霍永寶， 陶 怡， 陳斯玲， 王羿升， 黃燦輝， 黃文輝， 黃成輝， 于水蓮△

(廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院 1風(fēng)濕免疫科, 2科研管理科, 3統(tǒng)計學(xué)教研室， 廣東 廣州 510260)

·短篇論著·

IL-33/ST2比值與紅斑狼瘡腎臟慢性損傷嚴重程度的相關(guān)性研究*

霍永寶1， 陶 怡1， 陳斯玲1， 王羿升2, 3， 黃燦輝1， 黃文輝1， 黃成輝1， 于水蓮1△

(廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院1風(fēng)濕免疫科,2科研管理科,3統(tǒng)計學(xué)教研室， 廣東 廣州 510260)

目的： 探討新型內(nèi)源性警報素白細胞介素33(interleukin-33, IL-33)/致癌性抑制因子2(suppression of tumorigenicity 2， ST2)途徑與系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus， SLE)腎臟損害及疾病活動度的相關(guān)性。方法: ELISA檢測50例SLE患者和30例健康對照者(healthy control， HC)血清的可溶性ST2(soluble ST2， sST2)和IL-33濃度。結(jié)果: SLE患者的血清sST2、IL-33濃度及IL-33/sST2比值均顯著高于HC。SLE患者的血清sST2濃度與紅細胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate， ESR)、SLE疾病活動度指數(shù)(SLE disease activity index， SLEDAI)、24 h尿蛋白、甘油三酯呈正相關(guān)，與補體C3呈負相關(guān)，線性回歸示SLEDAI及甘油三酯作為主要因素影響sST2水平升高(R2=0.432)。SLE患者血清IL-33濃度與SLEDAI、ESR、24 h尿蛋白、慢性腎臟病(chronic kidney disease， CKD)分期、甘油三酯呈正相關(guān)，與C3、C4、估算的腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate， eGFR)、白蛋白呈負相關(guān)，線性回歸示SLEDAI、C3及eGFR作為主要因素影響IL-33水平升高(R2=0.380)。SLE患者的血清IL-33/sST2比值與SLEDAI、eGFR呈正相關(guān)，與病程、起病年齡、激素用量、CKD分期、血肌酐、C3、C4、白蛋白呈負相關(guān)，回歸分析提示IL-33/sST2比值與CKD分期及白蛋白水平相關(guān)(R2=0.442)，尤以CKD的相關(guān)性較強，該比值隨CKD分期的加重而降低，當(dāng)CKD分期為3級以上時IL-33/sST2比值顯著下降。結(jié)論: IL-33/ST2參與SLE發(fā)病，血清IL-33和sST2均能一定程度地反映病情，sST2較IL-33與疾病活動度關(guān)聯(lián)性更強；IL-33和sST2不能直接反映SLE的腎臟受累，但與間接反映SLE腎損傷的24 h尿蛋白及其它危險因素有關(guān)；IL-33/sST2比值的降低提示SLE腎臟的慢性、中重度損害。

白細胞介素33； 致癌性抑制因子2； 警報素； 系統(tǒng)性紅斑狼瘡

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)是一種好發(fā)于育齡女性的彌漫性、全身性自身免疫性疾病，可同時累及全身多器官，造成多系統(tǒng)損害。腎臟是SLE最常累及的靶器官，最新流行病學(xué)調(diào)查顯示診斷狼瘡性腎炎(lupus nephritis，LN)占SLE的21%～65%，終點事件高達40%～82%，而病理學(xué)結(jié)果顯示幾乎均累及腎臟。探討外源性危險因子及內(nèi)源性警報素參與LN發(fā)病是近年免疫研究方向的最熱點之一[1]。白細胞介素33(interleukin-33，IL-33)是警報素家族最新成員，作為內(nèi)源性危險因子，廣泛分布于人體多個組織器官中。在組織細胞遭受物理、化學(xué)或感染等損傷刺激后，IL-33可由儲存部位迅速釋放同時募集和活化與具有特異性受體——致癌性抑制因子2(suppression of tumorigeni-city 2，ST2)的免疫細胞進行調(diào)控，引發(fā)瀑布式炎癥反應(yīng)[2]。

