汪小君，周穎，馬永強(qiáng)，羅燕薇，焉力方，姬文婕，劉新林，劉軍翔，周欣，李玉明

冠心病研究

循環(huán)單核細(xì)胞亞群聯(lián)合左心室射血分?jǐn)?shù)對(duì)急性ST段抬高型心肌梗死患者預(yù)后危險(xiǎn)分層的評(píng)估

汪小君，周穎*，馬永強(qiáng)，羅燕薇，焉力方，姬文婕，劉新林，劉軍翔，周欣，李玉明

目的：探討循環(huán)單核細(xì)胞亞群聯(lián)合左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）對(duì)急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者預(yù)后危險(xiǎn)分層的評(píng)估價(jià)值。

方法：入選發(fā)病后24小時(shí)內(nèi)就診于武警后勤學(xué)院附屬醫(yī)院心臟中心并接受經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入（PCI）治療的STEMI患者，采用流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)外周血單核細(xì)胞3個(gè)亞群：經(jīng)典型單核細(xì)胞（CD14++CD16-）、中間型單核細(xì)胞（CD14++CD16+）和非經(jīng)典型單核細(xì)胞（CD14+CD16++）。隨訪患者3年內(nèi)主要不良心血管事件（MACE）的發(fā)生情況；采用COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析單核細(xì)胞亞群及LVEF與MACE的關(guān)系；采用受試者工作特征（ROC）曲線結(jié)合多元Logistic回歸分析建立相關(guān)MACE預(yù)測(cè)模型。

結(jié)果：3年的隨訪中221例患者共50例發(fā)生MACE。與非MACE患者相比，MACE患者年齡更大[（63.82±11.88）歲 vs (58.84±11.40）歲，P=0.009]、糖尿病病史更多（28.0% vs18.7%，P＜0.001）、LDL-C（2.77 mmol/L vs 2.41 mmol/L，P=0.003）、CD14++CD16+單核細(xì)胞值（47.17 cells/μl vs 21.47 cells/μl，P＜0.001）更高；LVEF值（52% vs 46%，P＜0.001）更低。多變量COX回歸分析顯示，CD14++CD16+（HR=2.211，95%CI：1.211～3.635，P=0.016）、LVEF（HR=2.014，95%CI：1.038～2.933，P=0.022）是STEMI患者發(fā)生MACE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。多元Logistic回歸分析聯(lián)合ROC曲線結(jié)果顯示，CD14++CD16+單核細(xì)胞聯(lián)合LVEF對(duì)MACE的預(yù)測(cè)價(jià)值（AUC=0.744，95%CI: 0.664～0.823，P＜0.001）高于單指標(biāo)CD14++CD16+單核細(xì)胞（AUC=0.683，95%CI: 0.598～0.768，P＜0.001）及LVEF(AUC=0.640，95%CI :0.552～0.729，P=0.003)。

結(jié)論：循環(huán)CD14++CD16+單核細(xì)胞聯(lián)合LVEF能夠預(yù)測(cè)STEMI患者3年內(nèi)MACE的發(fā)生，具有潛在臨床應(yīng)用價(jià)值。

心肌梗死；單細(xì)胞分析；每搏輸出量；預(yù)后

(Chinese Circulation Journal, 2017,32:854.)

近10年來(lái)，我國(guó)急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）的住院人數(shù)增長(zhǎng)了2倍，接受急診經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）的STEMI患者比例從10.2%上升至27.6%，但STEMI患者院內(nèi)及遠(yuǎn)期預(yù)后仍未得到明顯改善[1]，根據(jù)預(yù)后情況早期進(jìn)行危險(xiǎn)分層具有重要的意義。左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）是評(píng)價(jià)心臟收縮功能的主要指標(biāo)，能夠反應(yīng)心肌梗死患者病情的嚴(yán)重程度，是影響心肌梗死預(yù)后的主要指標(biāo)[2-4]。近年研究顯示，CD14++CD16+單核細(xì)胞在心肌梗死的損傷修復(fù)以及動(dòng)脈粥樣硬化斑塊進(jìn)展中發(fā)揮了重要作用，是心肌梗死患者主要不良心血管事件（MACE）的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[5-7]。本研究旨在評(píng)估循環(huán)單核細(xì)胞亞群聯(lián)合LVEF檢測(cè)對(duì)STEMI患者長(zhǎng)期預(yù)后危險(xiǎn)分層的評(píng)估。

