姚曉龍，康永利，張 文，王 軒，張慧麗，栗曉東

(天津市均凱化工科技有限公司，天津 300384)

2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶的制備方法

姚曉龍，康永利，張 文，王 軒，張慧麗，栗曉東

(天津市均凱化工科技有限公司，天津 300384)

以2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶或2-氟-3-氯-5-三氟甲基吡啶作為原料，與乙酰胺在20℃進(jìn)行反應(yīng)而制得3-氯-2-乙酰胺基-5-三氟甲基吡啶；之后經(jīng)氫氧化鈉50℃下水解而制得2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶。

2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶；3-氯-2-乙酰胺基-5-三氟甲基吡啶；2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶；2-氟-3-氯-5-三氟甲基吡啶

2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶是農(nóng)藥殺菌劑氟啶胺的中間體。氟啶胺是由日本石原產(chǎn)業(yè)公司開(kāi)發(fā)的一種新型取代苯胺類、廣譜殺菌劑，對(duì)灰葡萄孢引起的多種灰霉病具有特效，是由2,6-二硝基-4-三氟甲基-5-氯苯胺和關(guān)鍵中間體2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶制備而成[1]。

目前，中國(guó)專利CN102911115[2]，WO2014198278[3]，WO2011092618[4]中均公開(kāi)了一種2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶的制備方法，這些制備方法都是在高壓條件下(壓力范圍：0.6～2.5MPa)的極性溶劑中由中間體2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶與氨水進(jìn)行反應(yīng)而制得產(chǎn)品。由于高壓反應(yīng)在工業(yè)上存在很大的危險(xiǎn)，其爆炸引起的后果非常嚴(yán)重，因此工業(yè)上盡量避免使用高壓反應(yīng)。中國(guó)專利CN101709051[5]中也公開(kāi)了一種2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶的制備方法，該制備方法是以2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶或2-氯-3-氟-5-三氟甲基吡啶作為原料，與氨基鈉在120～180℃下反應(yīng)而制得產(chǎn)品。但由于氨基鈉的化學(xué)性質(zhì)非常活潑且反應(yīng)溫度高，因此危險(xiǎn)性大，所以不適合在工業(yè)上使用。

相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)，文章提供的制備2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶的方法具有以下效果：采用常壓條件下反應(yīng)，能夠避免高壓反應(yīng)，因此有效地降低了生產(chǎn)危險(xiǎn)性；操作簡(jiǎn)單、原材料易于購(gòu)買；且具有收率高，產(chǎn)品質(zhì)量好等優(yōu)點(diǎn)。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 合成路線

以2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶或2-氟-3-氯-5-三氟甲基吡啶作為原料，堿性條件下與乙酰胺進(jìn)行反應(yīng)而制得3-氯-2-乙酰胺基-5-三氟甲基吡啶；之后再于加熱條件下水解而制得2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶。

反應(yīng)結(jié)構(gòu)式如下：

1.2 儀器和試劑

儀器：電動(dòng)攪拌器(江蘇省金壇市友聯(lián)儀器研究所)，循環(huán)水泵(鞏義市予華儀器有限責(zé)任公司)，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀(上海亞榮生化儀器廠)，真空干燥箱DZF-6050(北京林茂科技公司)。

試劑：2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶(含量>98%，上海奧克化學(xué)有限公司)，乙酰胺、二甲基亞砜、甲醇、氫氧化鈉、氫氧化鉀、鹽酸(以上試劑均為AR，天津光復(fù)精細(xì)化工研究所)。

1.3 實(shí)驗(yàn)步驟

1.3.1 3-氯-2-乙酰胺基-5-三氟甲基吡啶的制備

向反應(yīng)瓶中加入51.5 g(0.92 mol)氫氧化鉀和330 mL(4 mol)二甲基亞砜，攪拌下降溫至20℃，緩慢加入42.7 g(0.7 mol)乙酰胺，之后滴加100 g(0.46 mol)2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶，滴加完畢后保持此溫度下反應(yīng)，待原料反應(yīng)完全后，向反應(yīng)液中加入500mL水，用鹽酸調(diào)pH值至1～2，逐漸析出固體，攪拌1h后，過(guò)濾，水洗，真空干燥得到產(chǎn)品3-氯-2-乙酰氨基-5-三氟甲基吡啶，黃色粉末，108.5 g，收率98.63%。

1.3.2 2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶的制備

將108.5 g(0.45 mol)3-氯-2-乙酰氨基-5-三氟甲基吡啶，273mL(6.8 mol)甲醇，36g(0.9 mol)氫氧化鈉，加入到反應(yīng)瓶中，升溫至50℃反應(yīng)，至原料反應(yīng)完全。水泵減壓蒸出部分溶劑，降溫，過(guò)濾，水洗，干燥得黃色固體即2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶88.9 g，收率99.83%。

2 結(jié)果與討論

2.1 3-氯-2-乙酰胺基-5-三氟甲基吡啶的制備中反應(yīng)條件的影響

2.1.1 溶劑的影響

反應(yīng)1)中，在堿性物質(zhì)為氫氧化鉀，反應(yīng)時(shí)間及原料配比相同的情況下，考察不同溶劑對(duì)反應(yīng)收率的影響，結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 溶劑對(duì)反應(yīng)的影響

由表1可知，反應(yīng)溶劑為二甲基亞砜適宜。高極性、高沸點(diǎn)、熱穩(wěn)定性好、非質(zhì)子、與水混溶的特性，后處理時(shí)更加方便。