自2010年Liew博士在亞太風(fēng)濕病年會上呼吁學(xué)者高度關(guān)注IL-33/ST2通路在自身免疫性疾病發(fā)病中的研究后，陸續(xù)有2篇病例對照研究通過報道活動期SLE患者血清高表達IL-33提示該通路可能參與SLE發(fā)病[3-4]，其中Mok等[4]研究亦發(fā)現(xiàn)與未伴腎臟靶器官損害的SLE相比，LN患者血清可溶性ST2(soluble ST2， sST2)水平升高且與SLE疾病活動度指數(shù)(SLE disease activity index，SLEDAI)和抗雙鏈DNA抗體正相關(guān)，與補體C3(complement C3，C3)負相關(guān)，提示IL-33/ST2 可能以腎臟為靶點參與SLE 免疫激活。另一方面，研究發(fā)現(xiàn)在急、慢性腎臟損傷中血清IL-33或sST2異常升高[5-6]，而抗IL-33抗體可減輕MRL/lpr狼瘡模型小鼠腎炎的病情[7]，提示IL-33/ST2信號通路可能參與狼瘡腎損害，但具體機制尚未明確。最近有文獻提出[8]，在胃癌患者中，血清IL-33/sST2比值與病程相關(guān)，是不良預(yù)后的指標(biāo)。鑒于此，本研究擬在課題組前期探討外源性危險因子[9]及內(nèi)源性警報素高遷移率族蛋白B1(high mobility group box 1，HMGB1)[10-11]參與狼瘡免疫炎癥發(fā)病研究基礎(chǔ)上，進一步探討IL-33/sST2比值在SLE患者中的作用，通過檢測SLE患者與健康對照者(healthy control，HC)血清sST2和IL-33水平，探索sST2、IL-33以及IL-33/sST2與臨床指標(biāo)的相關(guān)性，為進一步揭示警報素IL-33在狼瘡免疫發(fā)病機制中的重要作用提供重要前期理論支持。

材料和方法

1研究對象

研究共納入2014年1～12月于廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院風(fēng)濕免疫科住院的50例SLE患者，均符合1997年美國風(fēng)濕病學(xué)會(American College of Rheumatology，ACR)修訂的分類標(biāo)準。排除標(biāo)準：(1)診斷不明確或資料不齊全的患者；(2)伴有全身嚴重急性感染性疾??；(3)合并多種自身免疫性疾??；(4)合并心功能衰竭、呼吸衰竭、其它原因?qū)е碌哪I功能衰竭或正在進行腎臟替代治療等嚴重心、肺、腎臟基礎(chǔ)疾病者；(5)腫瘤患者。同時選取性別、年齡匹配的健康對照者30例。所有患者均于清晨空腹抽血，送檢標(biāo)本3 000 r/min離心10 min后留取血清保存于-80 ℃待測。

2SLE病情評估

完整記錄SLE患者的病情資料。根據(jù)SLEDAI-2000評分標(biāo)準評估患者疾病活動度。SLEDAI總分按病情基本無活動者為0～4分、輕度活動者為5～9分、中度活動者為10～14分、重度活動者為≥15分。

LN定義為臨床和實驗室特點符合ACR標(biāo)準，即蛋白尿持續(xù)>0.5 g/d或大于(+++)，和(或)細胞管型包括紅細胞管型、血紅蛋白管型、顆粒管型、管狀管型或混合管型；或經(jīng)腎組織活檢證實的免疫復(fù)合物介導(dǎo)的腎小球腎炎。

根據(jù)美國腎臟病與透析病人生存質(zhì)量指導(dǎo)指南(Kidney Disease Outcomes Quality Initiative， KDOQI)進行慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)分期：CKD1期為估算的腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)>90 mL·min-1·1.73 m-2；CKD2期為eGFR 60～89 mL·min-1·1.73 m-2；CKD3期為eGFR 30～59 mL·min-1·1.73 m-2；CKD4期為eGFR 15～29 mL·min-1·1.73 m-2；CKD5期為eGFR <15 mL·min-1·1.73 m-2。

3方法

將標(biāo)本于室溫復(fù)溶，分別用人sST2及IL-33 ELISA試劑盒(R&D)檢測血清sST2和IL-33水平。檢測靈敏度最低可測人sST2濃度為13.5 ng/L；最小可測人IL-33濃度為1.65 ng/L。ELISA操作嚴格按照說明書進行。根據(jù)標(biāo)準品繪制雙對數(shù)圖，作出標(biāo)準曲線，計算各樣品的濃度值。

