龍行濤，周 琦，王海霞，王 冬，鄒冬玲

重慶市腫瘤醫(yī)院，重慶市腫瘤研究所，重慶市癌癥中心，婦科腫瘤科，重慶 400030

老年晚期上皮性卵巢癌治療結(jié)局及預(yù)后分析

龍行濤，周 琦，王海霞，王 冬，鄒冬玲

重慶市腫瘤醫(yī)院，重慶市腫瘤研究所，重慶市癌癥中心，婦科腫瘤科，重慶 400030

背景與目的：目前老年卵巢癌特別是晚期卵巢癌的治療趨于保守，往往不能得到標準治療，這方面的治療經(jīng)驗及研究比較少。該研究旨在探討老年晚期上皮性卵巢癌患者治療結(jié)局、生存及影響預(yù)后相關(guān)因素。方法：回顧性分析重慶市腫瘤醫(yī)院2008年4月—2012年12月收治的年齡大于等于65歲，Ⅲ、Ⅳ期上皮性卵巢癌患者臨床資料，隨訪生存狀況，分析影響預(yù)后的因素。結(jié)果：181例患者符合納入標準，8.8%的患者未治療，12.7%的患者接受單純手術(shù)，15.5%的患者接受單純化療，33.2%的患者接受非標準治療，29.8%的患者接受標準治療。不同治療方法基線比較，標準治療組患者合并心腦血管疾病比例較低(P=0.001)。校正心腦血管合并癥后，標準治療組中位生存時間(48個月)、非標準治療組中位生存時間(47個月)均明顯長于其他組(P<0.001)；單純化療組中位生存時間(26個月)明顯長于單純手術(shù)及未治療組(P<0.001)，而單純手術(shù)組中位生存時間與未治療組相似(9個月vs8個月，P=0.269)。COX比例風險回歸分析治療方法、殘余病灶大小、心腦血管合并癥為影響卵巢癌預(yù)后的獨立因素。結(jié)論：標準治療仍是影響老年晚期上皮性卵巢癌患者預(yù)后的最重要因素。若患者不能耐受手術(shù)及術(shù)后輔助化療，單純化療預(yù)后明顯優(yōu)于單純手術(shù)，而單純手術(shù)并不改善預(yù)后。

老年；卵巢腫瘤；預(yù)后；化學療法

上皮性卵巢癌(epithelial ovarian cancer，EOC)是常見的女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤，其發(fā)病隱匿，早期缺乏有效的篩查方法，70%的女性在確診為卵巢癌時已處于晚期，5年生存率僅為30%［1］。世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)對老年人的定義為生理年齡大于等于65歲，隨著我國人口老齡化的加速發(fā)展，老年上皮性卵巢癌發(fā)病呈逐漸上升趨勢［2］。較多研究結(jié)果提示，老年上皮性卵巢癌患者往往不能得到標準治療，生存時間隨著年齡增加而降低，嚴重威脅老年婦女生命健康［3］。目前國內(nèi)對老年卵巢癌特別是晚期卵巢癌的治療往往趨于保守，這方面的治療經(jīng)驗也比較少。探討老年晚期上皮性卵巢癌患者治療結(jié)局、生存及影響預(yù)后相關(guān)因素，對改善該年齡組上皮性卵巢癌的生存時間具有積極意義。

1 資料和方法

1.1 臨床資料

回顧性分析重慶市腫瘤醫(yī)院2008年4月1日—2012年12月31日初治的上皮性卵巢癌患者臨床資料。入組標準：① 年齡大于等于65歲；② 接受卵巢癌腫瘤細胞減滅術(shù)(cytoreductive surgery，CRS)(經(jīng)腹腔鏡探查活檢，影像學定位活檢等方式病理證實為上皮性卵巢癌)；③ 根據(jù)2000年、2010年國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO)分期標準Ⅲ、Ⅳ期患者。排除標準：① 僅接受細胞學診斷；② 合并其他惡性腫瘤患者；③ 接收靶向治療患者。共收集初治上皮性卵巢癌患者495例，排除314例，最終納入符合研究標準為181例，占上皮性卵巢癌的比例為36.5%。

