-IR）. Serum progranulin and interleukin-6（IL-6） before and after treatment of 6 months were determined by ELISA. High sensibility C-reactive protein（hs-CRP）， total serum calcium， serum phosphate（P）， parathroid hormone（PTH）， Serum triglyceride（TG）， total cholesterol，high density lipoprotein cholesterol， low density lipoprotein cholesterol，and single pool KT/V（spKt/V） were also recorded. Result Compaired with the control group， HOMA-IR in high-flux hemodialysis group and common dialysis group was significantly higher at baseline. After treatment of six months， HOMA-IR，serum progranulin， IL-6， hs-CRP， P， TG， TC were significantly reduced in high-flux hemodialysis group（P<0.05）， and lower than those in the common dialysis group（P<0.05）. whereas the differences were no statistically significant changes of HOMA-IR， PGRN， IL-6， hs-CRP， P， TG， TC in common dialysis group（P>0.05）. Conclusions High-flux dialysis could reduce serum level of progranulin， proinlammatory state and insulin resistance in non-diabetic patients with maintenance hemodialysis.

[key words] Hemodialysis； High flux； Progranulin； Insulin resistance

顆粒蛋白前體（PGRN）是新近發(fā)現(xiàn)的一種重要促炎癥脂肪因子，文獻報道在肥胖、2型糖尿病、多囊卵巢綜合癥等疾病中，高水平的PGRN與機體胰島素抵抗呈顯著正相關[1，2]。而CKD患者隨著腎功能減退，血清PGRN水平逐漸升高，高水平的PRGN參與機體普遍存在的微炎癥狀態(tài)及胰島素抵抗成為近年研究的熱點[3，4]。高通量血液透析具有更大的超濾系數和吸附功能，能更好地清除尿毒癥毒素及多種炎癥介質，使用高通量血液透析對血清PGRN水平的影響目前報道很少。本研究通過與普通血液透析比較，初步闡述高通量血液透析對非糖尿病MHD患者血清PGRN水平及胰島素抵抗的影響。endprint

1對象與方法

1.1 研究對象

入選標準：（1）2015年6～12月在本院接受維持性血液透析的非糖尿病患者；（2）穩(wěn)定血液透析3個月以上。排除標準：（1）空腹血糖>6.1 mmol/L；（2）正在服用降糖、降脂藥物。共納入非糖尿病MHD患者60例，其中男33例，女27例，年齡40～78 歲，平均（60.0±8.9）歲，原發(fā)病為慢性腎小球腎炎38例，良性小動脈腎硬化10例，慢性腎小管間質腎病8例，其他4例。患者隨機分為普通透析組30例和高通量透析組30例，選擇年齡、性別相匹配20例健康體檢者作為對照組。治療前兩透析組與對照組在年齡、體重、體重指數差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。兩透析組HOMA-IR均顯著高于對照組（P<0.05），見表1。參與本研究者均知情同意。

1.2 研究方法

普通透析組、高通量透析組均使用 Fresenius公司4008B透析機，聯(lián)機在線配置碳酸氫鹽透析液，透析液流速500 mL/min，血流速為200～300 mL/min，每周透析3次，4 h/次。普通透析組采用聚砜膜透析器F7HPS（Fresenius公司），有效面積1.7 m2，超濾系數16 mL/（h·mmHg）。高通量透析組采用聚砜膜透析器FX60（Fresenius公司），有效面積1.4 m2，超濾系數46 mL/（h·mmHg）。

MHD患者于治療前、治療6個月（治療后）于透析前抽血，送本院檢驗科測定血紅蛋白、hs-CRP、血清白蛋白、血尿素氮、血肌酐、血尿酸、血鈣、血磷、PTH、血脂四項（甘油三酯、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇）、空腹血糖、空腹胰島素等；于單次透析前、后抽血檢測血尿素氮、血肌酐等指標，計算單室模型尿素清除指數（spKt/V）值。

MHD患者于治療前、治療后抽取靜脈血，分離血清，置于-80℃冰箱中，測定PGRN（ELISA法，中國武漢華美基因公司））及IL-6（ELISA法，Bioswamp）。

胰島素抵抗以穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數（HOMA-IR）來評價。HOMA-IR=空腹血糖（mmol/L）×空腹胰島素（mIU/L）/22.5。