4統(tǒng)計學(xué)處理

所有數(shù)據(jù)處理采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件。首先，用 Kolmogorov-Smirnov 對數(shù)據(jù)進行正態(tài)性檢驗，正態(tài)分布計量資料用均數(shù)±標(biāo)準差(mean±SD)表示，偏態(tài)分布計量資料以中位數(shù)和上、下四分位數(shù)表示。運用 Spearman 進行秩相關(guān)分析。將P<0.05線性相關(guān)因素納入回歸方程進行多重線性相關(guān)分析。多組均數(shù)的比較使用單因素方差分析，組間采用LSD法進行兩兩比較。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

1研究對象的一般資料

共80例對象納入本研究，其中確診SLE的患者50例，男性4人，女性46人，平均年齡為(37±6)歲；HC 30例，男性6人，女性24人，平均年齡為(37±17)歲。兩組患者性別和年齡均無統(tǒng)計學(xué)差異。SLE患者病程為2.5 (0.2， 10)年， SLEDAI評分為11±5、補體C3 (0.57±0.27) g/L， 紅細胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)為42 (25， 93) mm/h， C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein, CRP)為1.2 (0.1， 26.1) mg/L。SLE無腎臟受累患者28例，伴腎臟受累者22例，其中CKD1期者7例，CKD2期者7例，CKD3期者4例，CKD4期者3例，CKD5期者1例，血肌酐為71(58， 87) μmol/L， 24 h尿蛋白為401 (114.8， 1 488.3) mg。

2SLE患者與HC血清sST2、IL-33及IL-33/sST2的比較

SLE患者血清sST2濃度為67.02 (29.52， 84.87) μg/L，IL-33濃度為3.74 (3.28， 4.45) ng/L，IL-33/sST2比值為0.42 (0.09， 0.72)；HC血清sST2濃度為5.24 (4.27， 7.67) μg/L，IL-33濃度為3.18 (2.98， 3.49) ng/L，IL-33/sST2比值為0.05 (0.04， 0.15)。SLE患者血清sST2、IL-33、IL-33/sST2水平均明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，見圖1。

Figure 1. The protein levels of sST2 and IL-33 in the SLE patients (n=50) and healthy controls (HC；n=30). A： serum concentration of sST2 in SLE patients compared with HC； B： serum concentration of IL-33 in SLE patients compared with HC； C： ratio of IL-33/sST2 in SLE patients compared with HC. Mean±SD.**P<0.01vsHC.

圖1SLE與HC血清sST2和IL-33水平的比較

3SLE患者血清sST2與多個臨床及實驗室指標(biāo)的關(guān)系

完整記錄SLE患者性別、年齡、面部紅斑、關(guān)節(jié)炎、漿膜炎、SLEDAI、ESR、CRP、LN與否、24 h尿蛋白、eGFR、CKD分期、C3、C4、免疫球蛋白(immunoglobulin，Ig)A、IgG、IgM、白細胞數(shù)、血紅蛋白、血小板計數(shù)、血脂、白蛋白(albumin，ALB)、球蛋白(globulin，GLB)、白/球蛋白比值、自身抗體、有無服用激素等，血清sST2、IL-33、IL-33/sST2分別與上述指標(biāo)作Spearman秩相關(guān)分析。

血清sST2水平與是否存在漿膜炎、抗核抗體(antinuclear antibody，ANA)陽性、ESR、SLEDAI、24 h尿蛋白、甘油三酯呈正相關(guān)(r值分別為0.336、0.280、0.332、0.440、0.468和0.290)，與C3、血紅蛋白、高密度脂蛋白、載脂蛋白A、白蛋白及白蛋白/球蛋白比值呈負相關(guān)(r值分別為-0.385、-0.279、-0.391、-0.422、-0.453和-0.398)，相關(guān)性均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