1.2 治療方法

基本手術(shù)方式：卵巢癌CRS(即全子宮切除術(shù)+雙附件切除術(shù)+大網(wǎng)膜切除術(shù)+病灶切除術(shù)±盆腹腔淋巴結(jié)清掃術(shù)±闌尾切除術(shù))。術(shù)中肉眼殘余病灶直徑小于1 cm為滿意減瘤?；煼桨福阂糟K類為基礎(chǔ)一線化療方案。標準治療定義：卵巢癌CRS，術(shù)后12周內(nèi)進行第1個療程化療，間隔21～28 d，接受至少6個療程化療［4］；非標準治療定義：卵巢癌CRS，但未在理想時間內(nèi)完成或未完成6個周期以上化療。其中術(shù)后8周內(nèi)進行第1個療程化療的患者共112例，占98.2%。

1.3 隨訪方法

查閱病案、電子數(shù)據(jù)庫，采集一般人口學特征、診斷、臨床病理分期、治療方法等相關(guān)資料。采用電話、病案等隨訪的方式，確定生存結(jié)局，截尾數(shù)據(jù)29例(16%)?？偵嫫?overall survival，OS)為患者確診至死亡或最后1次隨訪間隔時間。中位隨訪時間37個月。隨訪截止時間為2015年12月31日。

1.4 統(tǒng)計學處理

所有統(tǒng)計分析均采用SPSS 19.0軟件實現(xiàn)。分類資料組間比較采用χ2檢驗或者Kruskal-Wallis秩和檢驗。采用log-rank檢驗進行 Kaplan-Meier法生存分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。治療方法組間兩兩比較以雙側(cè)P＜0.005(即0.05/10=0.005)為差異有統(tǒng)計學意義。多因素分析采用COX比例風險回歸模型進行(入選變量為P＜0.05)。

2 結(jié) 果

2.1 臨床患者特點及影響預(yù)后單因素分析結(jié)果

納入符合研究標準患者181例，占上皮性卵巢癌比例為36.5%(181/495)。患者年齡為65～82歲，平均(69.24±3.18)歲。65～69歲占53.1%；大于等于70歲占46.9%；FIGO Ⅲ期患者占81.8%，Ⅳ期占18.2%；漿液性腺癌占67.4%；低分化占61.9%；滿意減瘤的患者占33.7%；合并心腦血管疾病患者占48.6%；代謝性疾病占40.9%；其他占31.5%。8.8%的患者未治療，12.7%的患者接受單純手術(shù)，15.5%的患者接受單純化療，33.2%的患者接受非標準治療，29.8%的患者接受標準治療。篩選可能影響卵巢癌預(yù)后的因素分別進行單因素分析：FIGO分期、治療方法、殘留病灶大小、心腦血管合并癥與卵巢癌的預(yù)后相關(guān)(P<0.05)；年齡、組織學類型、組織分化、合并代謝性疾病等與患者預(yù)后無相關(guān)性(P>0.05，表1)。

2.2 不同治療方法基線比較

不同治療方法組間年齡、FIGO分期、組織學類型、組織分化比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；標準治療組、非標準治療組及單純手術(shù)組中滿意減瘤占比差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。標準治療組中合并心腦血管疾病患者比例低于其他治療組(P=0.001，表2)。

表 1 老年晚期上皮性卵巢癌臨床患者資料及生存單因素分析Tab. 1 The clinical data of elderly patients with advanced epithelial ovarian cancer and the univariate analysis

表 2 老年晚期上皮性卵巢癌不同治療方法基線比較Tab. 2 Baseline comparison of di ff erent treatment methods of elderly patients with advanced epithelial ovarian cancer

2.3 不同治療方法預(yù)后分析

校正心腦血管合并癥后，標準治療中位生存時間為48個月(95%CI：41.718～54.282)，非標準治療47個月(95%CI：11.680～82.320)，單純化療26個月(95%CI：17.966～34.034)，單純手術(shù)9個月(95%CI：7.614～10.386)，未治療8個月(95%CI：2.868～13.132)。不同治療方法生存時間比較差異有統(tǒng)計學意義(χ2=140.577，P<0.001)，其中標準治療生存時間與非標準治療相比差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.023，P=0.880)，分層取滿意減量患者，標準治療生存時間長于非標準治療(χ2=10.048，P=0.014)；標準治療生存時間明顯長于單純化療(χ2=16.212，P<0.005)、單純手術(shù)(χ2=64.781，P<0.005)及未治療(χ2=72.282，P<0.005)。非標準治療生存時間明顯長于單純化療(χ2=9.37，P<0.005)、單純手術(shù)(χ2=40.795，P<0.005)及未治療(χ2=45.118，P<0.005)。單純化療生存時間明顯長于單純手術(shù)(χ2=17.950，P<0.005)及未治療(χ2=19.389，P<0.005)。而單純手術(shù)組生存時間與未治療組相似(9個月vs8個月，P=0.269，圖1)。