1 資料與方法

研究對(duì)象：分別入選2012-11至2013-05，2015-01至2015-11發(fā)病后24h內(nèi)就診于武警后勤學(xué)院附屬醫(yī)院心臟中心并行單核細(xì)胞流式分析的STEMI患者221例。

診斷和排除標(biāo)準(zhǔn)：診斷標(biāo)準(zhǔn)參照歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）2012年STEMI診斷及治療指南[8]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①STEMI發(fā)病時(shí)間＞24h；②入院前有感染或炎癥性疾病史并接受相關(guān)治療；③有惡性腫瘤病史；④近6個(gè)月有失代償性心力衰竭病史；⑤入院前接受激素替代治療；⑥不適合行急診PCI；⑦既往冠狀動(dòng)脈多支血管病變及冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)病史；⑧不同意參與研究的患者。

采集信息內(nèi)容：一般情況：性別、年齡、體重指數(shù)（BMI）。病史采集：高血壓、糖尿病、腦卒中、惡性腫瘤、陳舊性心肌梗死、吸煙史、飲酒史、特殊用藥史等。入院時(shí)指標(biāo)：入心臟導(dǎo)管室前抽取靜脈血，測(cè)定血常規(guī)、心肌酶、血肌酐等，并依據(jù)單核細(xì)胞的標(biāo)志性分子CD86、CD14、CD16對(duì)單核細(xì)胞亞群進(jìn)行流式細(xì)胞術(shù)（FCM）分析。急診室內(nèi)行床旁彩色多普勒心臟超聲（Philips，NED）檢測(cè)左心房前后徑、左心室舒張末內(nèi)徑、LVEF等指標(biāo)。次日晨起空腹抽取靜脈血，檢測(cè)單核細(xì)胞流式、肝腎功能、血脂四項(xiàng)、血糖、糖化血紅蛋白、甲狀腺功能等指標(biāo)。本實(shí)驗(yàn)室前期研究成果顯示CD14++CD16+單核細(xì)胞第2天達(dá)峰值，因此本文所指的CD14++CD16+單核細(xì)胞均為第2天所測(cè)得的CD14++CD16+單核細(xì)胞，具體流式設(shè)門及分析方法參考本實(shí)驗(yàn)室前期成果[9，10]。所有患者PCI術(shù)前給予阿司匹林300 mg、氯吡格雷300 mg或替格瑞諾180 mg負(fù)荷劑量，術(shù)后予以維持劑量?；颊邔?duì)本研究均知情同意。

隨訪內(nèi)容：通過(guò)門診及再住院對(duì)出院后的患者隨訪3年，其余患者進(jìn)行電話隨訪，以發(fā)生MACE為觀察終點(diǎn)，記錄發(fā)生MACE的時(shí)間。MACE包括：心原性死亡、非出血性卒中、再發(fā)心肌梗死、心力衰竭、隨訪期間需再次行PCI治療。所有的死因均為心原性死亡，非心原性死亡予以排除。

