王云雀，黃湘壹

（1.武漢理工大學校醫(yī)院，湖北 武漢 430070；2.南華大學附屬第二醫(yī)院，湖南 衡陽 421001）

HIF-1α和Rac1在肝細胞癌中的表達及其意義

王云雀1，黃湘壹2

（1.武漢理工大學校醫(yī)院，湖北 武漢 430070；2.南華大學附屬第二醫(yī)院，湖南 衡陽 421001）

目的探討缺氧誘導因子-1α（HIF-1α）和Ras相關的C3肉毒底物1（Racl）在肝細胞癌中的表達及其臨床意義。方法選取正常肝組織20例、肝硬化組織42例及肝細胞癌組織58例，應用免疫組織化學鏈霉菌抗生物素蛋白-過氧化物酶連結法檢測組織中HIF-1α和Racl蛋白的表達，分析其表達與臨床病理特征的關系，并結合臨床資料進行分析。結果HIF-1α主要為胞核或胞漿著色，Rac1為胞漿著色。HIF-1α蛋白在正常肝組織中的陽性表達率為0.0%（0/20），肝硬化組織為45.2%（19/42），原發(fā)性肝癌組織為81.0%（47/58），其中高分化陽性表達率為53.3%，中分化為83.3%，低分化為100.0%。HIF-1α蛋白在原發(fā)性肝癌發(fā)生、發(fā)展中的表達依次升高（P＜0.05）。且原發(fā)性肝癌組織中HIF-1α蛋白表達與淋巴結轉移有關。Rac1蛋白表達在正常肝組織中的陽性表達率為0.0%（0/20），癌旁肝硬化組織為40.5%（17/42），原發(fā)性肝癌組織為77.6%（45/58），其中高分化陽性表達率為60%，中分化為73%，低分化為94.7%。Rac1蛋白在肝癌發(fā)生、發(fā)展中的表達依次升高（P＜0.05）。肝癌組織Rac1蛋白表達與淋巴結轉移有關。HIF-1α蛋白的陽性表達率與Rac1蛋白的陽性表達率呈正相關（P＜0.05）。結論HIF-1α、Rac1與原發(fā)性肝癌癌變及進展有關，聯(lián)合檢測兩者蛋白的表達有助于判斷肝癌的病變程度及預后。

原發(fā)性肝癌；缺氧誘導因子-1α；Ras相關的C3肉毒底物1；免疫組織化學法

近年來研究顯示，缺氧誘導因子1α（hypoxia inducible factor1，HIF1α）[1-4]、Ras相關的C3肉毒底物 1（ras-related C3 botulinum toxin substrate 1，Rac 1）[5-8]在許多腫瘤組織中異常表達。通過一系列信號傳導，HIF-1α、Rac1在腫瘤組織中發(fā)揮多種生物學作用，促進新生血管的形成，參與腫瘤的發(fā)生、侵襲及轉移。HIF-1α、Racl與肝癌共同關系的研究尚未見報道，本研究利用免疫組織化學法檢測HIF-1α、Racl蛋白在肝癌中的表達，探討HIF-1α、Racl與肝癌發(fā)生、發(fā)展的相關性，為探討新的肝癌診斷和治療靶點提供理論依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象

隨機選取2009年1月-2014年12月南華大學附屬第二醫(yī)院病理科原發(fā)性肝癌組織石蠟包埋標本58例（男性39例，女性19例）、癌旁肝硬化組織石蠟包埋標本42例（男性31例，女性11例），癌旁非硬化組織石蠟包埋標本20例（男性13例，女性7例）。其中，年齡27～71歲，平均49.2歲。58例肝癌患者術前未接受放、化療，未使用任何抗腫瘤藥物。組織學分級根據世界衛(wèi)生組織2003年腫瘤細胞分化程度分類標準：低分化癌19例，中分化癌24例，高分化癌15例。TNM分期根據國際婦產科協(xié)會2000年修訂的標準：Ⅰ期22例，Ⅱ期24例，Ⅲ期8例，Ⅳ期4例。淋巴結轉移分類：無淋巴結轉移37例，有淋巴結轉移21例。上述蠟包埋標本置于10%甲醛溶液固定，經脫水、透明、浸蠟、包埋后4μm連續(xù)切片，進行蘇木精-伊紅染色法（hematoxylineosin staining，HE）和免疫組織化學法染色。上述所有患者的診斷經1或2位經驗豐富的高級職稱病理醫(yī)師證實。