1.3 統(tǒng)計學方法

使用SPSS 17.0統(tǒng)計學軟件包進行數據處理。正態(tài)分布計量資料用（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；非正態(tài)分布計量資料用M（Q25，Q75）表示，組間比較采用Mann-Whitney檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2結果

治療前兩透析組患者HOMA-IR、血清白蛋白、hs-CRP、血總鈣、血磷、PTH、血脂、spKT/V、IL-6、PGRN等均無差異（P>0.05）。治療后高通量透析組的HOMA-IR較治療前顯著下降（P<0.05），亦明顯低于普通透析組（P<0.05），而普通透析組治療前后HOMA-IR無顯著變化（P<0.05）。兩組患者治療前后spKT/V、血紅蛋白、血清白蛋白、血總鈣、PTH、高密度脂蛋白差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。但與治療前相比，治療后高通量透析組血磷、甘油三酯、總膽固醇、hs-CRP、IL-6、PGRN均有下降，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），且明顯低于治療后普通透析組（P<0.05）。見表2。

3討論

胰島素抵抗是指靶器官對胰島素的敏感性下降，即正常劑量的胰島素作用后不能產生正常的生物學效應，機體代償性產生過多的胰島素。目前被認為是代謝綜合征發(fā)生發(fā)展的中心環(huán)節(jié)，與心血管疾病、慢性腎臟病等多種疾病的進展均有關聯(lián)[5，6]。胰島素抵抗在慢性腎臟病的早期就已存在[7]，不僅與CKD進展相關[8]，也是并發(fā)心血管事件的獨立預測因子[9]。非糖尿病CKD 4、5期患者胰島素抵抗發(fā)生率分別為44.44%和42.41%，顯著高于早期CKD患者[10]。本研究使用HOMA-IR評估非糖尿病MHD患者胰島素抵抗情況，發(fā)現(xiàn)與健康對照組相比，HOMA-IR顯著升高。

除代謝性酸中毒、貧血、尿毒癥毒素等傳統(tǒng)因素外，慢性炎癥、細胞因子參與胰島素抵抗發(fā)生機制是近年研究熱點[11，12]。Banerjee D等[13]發(fā)現(xiàn)非糖尿病慢性腎病患者CRP水平與HOMA-IR相關，而尿毒癥患者體內高水平的TNF-α、IL-6可抑制胰島素信號傳導通路，最終導致胰島素敏感性下降，葡萄糖攝取障礙，糖元合成減少，血脂代謝異常[14]。

PGRN是1990年由Anakwe等在豚鼠精子細胞中發(fā)現(xiàn)的一種細胞因子，由593個氨基酸組成，分子量為68000～88000Da，其廣泛參與組織修復、干預細胞周期、誘導腫瘤形成及炎癥反應等病理生理過程[4]。最新在動物及細胞實驗中發(fā)現(xiàn)，脂肪組織可表達高水平PGRN，進而促進脂肪細胞分泌IL-6，并通過此途徑加快胰島素受體底物-1（IRS-1）蛋白酶體的降解，影響胰島素信號通路，參與形成胰島素抵抗[15]。研究者通過測定不同分期CKD患者血清PGRN水平，發(fā)現(xiàn)隨著腎衰竭進展，可能由于排泄減少，血PGRN水平逐漸升高，且與炎癥因子（如hs-CRP、IL-6）濃度呈正相關，提示在CKD患者中高水平的PRGN可能具有促炎癥反應作用[3，16]。

高通量透析是指使用超濾系數大的透析器進行血液透析，其通過彌散、對流、吸附原理增加對中大分子尿毒癥毒素及炎癥細胞因子的清除。研究表明，使用高通量血液透析尿毒癥患者炎癥狀態(tài)明顯改善，心血管事件發(fā)生率及中長期生存率亦高于普通血液透析[17，18]。另外充分的血液透析可改善機體胰島素抵抗狀態(tài)[19，20]。然而有關高通量透析對血清PRGN水平的影響，目前文獻報道很少。本研究針對非糖尿病MHD患者，使用高通量透析治療6個月后，血清PRGN、IL-6、hs-CRP水平較治療前下降，同時HOMA-IR、甘油三酯、總膽固醇也有顯著下降，而普通透析組上述指標與治療前相比無顯著差異。endprint

綜上所述，使用高通量透析能降低非糖尿病MHD患者血清PGRN水平，改善機體炎癥狀態(tài)及胰島素抵抗。

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（收稿日期：2017-02-24）endprint