統(tǒng)計(jì)方法：應(yīng)用STATA14.1（StataCorp，College Station，TX，USA ）軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料符合正態(tài)分布的用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，不符合正態(tài)分布用中位數(shù)和四分位數(shù)（P25，P75）表示，計(jì)數(shù)資料用百分比表示。對(duì)符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用兩獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料進(jìn)行χ2檢驗(yàn)，非正態(tài)分布的計(jì)量資料組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)。利用COX回歸分析影響STEMI患者M(jìn)ACE發(fā)生的危險(xiǎn)因素。利用受試者工作特征（ROC）曲線結(jié)合多元Logistic回歸分析建立MACE預(yù)測(cè)模型，并計(jì)算各指標(biāo)的最佳截?cái)嘀担s登指數(shù)=敏感性+特異性-1），用曲線下面積（AUC）及Hosmer-Lemeshow檢驗(yàn)來(lái)檢測(cè)模型的判別及校準(zhǔn)能力。以CD14++CD16+預(yù)測(cè)STEMI發(fā)生MACE的最佳截?cái)嘀?2.1cell/μl，LVEF預(yù)測(cè)MACE的最佳截?cái)嘀?7%對(duì)STEMI患者進(jìn)行分層，用Kaplan-Meier生存分析各變量累計(jì)生存率并繪制生存曲線。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2012-11至2013-05入選STEMI患者100例，2015-01至2015-11入選STEMI患者121例，共計(jì)221例患者，其中男177例（80.09%），女44例（19.91%），平均年齡（60.04±11.66）歲。3年的隨訪中共50例患者發(fā)生MACE，其中心原性死亡12例、非出血性卒中4例、再發(fā)心肌梗死4例、心力衰竭15例、需再次行PCI治療15例。

MACE患者與非MACE患者基線特征比較（表1）：與非MACE患者相比，MACE患者年齡更大，既往糖尿病史更多，LDL-C及 CD14++CD16+值更高；LVEF更低。吸煙史、高血壓、體重指數(shù)、總單核細(xì)胞計(jì)數(shù)、血肌酐、尿素氮、左心房前后徑、左心室舒張末徑及其他藥物治療差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

單因素分析（表2）：使用COX模型對(duì)影響STEMI預(yù)后的各項(xiàng)因素逐個(gè)進(jìn)行單因素分析，結(jié)果顯示對(duì)MACE發(fā)生有顯著性影響的因素為：年齡、LVEF和CD14++CD16+單核細(xì)胞。

多因素分析（表2）：將年齡、LVEF、CD14++CD16+引入COX回歸方程進(jìn)行多因素分析，并對(duì)上述參數(shù)進(jìn)一步用性別、體重指數(shù)、吸煙史、高血壓史、糖尿病史、CRP等傳統(tǒng)心血管疾病危險(xiǎn)因素進(jìn)行校正，結(jié)果顯示：CD14++CD16+（HR=2.211，95%CI：1.211～3.635，P=0.016）、LVEF（HR=2.014，95%CI：1.038～2.933，P=0.022）是發(fā)生MACE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

表1 MACE患者與非MACE患者基線特征比較[M（P25, P75）]

表2 單變量以及經(jīng)危險(xiǎn)因素校正的多變量COX回歸分析

生存分析：Kaplan-Meier生存分析顯示，CD14++CD16+＜32.1cells/μl（n=90）患者發(fā)生MACE16例，發(fā)生率為17.18%；CD14++CD16+≥32.1 cells/μl（n=131）患者發(fā)生MACE34例，發(fā)生率為25.96%，兩者差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。LVEF＜47%（n=80）患者發(fā)生MACE19例，發(fā)生率為23.75%；LVEF≥47%（n=141）患者發(fā)生MACE 31例，發(fā)生率為21.99%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.001）。（圖1）

圖1 CD14++CD16+單核細(xì)胞以及左心室射血分?jǐn)?shù)Kaplan-Meier生存分析

多變量Logistic回歸分析及ROC曲線：通過(guò)多變量Logistic回歸分析建立基于CD14++CD16+單核細(xì)胞及LVEF聯(lián)合預(yù)測(cè)模型：Logit（y）=-1.035-（1.559×Mon2）+（1.151×LVEF）（表3）。通過(guò)ROC曲線評(píng)估其預(yù)測(cè)價(jià)值，結(jié)果顯示CD14++CD16+聯(lián)合LVEF模型對(duì)MACE的預(yù)測(cè)價(jià)值（AUC=0.744，95%CI:0.664～0.823，P＜0.001）高于單指標(biāo)CD14++CD16+單核細(xì)胞（AUC=0.683，95%CI：0.598～0.768，P＜0.001）及LVEF（AUC=0.640，95%CI： 0.552～0.729，P=0.003），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖2）。