1.2 免疫組織化學法

采用免疫組織化學Envision二步法試劑盒（丹麥DAKO公司）檢測，操作步驟如下：60℃烘烤切片2 h，石蠟切片、脫蠟、水化，90℃微波抗原熱修復2 min，依次滴加30 ml/L雙氧水H2O2室溫下滅活內源性過氧化物酶10 min；STAT3、p-STAT3鼠抗人一抗（分別1∶100，1∶150稀釋）（美國Santa Cruz公司），4℃保存16 h；聚合物增強劑（Envision自帶）室溫孵育20 min；酶標抗鼠/兔聚合物（Envision自帶）室溫孵育25 min；DAB（江蘇蘇州碧云天有限公司）顯色。陰性對照組中以PBS（江蘇蘇州碧云天有限公司）代替一抗。

1.3 結果判定

HIF-1α和Rac1的結果判定標準：HIF-1α的陽性表達為細胞核或胞漿被染成淺黃色、棕黃色或黃褐色顆粒。Racl蛋白陽性表達主要位于腫瘤細胞的細胞質中，呈淺黃色或深黃色。

按染色強度計分：無染色為0分，輕度染色為1分，中度染色為2分，強染色為3分；按陽性染色細胞百分率計分：陽性細胞數≤10%為0分，陽性細胞數11%～25%為1分，陽性細胞數26%～50%為2分，陽性細胞數＞50%為3分。然后將2類計分結果的乘積分為以下等級：0分為（-），1～2分為（+），3～4分為（++），5～6分為（+++）。設定（+）～（+++）為陽性表達，（-）為陰性表達。

1.4 統(tǒng)計學方法

數據處理采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件，計數資料以率（%）表示，采用χ2檢驗，兩兩比較，校正檢驗水準α=0.0125，相關分析計算Spearman等級相關系數，P＜0.05差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 HIF-1α、Racl在癌旁非硬化肝組織和原發(fā)性肝癌組織中的表達

免疫組織化學法結果顯示，HIF-1α的陽性表達為細胞核或胞漿被染成淺黃色、棕黃色或黃褐色顆粒。癌旁非硬化、癌旁肝硬化及原發(fā)性肝癌3組組織中HIF-1α表達比較，經χ2檢驗，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=41.945，P=0.000）（見表1）。癌旁非硬化、癌旁肝硬化及原發(fā)性肝癌組織中HIF-1α的陽性表達率分別為0.0%、45.2%和81.0%，原發(fā)性肝癌組織中HIF-1α高于癌旁肝硬化和癌旁非硬化肝組織（χ2=36.325和13.910，均P=0.000），癌旁肝硬化組織中HIF-1α表達高于癌旁非硬化肝組織（χ2=10.038，P=0.002）。

Racl蛋白陽性染色主要定位于腫瘤細胞的細胞質中，呈淺黃色或棕黃色。癌旁非硬化、癌旁肝硬化及原發(fā)性肝癌3組組織中Racl表達比較，經χ2檢驗，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=35.167，P=0.000）（見表1）。癌旁非硬化、癌旁肝硬化及原發(fā)性肝癌組織中 Racl的陽性表達率分別為 0.0%、40.5%和77.6%，原發(fā)性肝癌組織中Racl高于癌旁肝硬化和癌旁非硬化肝組織（χ2=14.293和32.386，均P= 0.000），癌旁肝硬化組織中Racl表達高于癌旁非硬化肝組織（χ2=8.276，P=0.004）。

表1 3組H I F-1α、R ac1陽性率的比較

2.2 HIF-1α、Racl與原發(fā)性肝癌的組織學分級、分期及淋巴轉移的關系

根據臨床分期對患者進行分組，Ⅲ、Ⅳ期和Ⅰ、Ⅱ期原發(fā)性肝癌中，HIF-1α的陽性表達率分別為91.7%（11/12）和78.3%（36/46），經χ2檢驗，差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.749，P=0.291）；Ⅲ、Ⅳ期和Ⅰ、Ⅱ期原發(fā)性肝癌中，Rac1的陽性表達率分別為91.7%（11/12）和73.9%（34/46），經χ2檢驗，差異無統(tǒng)計學意義（χ2=1.725，P=0.189）。見表2。