通過散點圖可知sST2與SLEDAI、ESR、24 h尿蛋白、C3、血紅蛋白(haemoglobin，Hb)、甘油三酯(triglyceride，TG)、高密度脂蛋白(high-density lipoprotein，HDL)、白蛋白、白/球蛋白比值呈線性相關(guān)。進一步行線性回歸分析，因變量為血清sST2濃度，上述各線性相關(guān)指標(biāo)為自變量納入方程，擬合模型的決定系數(shù)R2=0.432，結(jié)果提示SLEDAI(回歸系數(shù)=2.761，回歸系數(shù)的標(biāo)準差=0.686，P=0.000)及TG(回歸系數(shù)=10.178，回歸系數(shù)的標(biāo)準差=3.493，P=0.006)可解釋43.2%的sST2水平變異，見圖2A、B。根據(jù)SLEDAI評分分層，穩(wěn)定期患者血清sST2濃度為15.92 (9.83， 57.18) μg/L，活動期患者血清sST2濃度為69.83 (46.39， 85.05) μg/L。SLE活動期患者血清sST2水平明顯高于穩(wěn)定期患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，見圖2C。單因素方差分析結(jié)果顯示，不同等級SLEDAI評分的SLE患者血清sST2水平存在差異(P<0.01)，LSD法組間兩兩比較，3組活動期患者均顯著高于穩(wěn)定期患者(P值分別為0.046、0.002和0.002)，但活動期患者之間差異無統(tǒng)計學(xué)顯著性，見圖2D。

Figure 2. Potential explanatory variables associated with sST2 levels in SLE patients. A： the correlation between sST2 and SLEDAI；B： the correlation between sST2 and TG； C： serum concentration of sST2 in active SLE patients compared with stable patients； D： serum concentration of sST2 in SLE patients stratified by SLEDAI. Mean±SD.n=50.*P<0.05，**P<0.01vsstable.

圖2SLE患者血清sST2與SLEDAI、TG的相關(guān)性

4SLE患者血清IL-33與多個臨床及實驗室指標(biāo)的關(guān)系

SLE患者血清IL-33水平與是否存在漿膜炎、脫氧核糖核蛋白(deoxyribonucleoprotein，DNP)抗體陽性、ESR、SLEDAI、24 h尿蛋白、CKD分期、甘油三酯、IgM、球蛋白呈正相關(guān)(r值分別為0.394、0.322、0.466、0.362、0.401、0.303、0.410、0.367、0.319)，與C3、C4、eGFR、血紅蛋白、高密度脂蛋白、載脂蛋白A、白蛋白、白蛋白/球蛋白比值及Sm抗體呈負相關(guān)(r值分別為-0.512、-0.417、-0.404、-0.459、-0.580、-0.593、-0.567、-0.631和-0.298)，相關(guān)性均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

血清IL-33水平不服從正態(tài)分布，與Spearman秩相關(guān)的因素兩者之間殘差亦不服從正態(tài)分布，經(jīng)取倒數(shù)(1/IL-33)后正態(tài)轉(zhuǎn)換，符合線性回歸模型的基本條件。通過散點圖可知1/IL-33與SLEDAI、ESR、eGFR、C3、IgM、Hb、HDL、白蛋白、球蛋白、白蛋白/球蛋白比值呈線性相關(guān)。進一步作多重線性回歸分析，因變量為血清1/IL-33，上述各線性相關(guān)指標(biāo)為自變量納入方程，擬合模型的決定系數(shù)R2=0.380，結(jié)果提示SLE疾病活動度SLEDAI指數(shù)(回歸系數(shù)=-0.004，回歸系數(shù)的標(biāo)準差=0.001，P=0.008)、C3(回歸系數(shù)=0.055，回歸系數(shù)的標(biāo)準差=0.027，P=0.050)及eGFR(回歸系數(shù)=0.001，回歸系數(shù)的標(biāo)準差=0.000，P=0.001)可解釋38%的1/IL-33變異，見圖3A、D、E。根據(jù)SLEDAI評分分層，穩(wěn)定期患者血清IL-33濃度為3.25 (2.97， 3.48) ng/L，活動期患者血清IL-33濃度為3.88 (3.46， 4.56) ng/L。SLE活動期患者血清IL-33水平明顯高于穩(wěn)定期患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見圖3B。單因素方差分析結(jié)果顯示，不同等級SLEDAI評分的SLE患者血清IL-33水平差異無統(tǒng)計學(xué)顯著性，見圖3C。根據(jù)腎功能分級，不同腎功能分級的SLE患者血清IL-33水平差異亦無統(tǒng)計學(xué)顯著性，見圖3F。

Figure 3. Potential explanatory variables associated with 1/IL-33 in SLE patients. A： the correlation between 1/IL-33 and SLEDAI； B： levels of 1/IL-33 in active SLE patients compared with stable patients； C： levels of 1/IL-33 in SLE patients stratified by SLEDAI； D： the correlation between 1/IL-33 and SLEDAI； E： the correlation between 1/IL-33 and eGFR；F： levels of 1/IL-33 in SLE patients stratified by CKD stage. Mean±SD.n=50.*P<0.05vsstable.