2.1.2 反應(yīng)溫度的影響

反應(yīng)1)中，固定原料、反應(yīng)配比、反應(yīng)時(shí)間，考察不同反應(yīng)溫度對(duì)反應(yīng)收率的影響。結(jié)果見(jiàn)表2。

表2 反應(yīng)溫度對(duì)反應(yīng)的影響

由表2可知，最佳反應(yīng)溫度為20℃。

2.1.3 乙酰胺用量的選擇

反應(yīng)1)中，固定溶劑，反應(yīng)溫度為20℃，考察乙酰胺用量對(duì)反應(yīng)的影響。乙酰胺用量對(duì)反應(yīng)的影響見(jiàn)表3。

表3 乙酰胺用量對(duì)反應(yīng)的影響

由表3可知，n (2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶)∶n(乙酰胺)=1∶1.5適宜。

2.2 2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶的制備中反應(yīng)條件的影響

2.2.1 溶劑的影響

反應(yīng)2)中，在堿性物質(zhì)為氫氧化鉀，反應(yīng)時(shí)間及原料配比相同的情況下，考察不同溶劑對(duì)反應(yīng)收率的影響，結(jié)果見(jiàn)表4。

表4 溶劑對(duì)反應(yīng)的影響

由表4可知，反應(yīng)最佳溶劑為甲醇。

2.2.2 氫氧化鉀用量的選擇

反應(yīng)2)中，固定溶劑，反應(yīng)溫度為50℃，考察氫氧化鈉用量對(duì)反應(yīng)的影響。氫氧化鈉堿用量是水解反應(yīng)的關(guān)鍵，用量過(guò)多造成浪費(fèi)，過(guò)少則反應(yīng)不完全。氫氧化鈉用量對(duì)反應(yīng)的影響見(jiàn)表5。

表5 氫氧化鈉用量對(duì)反應(yīng)的影響

由表5可知，n (3-氯-2-乙酰胺基-5-三氟甲基吡啶)∶n(氫氧化鈉) =1∶2適宜。

2.2.3 反應(yīng)溫度的影響

反應(yīng)2)中，固定原料、反應(yīng)配比、反應(yīng)時(shí)間，考察不同反應(yīng)溫度對(duì)反應(yīng)收率的影響。結(jié)果見(jiàn)表6。

表6 反應(yīng)溫度對(duì)反應(yīng)的影響

由表6可知，最佳反應(yīng)溫度為50℃。

3 結(jié)論

以2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶或2-氟-3-氯-5-三氟甲基吡啶作為原料，與乙酰胺在堿性條件下進(jìn)行反應(yīng)而制得3-氯-2-乙酰胺基-5-三氟甲基吡啶；再經(jīng)氫氧化鈉在甲醇溶液中水解而制得2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶。文章對(duì)反應(yīng)條件進(jìn)行了篩選得出了最優(yōu)的反應(yīng)配比，有望實(shí)現(xiàn)2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶的工業(yè)化生產(chǎn)。該路線具有操作簡(jiǎn)單、原材料易于購(gòu)買；且具有收率高、產(chǎn)品質(zhì)量好等優(yōu)點(diǎn)。

[1] Scholz U, Schlimmer B. Arylamines[J]. Science of Synthesis, 2007(31b):1565-1678.

[2] 戚明珠, 馮廣軍, 孫迎東, 等.一種制備氟啶胺中間體2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶的方法:中國(guó),201510110496.2 [P].2015-02-13.

[3] Andersen, Casper Stoubaek. Process for the preparation of 2,3-dichloro-5-(trichloromethyl) pyridine:WO,2014198278[P]. 2014-12-18.

[4] Pastorio andrea, Mora Claudia. Method for the preparation of Fluazinam: WO,2011092618[P]. 2011-08-04.

[5] 王文魁, 陶興標(biāo), 楊玉林, 等. 2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶的制備方法:中國(guó), 200910234324.0[P]. 2009-11-24.

(本文文獻(xiàn)格式：姚曉龍，康永利，張 文，等.2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶的制備方法[J].山東化工,2017,46(7):20-21,24.)

Preparation of 2-amino-3-chloro-5-(trifluoromethyl)pyridine

YaoXiaolong，KangYongli,ZhangWen,WangXuan,ZhangHuili,LiXiaodong

(Tianjin Junkai Chemical Co., Ltd., Tianjin 300384,China)

2,3-dichloro-5-(trifluoromethyl)pyridine or 2-fluoro-3-Dichloro-5-(trifluoromethyl)pyridine as raw materials, react with acetamide at 20℃ to get 3-chloro-2-acetamido-5-trifluoromethylpyridine, then hydrolyzed by sodium hydroxide to get 2-amino-3-Chloro-5-(trifluoromethyl)pyridine at 50℃.

2-amino-3-Chloro-5-(trifluoromethyl)pyridine;3-dichloro-2-acetamido-5-(trifluoromethyl)pyridine;2,3-Dichloro-5-(trifluoromethyl)pyridine;2-fluoro-3-Dichloro-5-(trifluoromethyl)pyridine

2017-02-22

姚曉龍(1988—)，男，天津人，本科，研究方向：農(nóng)藥醫(yī)藥中間體合成；通訊作者：張慧麗，研究方向：農(nóng)藥醫(yī)藥中間體合成。

TQ253.2

A

1008-021X(2017)07-0020-02