根據組織學分化程度對患者進行分組，低、中、高分化組HIF-1α的陽性表達率分別為100.0%（19/19）、83.3%（20/24）和53.3%（8/15），經χ2檢驗，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=12.019，P=0.002）。低、中、高分化組Rac1的陽性表達率分別為94.7%（18/19）、75.0%（18/24）和53.3%（8/15），經χ2檢驗，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=8.299，P=0.016）。見表2。

表2 不同病理特征的H IF-1α、Rac1蛋白表達陽性率比較

根據淋巴結狀態(tài)對患者進行分組，無淋巴結轉移組和淋巴結轉移組HIF-1α的陽性表達率分別為70.3%（26/37）和100.0%（21/21），經χ2檢驗，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=7.704，P=0.006），淋巴結轉移組HIF-1α陽性表達率高于無淋巴結轉移組；淋巴結轉移組和無淋巴結轉移組原發(fā)性肝癌中，Rac1的陽性表達率分別為67.6%（25/37）和95.2%（20/21），經χ2檢驗，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=5.898，P=0.015），淋巴結轉移組Rac1陽性表達率高于無淋巴結轉移組。見表2。

2.3 在癌旁肝硬化組織和原發(fā)性肝癌組織中HIF-1α與R ac1表達的相關性

42例癌旁肝硬化組織組織中，Racl和HIF-1α蛋白共同表達陽性14例，共同表達陰性20例，采用Spearman等級相關性分析，Racl與HIF-1α蛋白的表達呈正相關（r=0.314，P=0.012）。見表3。

表3 癌旁肝硬化組織中HIF-1α與Rac1蛋白表達的關系 例

58例原發(fā)性肝癌組織中，Racl和HIF-1α蛋白共同表達陽性40例，共同表達陰性6例，采用Spearman等級相關性分析，Racl與HIF-1α蛋白的表達呈正相關（r=0.486，P=0.008）。見表4。

表4 原發(fā)性肝癌組織中H I F-1α與R ac1蛋白表達的關系例

3 討論

肝癌是嚴重威脅我國人民群眾健康的主要疾病之一。近年來，肝癌的發(fā)病率有明顯上升趨勢，且發(fā)病呈年輕化趨勢。從正常肝組織到肝硬化直至原發(fā)性肝癌的演變與高危型HBV感染有關，但是一過性、單純的HBV感染不足以引起細胞發(fā)生癌變，而且從病毒感染發(fā)展到肝癌要經歷相當長的一段時間。由此可以推測肝癌的發(fā)生、發(fā)展是多個因素、多個環(huán)節(jié)共同作用的結果。近年來，一些研究發(fā)現(xiàn)HIF-1α、Rac1蛋白與肝癌關系密切。

HIF-1α盡管在正常氧濃度下也表達，但是很快可被泛素蛋白酶體系統(tǒng)所降解；而在缺氧狀態(tài)時是血管生成的核心調控因子，其降解過程被阻斷，導致HIF-1α在核內蓄積，與β蛋白亞基結合，形成有活性的HIF-1啟動多種下游基因[3]，至今已明確的靶基因有100余種，主要分為以下幾類：①參與腫瘤細胞的增殖和凋亡的基因；②編碼與腫瘤侵襲和轉移相關蛋白的基因，如MMP；③參與血管發(fā)育、重塑與張力調節(jié)的基因等，如ⅠNOS、VEGF、EGF和uPA；④調節(jié)紅細胞生成的基因，如EPO；⑤參與葡萄糖轉運代謝及膠原合成的基因[9-11]；⑥其他類基因：如腸三葉因子（腸黏膜屏障的保護因子）。由此可見，在上述諸多方面HIF-1α靶基因的編碼產物發(fā)揮相當重要的作用。

腫瘤生長到特定時期，氧的供給不能滿足腫瘤生長的需要，或因間質壓力上升至腫瘤不成熟血管塌陷時，局部微環(huán)境處于缺氧狀態(tài)，這是實體性腫瘤物理微環(huán)境的基本特征之一，可刺激宿主細胞和腫瘤細胞合成分泌促血管生成因子，促進局部新生血管形成。缺氧條件下HIF-1α啟動多種下游基因，如胰島素樣生長因子21、胰島素樣生長因子22、血管內皮生長因子等[3，12-13]，從而維持腫瘤細胞的能量供應，使細胞適應缺氧狀態(tài)，促進腫瘤細胞的生長和分裂，而且可通過減少有氧代謝中反應性氧類對細胞DNA復制的破壞，促進腫瘤的增殖和轉移。