圖 1 不同治療方法患者的OS分析Fig. 1 The OS analysis of the patients received di ff erent treatments

2.4 影響卵巢癌預(yù)后的多因素分析

對單因素分析中有統(tǒng)計學意義的各因素(P<0.05為入選變量)進行COX比例風險回歸分析。結(jié)果顯示，治療方法、殘留病灶大小、合并心腦血管疾病為影響卵巢癌預(yù)后的獨立因素。以接受標準治療患者死亡風險為1，則單純化療、單純手術(shù)及未治療患者的死亡風險分別為3.292、197.999和145.906(P<0.001)；以接受滿意減瘤患者死亡風險為1，則不滿意減瘤死亡風險為6.111(P<0.001)；以不合并心腦血管疾病死亡風險為1，則合并心腦血管疾病患者死亡風險為1.911(P<0.01，表3)。

表 3 COX多因素模型回歸分析影響老年晚期上皮性卵巢癌預(yù)后因素Tab. 3 Multivariate Cox regression analysis of prognostic factors of elderly patients with advanced epithelial ovarian cancer

3 討 論

隨著老年患者年齡增大，基礎(chǔ)疾病增多，獨特的生理、病理、社會心理因素是影響老年患者治療重要原因。對老年卵巢癌特別是晚期卵巢癌的治療常趨于保守，往往不能得到標準治療。本研究結(jié)果同樣顯示接受標準治療患者比例僅為29.8%，明顯低于發(fā)達國家報道，而未治療比例高達8.8%，高于相關(guān)報道［4］。

本研究結(jié)果同樣顯示卵巢癌CRS及術(shù)后輔助化療較單純化療、單純手術(shù)及未治療明顯延長了生存時間。CRS是盡最大努力消除肉眼殘余病灶或者術(shù)后肉眼病灶直徑小于1 cm［5］。Bristow等［6］報道的線型回歸分析結(jié)果顯示，最大限度的減瘤手術(shù)每提高10%，患者的生存時間則延長5.5%。然而，在老年卵巢癌患者中，理想的CRS的手術(shù)率隨著患者年齡增加而降低：小于等于60歲為43.7%，60～79歲為29.5%，80歲以上21.7%［7］。由此可見，CRS及化療仍然是大于65歲卵巢癌患者改善預(yù)后的關(guān)鍵。相關(guān)學者也正在積極探索術(shù)前評估模型來衡量手術(shù)風險和獲益，Suidan等［8］采用矯正年齡共病指數(shù)(Age-Adjusted Charlson Comorbidity Index，ACCI)來預(yù)測晚期卵巢癌初始CRS圍手術(shù)期并發(fā)癥及生存價值，結(jié)果顯示ACCI與圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生沒有相關(guān)性，而是無進展生存時間(progression free survival，PFS)與OS的重要預(yù)測因子。Barber等［9］回顧性分析2005—2013年美國國家外科質(zhì)量提升項目中進行卵巢癌初次減瘤的患者，通過Logistic回歸分析人口學特征、臨床病理特征與術(shù)后并發(fā)癥關(guān)系，建立預(yù)測老年卵巢癌是否能行滿意的CRS及術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生風險模型。其特異度可達98%，診斷曲線下面積為72.5%。為臨床治療決策起一定的指導作用。