圖3SLE患者1/IL-33與SLEDAI、C3及eGFR的相關(guān)性

5SLE患者血清IL-33/sST2與多個臨床及實驗室指標(biāo)的關(guān)系

將SLE患者IL-33/sST2比值與臨床及實驗室指標(biāo)進行雙變量Spearman分析， IL-33/sST2比值與SLEDAI、eGFR呈正相關(guān)，與病程、起病年齡、激素用量、CKD分期、血肌酐、C3、C4、ALB呈負相關(guān)，相關(guān)性均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

通過散點圖可知IL-33/sST2與年齡、病程、SLEDAI、eGFR、CKD分期、C3、C4、血肌酐、白蛋白呈線性相關(guān)。進一步作多重線性回歸分析，因變量為IL-33/sST2，上述各線性相關(guān)指標(biāo)為自變量納入方程，擬合模型的決定系數(shù)R2=0.442，結(jié)果提示CKD分期(回歸系數(shù)=-0.255，回歸系數(shù)的標(biāo)準差=0.053，P=0.000)及白蛋白(回歸系數(shù)=-0.022，回歸系數(shù)的標(biāo)準差=0.006，P=0.001)可解釋44.2%的IL-33/sST2變異。

由于本研究中CKD4～5期SLE例數(shù)較少，共4例，故將CKD3～5期作為一整體。單因素方差分析顯示，不同CKD分期的SLE患者IL-33/sST2比值不同，隨CKD的嚴重程度而下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義；組間兩兩比較顯示，CKD1期與CKD2期之間差異無統(tǒng)計學(xué)顯著性，CKD3～5期與CKD1期及2期比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，見圖4。

Figure 4. Potential explanatory variables associated with IL-33/sST2 in SLE patients. A： the correlation between IL-33/sST2 and ALB； B： levels of IL-33/sST2 in SLE patients stratified by CKD stage. Mean±SD.n=50.**P<0.01vsCKD3～5.

圖4SLE患者IL-33/sST2與ALB、CKD的相關(guān)性

6SLE患者血清IL-33與sST2的關(guān)系

SLE患者血清IL-33與sST2的Spearman相關(guān)性分析顯示，r值為0.64，兩者呈顯著正相關(guān)。

討 論

IL-33作為新型的內(nèi)源性警報素，在組織細胞遭受物理、化學(xué)或感染等損傷刺激后可由儲存部位迅速釋放同時募集和活化與具有特異性受體ST2的免疫細胞進行調(diào)控，引發(fā)瀑布式炎癥反應(yīng)。IL-33/ST2信號通路廣泛參與包括SLE在內(nèi)的多種風(fēng)濕免疫性疾病發(fā)病，在急、慢性腎臟損傷中血清IL-33或sST2也異常升高[5-6]。而動物實驗亦發(fā)現(xiàn)抗IL-33抗體可減輕狼瘡MRL/lpr小鼠腎炎病情[7]，提示該信號通路可能通過介導(dǎo)纖維化致狼瘡腎臟損傷[1]。本研究結(jié)果示SLE患者血清IL-33、sST2水平均高于HC對照組，提示IL-33/ST2通路可能參與狼瘡疾病的發(fā)生、發(fā)展，與前文報道一致[3-4]，更為詳細、全面地分析了上述指標(biāo)與多個臨床指標(biāo)之間的關(guān)系，且引入了IL-33/sST2這一新指標(biāo)。研究將與IL-33/ST2通路相關(guān)的各因素劃分四大類：SLE相關(guān)自身抗體、基礎(chǔ)用藥、反映SLE疾病活動度的因素和炎癥指標(biāo)以及腎損傷相關(guān)因素。