表3 Logistic回歸模型及各變量參數(shù)估計(jì)值與比值比

圖2 基于CD14++CD16+單核細(xì)胞以及LVEF的聯(lián)合預(yù)測(cè)模型ROC曲線分析

3 討論

本研究通過(guò)分析STEMI患者循環(huán)單核細(xì)胞亞群、既往史、LVEF、LDL-C等臨床指標(biāo)與隨訪3年MACE的關(guān)系，結(jié)果顯示CD14++CD16+單核細(xì)胞及LVEF是STEMI患者M(jìn)ACE的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。

LVEF是反應(yīng)血流動(dòng)力學(xué)的一項(xiàng)重要指標(biāo)，其與STEMI患者預(yù)后不良密切相關(guān)，LVEF越低，STEMI患者預(yù)后越差，經(jīng)治療后LVEF升高明顯者較LVEF無(wú)明顯改善者預(yù)后好。Antonelli等[11]對(duì)1 474例STEMI患者前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，與LVEF≥50%患者相比，LVEF＜50%的STEMI患者院內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)增高2.91倍。HORIZONS-AMI 研究共納入了3 602例接受急診PCI治療的STEMI患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)LVEF＜40%是STEMI患者30天及1年MACE的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[2]。本研究結(jié)果與以上研究一致，提示LVEF是STEMI預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。LVEF主要反映有功能心肌細(xì)胞的數(shù)量和收縮能力，LEVF越低，表明有功能的心肌細(xì)胞越少，心室重構(gòu)越嚴(yán)重，心臟收縮功能越差，因此預(yù)后不良。同時(shí)研究還發(fā)現(xiàn)LVEF低的STEMI患者出血并發(fā)癥明顯升高，可能是其不良預(yù)后增多的另一個(gè)原因。

單核細(xì)胞以及單核細(xì)胞源性巨噬細(xì)胞是機(jī)體固有免疫系統(tǒng)的中心環(huán)節(jié)，參與宿主防御、免疫調(diào)節(jié)、組織修復(fù)與再生等病理生理過(guò)程[12]。根據(jù)單核細(xì)胞表面脂多糖（LPS）受體（CD14）和IgG Fc片段受體γⅢ（F cγⅢ）（CD16）的表達(dá)水平，將單核細(xì)胞分為3個(gè)亞群：經(jīng)典型單核細(xì)胞（CD14++CD16-）、中間型單核細(xì)胞（CD14++CD16+）和非經(jīng)典型單核細(xì)胞（CD14+CD16++）[13]。不同的單核細(xì)胞亞群在不同的疾病中發(fā)揮不同的作用。目前越來(lái)越多的研究顯示單核細(xì)胞與心血管疾病尤其是心肌梗死的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后密切相關(guān)[5，6，10,14-17]。聚集于動(dòng)脈內(nèi)膜上的單核細(xì)胞源性巨噬細(xì)胞能夠攝取氧化型脂蛋白，并分泌多種炎癥介質(zhì)，最終形成泡沫細(xì)胞，而泡沫細(xì)胞是構(gòu)成易損斑塊的主要成分，易損斑塊的破裂可導(dǎo)心肌梗死[18]。此外，近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)心肌梗死后單核細(xì)胞活化、心肌炎癥反應(yīng)增強(qiáng)，這種由單核細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)與心肌梗死后心室重構(gòu)及心力衰竭密切相關(guān)。Tapp等[17]研究結(jié)果顯示CD14++CD16+單核細(xì)胞亞群及單核細(xì)胞血小板聚合體可以作為STEMI患者一項(xiàng)預(yù)后指標(biāo)。Rogacev等[6]研究發(fā)現(xiàn)在接受透析治療的終末期慢性腎臟病患者中，CD14++CD16+單核細(xì)胞計(jì)數(shù)而非總單核細(xì)胞計(jì)數(shù)能夠預(yù)測(cè)不良心血管結(jié)局。本研究結(jié)果與以上研究相一致，發(fā)現(xiàn)CD14++CD16+單核細(xì)胞與STEMI患者3年MACE密切相關(guān)，即使在校正年齡、吸煙、高血壓史、糖尿病史、C-反應(yīng)蛋白（CRP）等混雜因素后，CD14++CD16+單核細(xì)胞仍然能夠獨(dú)立預(yù)測(cè)STEMI患者遠(yuǎn)期主要不良心血管事件。盡管有研究報(bào)道慢性炎癥指標(biāo)CRP能夠預(yù)測(cè)心肌梗死患者M(jìn)ACE發(fā)生[19]，但本研究并未得出這一結(jié)果，可能與入選人群、樣本量、MACE定義、隨訪時(shí)間不同等因素有關(guān)。目前關(guān)于單核細(xì)胞亞群影響患者預(yù)后的具體機(jī)制尚不明確。STEMI后心室重塑過(guò)程始于急性缺血期觸發(fā)的炎癥反應(yīng)，心肌梗死后大量的AngⅡ釋放入血，后者通過(guò)與AT1受體結(jié)合動(dòng)員脾臟中儲(chǔ)存的單核細(xì)胞向梗死灶轉(zhuǎn)移，梗死灶及其周圍的單核細(xì)胞能夠促進(jìn)腫瘤壞死因子（TNF）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）等炎癥細(xì)胞因子釋放，從而參與心室重塑、心肌細(xì)胞凋亡、心功能減退、內(nèi)皮細(xì)胞功能受損等病理生理過(guò)程[20]。因此，推測(cè)MACE組患者CD14++CD16+單核細(xì)胞的過(guò)度動(dòng)員對(duì)心肌修復(fù)造成了較大影響，可能為其MACE增多的主要原因。