大量免疫組織化學法證明，HIF-1α在人類多種腫瘤中表達增加，HIF-1α通過調節(jié)不同靶基因的轉錄活性及其自身的表達，參與腫瘤的增殖、凋亡、侵襲、轉移等過程，其過度表達與惡性腫瘤的不良預后有關[14]。張詠梅等[15]對36例肺癌組織和12例癌旁組織采用RT-PCR、凝膠電泳半定量方法檢測HIF-1α的表達，結果顯示，HIF-1 mRNA在癌癥組織中的表達高于癌旁組織，有淋巴結轉移組和有遠處轉移組中的表達高于無淋巴結轉移組和無遠處轉移組。SHI等[16]研究發(fā)現(xiàn)，HIF1通過促進QSOX1的表達有助于胰腺癌細胞的入侵。本實驗研究結果也顯示，HIF-1α蛋白在原發(fā)性肝癌組織中的表達高于癌旁肝硬化組織組織和癌旁非硬化組織，且原發(fā)性肝癌組織HIF-1α表達與浸潤深度、淋巴結轉移、臨床分期相關。HIF-1α蛋白在癌旁非硬化組織、癌旁肝硬化組織及原發(fā)性肝癌組織中的表達率分別為0.0%（0/20），145.2%（17/42）和81.0%（47/58），其中肝癌Ⅲ、Ⅳ期陽性表達率高于Ⅰ、Ⅱ期（91.7%vs 78.3%），隨著分化程度的降低陽性率升高（53.3%、83.3%和100%）。伴有淋巴結轉移者陽性率高于不伴有淋巴結轉移者，說明HIF-1α蛋白高表達的肝癌具有更強的侵襲能力，提示HIF-1α其過度表達可能與肝癌不良預后有關，對其表達程度的檢測具有重要的生物學和臨床價值。

Rac-1基因位于人染色體7p22，Rac1基因啟動子富含GC堿基，具有管家基因的特征，其編碼產物是小G蛋白Rho家族重要成員，有（Rac1、Rac2、Rac3）3個亞型。Rac1蛋白可廣泛表達于機體各組織中，通過結合或水解GTP核苷酸，在GDP結合形式（失活狀態(tài)）與GTP結合形式（激活狀態(tài)）間相互轉換[17]。腫瘤組織中，活性形式的Rac1蛋白參與通過調節(jié)細胞絲狀偽足的生成和膜皺縮[17-19]，調節(jié)腫瘤細胞的運動，影響腫瘤的生長。此外，Rac-1還通過增加細胞內超氧化物陰離子，可抑制腫瘤細胞發(fā)生凋亡[6]，對腫瘤的發(fā)展、侵襲及轉移發(fā)揮重要作用。

目前大多數實驗表明，Rac1與人類惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展關系密切，在多種惡性腫瘤中呈過表達。彭慧娟等[20]通過比較卵巢正常組織與卵巢良性漿液性囊腺瘤組織、卵巢漿液性腺癌組織中的Rac1蛋白的表達水平，發(fā)現(xiàn)Rac1可能影響細胞的增殖和細胞遷移能力從而促進腫瘤細胞的惡性生物行為，導致卵巢漿液性腺癌組織中Rac1蛋白表達水平高于卵巢良性漿液性囊腺瘤組織和卵巢正常組織；孫旭日等[21]應用免疫組織化學法檢測Rac1、VEGF在43例肝細胞癌組織、43例癌旁肝組織及21例正常肝組織的表達，發(fā)現(xiàn)Rac1蛋白在肝細胞癌組織表達高于癌旁肝組織，可能是通過上調VEGF的表達促進腫瘤血管生成，參與肝細胞癌的侵襲、轉移機制。田銳等[22]分別采用EDU和CCK-8方法檢測Rac1對胰腺癌細胞增殖的影響，結果發(fā)現(xiàn)Rac1可以促進胰腺癌細胞的增殖。越來越多的報道證實，Rac1在腫瘤及其增殖、轉移過程中發(fā)揮重要作用。本實驗研究結果表明，在原發(fā)性肝癌組織中Rac1的表達高于癌旁非硬化組織，且與浸潤深度、淋巴結轉移、臨床分期相關。癌旁硬化組織Rac1表達高于癌旁非硬化組織。Rac1蛋白在癌旁非硬化組織、癌旁硬化組織及原發(fā)性肝癌組織中的表達率分別為0.0%（0/20），40.5%（17/42）和77.6%（45/58），其中肝癌Ⅲ、Ⅳ期陽性表達率高于Ⅰ、Ⅱ期（91.7%vs 73.9%），隨著分化程度的降低陽性率升高（60.0%、75.0%和94.7%）伴有淋巴結轉移者陽性率為95.2%，高于不伴有淋巴結轉移者（67.6%）。