首先，在SLE眾多的自身抗體中，僅sST2與ANA抗體滴度呈正相關(guān)，IL-33與DNP抗體滴度呈正相關(guān)、與Sm抗體滴度呈負相關(guān)，且均未能納入回歸方程，不能獨立解釋sST2和IL-33的變異，說明IL-33/ST2與SLE特異性抗體相關(guān)性不大，并非直接由抗原抗體復(fù)合物沉積損傷所引起的IL-33釋放。其次，糖皮質(zhì)激素是強效的抗炎藥，為SLE治療的基礎(chǔ)用藥。但在本研究中未發(fā)現(xiàn)有無使用激素治療的SLE患者之間IL-33及sST2存在差異，提示激素的治療不影響IL-33及sST2的水平。再次，對于反映SLE疾病活動度的因素和炎癥指標(biāo)，IL-33和sST2均與SLEDAI評分呈正相關(guān)、與補體C3呈負相關(guān)，多重回歸分析均提示SLEDAI作為主要因素影響血清IL-33和sST2表達水平。但IL-33擬合模型的決定系數(shù)較sST2低，且IL-33方程中SLEDAI和C3的回歸系數(shù)均較低。以SLEDAI為因變量，sST2與1/IL-33作為自變量以逐步法作線性回歸分析，1/IL-33未能納入方程，sST2對SLEDAI的決定系數(shù)高達0.469。因此我們認為，IL-33和sST2與SLE疾病活動度有關(guān)，但sST2相對IL-33更能反映SLE疾病活動度。

24 h尿蛋白定量可作為衡量腎損害程度及評價療效的主要指標(biāo)，且腎臟疾病患者幾乎都存在血脂異常，而血清白蛋白、血紅蛋白下降等則是慢性腎臟疾病的常見表現(xiàn)。因此，我們將24 h尿蛋白、血脂等均納入為腎損傷相關(guān)因素，結(jié)果提示IL-33和sST2均與24 h尿蛋白、甘油三酯呈正相關(guān)，與Hb、HDL、載脂蛋白A、ALB、ALB/GLB負相關(guān)，另外，IL-33還與CKD分期、GLB呈正相關(guān)。進一步回歸分析顯示甘油三酯與sST2相關(guān)；CKD分期與IL-33相關(guān)，但是回歸系數(shù)仍然偏低，不同CKD分期之間血清IL-33無統(tǒng)計學(xué)差異。

最近有文獻提出，在胃癌患者中，血清IL-33/sST2比值與病程相關(guān)，是不良預(yù)后的指標(biāo)[8]。鑒于此，本實驗亦試圖尋找IL-33/sST2比值在SLE患者中的作用。結(jié)果顯示SLE患者該指標(biāo)顯著高于HC對照組，且與病程、有無使用激素及起病年齡負相關(guān)，與血肌酐、CKD分期的相關(guān)系數(shù)均優(yōu)于IL-33或sST2?；貧w分析提示IL-33/sST2比值與CKD分期及白蛋白水平相關(guān)，尤以CKD的相關(guān)性較強，該比值隨CKD分期的加重而降低，當(dāng)CKD分期為3級以上時IL-33/sST2比值顯著下降。結(jié)合上述腎損傷相關(guān)因素可以推論，在SLE患者中，病情活動、血清白蛋白下降、甘油三酯升高等，血清IL-33、sST2均升高。隨著腎功能的下降， sST2的升高不足以中和IL-33的作用，即IL-33/sST2比值越低。因此認為，血清IL-33/sST2或許更能反映SLE患者的慢性、中重度腎臟損害情況。

綜上所述，我們得出以下結(jié)論：IL-33/ST2參與SLE發(fā)病，血清IL-33和sST2均能一定程度地反映病情，sST2較IL-33與疾病活動度關(guān)聯(lián)性更強；IL-33和sST2不能直接反映SLE的腎臟受累，但與間接反映SLE腎損傷的24h尿蛋白及其危險因素有關(guān)；IL-33/sST2比值的降低可提示SLE腎臟的慢性、中重度損害。IL-33/ST2信號通路介導(dǎo)的腎臟損害更為復(fù)雜，值得進一步研究。

[1] 霍永寶, 于水蓮, 陶 怡. 白細胞介素-33/ST2通路在風(fēng)濕免疫性疾病中作用的研究進展[J]. 中華風(fēng)濕病學(xué)雜志, 2015, 19(9):627-630.

[2] Liew FY, Pitman NI, McInnes IB. Disease-associated functions of IL-33: the new kid in the IL-1 family[J]. Nat Rev Immunol, 2010, 10(2):103-110.