然而，術(shù)后一線輔助化療在卵巢癌治療中也起著重要的作用。本研究結(jié)果顯示，單純手術(shù)并不能改善預(yù)后，與未治療生存時間相當，所以對術(shù)后不能接受化療的患者手術(shù)應(yīng)慎重。老年卵巢癌患者往往不能按時及足療程完成化療［10］。但如何有效評估其術(shù)后化療耐受性呢？Wright等［11］發(fā)現(xiàn)年齡仍然是推遲初始化療預(yù)測因素，特別是大于等于65歲、有合并癥、黏液性腫瘤、Ⅳ期上皮性卵巢癌患者術(shù)后更不容易接受化療。目前老年患者術(shù)后化療的耐受性研究有限，絕大部分是大型臨床研究中的次級研究或者回顧性研究。改善一線方案耐受性的策略包括低劑量周療以及減少基礎(chǔ)劑量，目標在于減少毒性反應(yīng)并保持療效。第一項大規(guī)模前瞻性對照研究預(yù)測一線化療在老年患者(大于等于65歲)中毒性反應(yīng)模型，根據(jù)老年患者評估變量(功能、共病、認知、心理狀態(tài)、社會活動和營養(yǎng)狀況)、實驗室檢測結(jié)果、患者、腫瘤和治療特點進行危險分層分析，結(jié)果顯示低危組(評分0～5分)中30%發(fā)生3～5級毒性反應(yīng)，中危組(6～9分)為52%，高危組(10～19分)為83%。風險分層模式可以預(yù)測老年人化療毒性風險，其中老年患者評估變量可作為預(yù)測老年患者化療毒性風險獨立預(yù)測因素［12］。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)指南近年也推出適合老年患者的紫杉醇+卡鉑低劑量周療方案，讓其不良反應(yīng)更低，接受率及完成率更高。新輔助化療主要目標是減少瘤負荷，降低高?；颊咝g(shù)后并發(fā)癥的可能性，老年卵巢癌患者可能是新輔助化療的恰當?shù)暮蜻x者［13］。相關(guān)研究顯示，新輔助化療和初始CRS的OS無差別［14］。若新輔助化療后評估患者仍不能耐受手術(shù)，至少可考慮繼續(xù)進行姑息化療。本研究結(jié)果顯示單純化療組的OS明顯長于單純手術(shù)及未治療組，值得臨床應(yīng)用。

針對老年卵巢癌患者在治療前如何有效評估其綜合治療耐受性及獲益，目前國際上有采用老年共病指數(shù)(geriatric index of comorbidity，GIC)專門針對老年人的共病評估工具［15］，但國內(nèi)對于共病的重視尚不夠，弱化了共病對于臨床治療決策的重要性，對這方面國際研究也正在進行中，也需要有針對中國人的共病臨床治療決策研究。由于本研究為回顧性單中心分析，且對合并癥只能概括分層分析，存在一定的研究缺陷及偏倚，尚需今后在老年卵巢癌患者中開展前瞻性隨機臨床研究，制定老年上皮性卵巢癌治療最佳策略，以改善老年腫瘤患者預(yù)后。

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Analysis of treatment outcome and prognosis of elderly patients with advanced epithelial ovarian

cancer

LONG Xingtao, ZHOU Qi, WANG Haixia, WANG Dong, ZOU Dongling
(Department of Gynecologic Oncology, Chongqing Cancer Hospital, Chongqing Cancer Research Institute, Chongqing Cancer Center, Chongqing 400030, china)

Background and purpose:At present, the treatment of elderly patients with ovarian cancer, especially advanced ovarian cancer, tends to be conservative, and elderly patients often can not receive standard treatment. There are few treatment experiences and research data. This study aimed to investigate the treatment outcome, survival and prognostic factors of elderly patients with advanced epithelial ovarian cancer.Methods:This study retrospectively analyzed the clinical data for women older than 65 years diagnosed with stage Ⅲ and Ⅳ epithelial ovarian cancer between Apr. 2008 to Dec. 2012 in Chongqing Cancer Hospital.Results:Of the 181 women who met study criteria, 8.8%

no treatment, 12.7% underwent surgery alone, 15.5% received chemotherapy alone, 33.2% underwent non-standard treatment, 29.8% underwent standard treatment. Baseline comparison of different treatment methods showed that the proportion of patients with cardiovascular and cerebrovascular diseases was lower in the standard treatment group. After Correcting the effect of cardio-cerebrovascular diseases, the median survival time of standard treatment (48 months) and the median survival time of non-standard treatment (47 months) were significantly longer than that of the other treatment groups (P＜0.001). The median survival time of chemotherapy alone (26 months) was significantly longer than that of the surgery alone and untreated group (P＜0.001), while the median survival time of surgery alone was similar to untreated group (9 monthsvs8 months,P=0.269). Multivariate analysis using Cox model showed that treatment, residual lesion size, cardio-cerebrovascular diseases significantly impacted on survival time.Conclusion:Standard treatment was still the key factor for the best survival of elderly women with advanced ovarian cancer. When this is not offered or possible, chemother-apy alone offers better survival than surgery alone. However, surgery alone does not improve prognosis.

Old age; Ovarian neoplasms; Prognosis; Chemotherapy

ZHOU Qi E-mail: qizhou9128@163.com

10.19401/j.cnki.1007-3639.2017.08.010

R737.31

A

1007-3639(2017)08-0661-07

2017-03-01

2017-05-04）

重慶市基礎(chǔ)科學與前沿技術(shù)研究專項(2015jcyjBX0137)。

周 琦 E-mail: qizhou9128@163.com