在某些惡性腫瘤中存在HIF-1α和Rac1蛋白共同表達的情況。畢國斌等[23]應用免疫組織化學法檢測63例人胃癌組織和40例癌旁組織標本中HIF-1α和Rac-1的表達，發(fā)現(xiàn)胃癌組織中HIF-1α和Rac-1的表達增加，與胃癌的侵襲性生物學行為密切相關，且表達呈正相關。DU等[24]研究發(fā)現(xiàn)，Rac1在人類乳腺癌中能激活促進HIF-1α的表達。本研究分析顯示，HIF-1α與Rac1的表達在肝癌前病變及肝癌中呈正相關，提示HIF-1α與Rac1可能關系密切。

綜上所述，HIF-1α和Rac1在肝癌前病變及原發(fā)性肝癌組織中的表達水平均增高，浸潤深度越深，分化程度越低，表達水平越高。且在原發(fā)性肝癌組織中兩者的表達呈正相關，提示在肝癌的病理演變過程中，HIF-1α與Rac1相互間可能存在協(xié)同調控作用，促進肝癌的進展和轉移。分析兩者協(xié)同作用的機制可能為腫瘤組織中Racl通過激活p38 MAPK活化HIF-1α末端活性區(qū)，提高HIF-1α的轉錄活性[25]，且通過抑制VHL蛋白水平，Rac1可在低氧狀態(tài)下增加HIF-1α的穩(wěn)定性[26]。

總之，HIF-1α和Rac1的聯(lián)合檢測有助于評價原發(fā)性肝癌的生物學行為和預后，為早期診斷和治療提供理論依據。

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（童穎丹 編輯）

Expressions of HIF-1α and Rac1 and their significance in hepatocellular carcinoma

Yun-que Wang1,Xiang-yi Huang2
(1.School Infirmary,Wuhan University of Technology,Wuhan,Hubei 430070,China;2.The Second Affiliated Hospital,University of South China,Hengyang,Hunan 421001,China)

ObjectiveTo explore the expressions of hypoxia inducible factor 1 (HIF-1α)and Rac1 proteins and their clinical significance in hepatocellular carcinoma.MethodsImmunohistochemistry streptavidinperoxidase (SP)method was used to detect the expressions of HIF-1αand Rac1 proteins in 58 cases of hepatocellular carcinoma,42 cases of hepatocirrhosis and 20 cases of normal liver tissues.The findings were analyzed on basis offollow-up information.MethodsThe cellularstaining pattern forHIF-1α was predominantly in the nuclei or cytoplasm,while Rac1 was positively expressed in the cytoplasm.The positive rates of HIF-1α in the normal liver tissues,the hepatocirrhosis tissue and the hepatocellular carcinoma were 0.0%(0/20),45.2%(19/42)and 81.0%(47/58)respectively,and there were significant differences among the threegroups(P＜0.05)．The expression of HIF-1α protein in the hepatocellular carcinoma was closely correlated with the histologicalgrade,TNMgrade and lymphatic metastasis(P＜0.05).The positive rates of Rac1 in the normal liver tissues,the hepatocirrhosis tissue and the hepatocellular carcinoma were 0.0%(0/20), 40.5%(17/42)and 77.6%(45/58)respectively,and there were significant differences among thegroups(P＜0.05). The expression of Rac1 protein in the hepatocellular carcinoma was closely correlated with the histologicalgrade,TNMgrade and lymphatic metastasis (P＜0.05).Spearman rank correlation analysis revealed a positivecorrelation between HIF-1α and Rac1 expressions in the hepatocellular carcinoma(P＜0.05).ConclusionsThe expressions of HIF-1α and Rac1 are related to the canceration and progress of hepatocellular carcinoma,their united application can be used to determine the degree and prognosis of hepatocellular carcinoma.

hepatocellular carcinoma;hypoxia inducible factor-1α;Ras-related C3 botulinum toxin substrate 1;immunohistochemistry

R735.7

A

2016-04-26

黃湘壹，E-mail：417354749@qq.com；Tel：13786494910

10.3969/j.issn.1005-8982.2017.20.016

1005-8982（2017）20-0076-06