[3] Yang Z, Liang Y, Xi W, et al. Association of increased serum IL-33 levels with clinical and laboratory characteristics of systemic lupus erythematosus in Chinese population[J]. Clin Exp Med, 2011, 11(2):75-80.

[4] Mok MY, Huang FP, Ip WK, et al. Serum levels of IL-33 and soluble ST2 and their association with disease activity in systemic lupus erythematosus[J]. Rheumatology, 2010, 49(3):520-527.

[5] Bao YS, Na SP, Zhang P, et al. Characterization of interleukin-33 and soluble ST2 in serum and their association with disease severity in patients with chronic kidney disease[J]. J Clin Immunol, 2012, 32(3):587-594.

[6] Akcay A, Nguyen Q, He Z, et al. IL-33 exacerbates acute kidney injury[J]. J Am Soc Nephrol, 2011, 22(11):2057-2067.

[7] Li P, Lin W, Zheng X. IL-33 neutralization suppresses lupus disease in lupus-prone mice[J]. Inflammation, 2014, 37(3):824-832.

[8] Bergis D, Kassis V, Radeke HH. High plasma sST2 levels in gastric cancer and their association with metastatic disease[J]. Cancer Biomark, 2016, 16(1):117-125.

[9] Yu SL, Wong CK, Wong PT， et al. Down-regulated NOD2 by immunosuppressants in peripheral blood cells in patients with SLE reduces the muramyl dipeptide-induced IL-10 production[J]. PLoS One, 2011, 6(8):e23855.

[10] Yu SL, Wong CK, Szeto CC, et al. Members of the receptor for advanced glycation end products axis as potential therapeutic targets in patients with lupus nephritis[J]. Lupus, 2015, 24(7):675-686.

[11] Yu SL, Wong CK, Tam LS. The alarmin functions of high-mobility group box-1 and IL-33 in the pathogenesis of systemic lupus erythematosus[J]. Expert Rev Clin Immunol, 2013, 9(8):739-749.

(責(zé)任編輯： 陳妙玲， 羅 森)

IL-33/ST2 axis in systemic lupus erythematosus in relation to chronic kidney injury and disease activity

HUO Yong-bao1, TAO Yi1, CHEN Si-ling1, WANG Yi-sheng2, 3, HUANG Can-hui1, HUANG Wen-hui1, HUANG Cheng-hui1, YU Shui-lian1

(1Department of Rheumatology，2Department of Scientific Research Management，3Department of Healthy Statistics, The Second Affiliated Hospital of Guangzhou Medical University, Guangzhou 510260, China. E-mail: shuilian2008@gmail.com)

AIM: To elucidate the association between chronic kidney injury and interleukin-33 (IL-33； an alarmin)/suppression of tumorigencity 2 (ST2) in patients with systemic lupus erythematosus (SLE).METHODS: Serum levels of IL-33 and soluble ST2 (sST2) were assessed by ELISA in 50 SLE patients and 30 healthy controls (HC).RESULTS: The levels of IL-33 and sST2， and IL-33/sST2 ratio were significantly higher in SLE patients than those in the HC. The IL-33 and sST2 levels were positively associated with SLE disease activity index (SLEDAI), erythrocyte sedimentation rate (ESR), proteinuria and triglyceride, but negatively associated with complement C3. IL-33/sST2 ratio was positively associated with SLEDAI and estimated glomerular filtration rate (eGFR). Independent explanatory variables associated with high IL-33/sST2 included chronic kidney disease (CKD) staging and albumin (R2=0.442), especially CKD staging.CONCLUSION: Elevated serum sST2 and IL-33 levels in SLE patients are correlated with disease activity and risk factors of kidney injury. IL-33/sST2 ratio may serve as a potential biomarker for chronic kidney injury in SLE patients.

Interleukin-33; Suppression of tumorigenicity 2; Alarmin; Systemic lupus erythematosus

1000- 4718(2017)09- 1696- 07

2017- 03- 14 [

] 2017- 06- 15

國家自然科學(xué)基金資助項目(No. 81300585); 廣東省自然科學(xué)基金資助項目(No. 2015A030313477)； 廣東省公益研究與能力建設(shè)專項資金項目(No. 2014A020212322)

R593.24； R363

A

10.3969/j.issn.1000- 4718.2017.09.026

△通訊作者 Tel: 13539486090; E-mail： shuilian2008@gmail.com