本研究采用單變量分析時(shí)還發(fā)現(xiàn)年齡是STEMI患者的MACE的危險(xiǎn)因素，但進(jìn)一步通過(guò)Cox多元回歸分析未發(fā)現(xiàn)其是STEMI患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，原因可能為傳統(tǒng)的心血管危險(xiǎn)因素如高血壓史、糖尿病史等受年齡影響較大。由于本研究為單中心、小樣本研究，尚需要更大樣本量、多中心試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)，此外CD14++CD16+單核細(xì)胞及LVEF與院內(nèi)MACE關(guān)聯(lián)性的亞組分析還需進(jìn)一步探索。

本研究顯示，CD14++CD16+聯(lián)合LVEF預(yù)測(cè)STEMI患者發(fā)生MACE的ROC曲線下面積（0.744）高于單指標(biāo)CD14++CD16+單核細(xì)胞（0.683）及LVEF（0.640），因此將循環(huán)炎癥指標(biāo)CD14++CD16+單核細(xì)胞和血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)LVEF這兩個(gè)影響STEMI患者預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子結(jié)合起來(lái)將有可能更好的評(píng)估患者的危險(xiǎn)程度，對(duì)于高?；颊咴缙诮o予充分的藥物治療、積極的血運(yùn)重建，以改善患者遠(yuǎn)期預(yù)后。

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Prognostic Value for the Risk Stratification of Circulating Monocyte Subsets Combining Left Ventricular Ejection Fraction in Patients With Acute ST-segment Elevation Myocardial Infarction

WANG Xiao-jun, ZHOU Ying, MA Yong-qiang, LUO Yan-wei, YAN Li-fang, JI Wen-jie, LIU Xin-lin, LIU Jun-xiang, ZHOU Xin, LI Yu-ming.
Graduate School of Tianjin Medical University, Tianjin (300070), China

Objective: To explore the prognostic value for circulating monocyte subsets combining left ventricular ejection fraction (LVEF) in patients with acute ST-segment elevation myocardial infarction (STEMI).

Methods: STEMI patients admitted within 24 h of onset received PCI in Pingjin hospital heart center were enrolled. Flow cytometry (FCM) was used to examine 3 subsets of monocyte in peripheral blood as classical CD14++CD16–monocyte, intermediate CD14++CD16+monocyte and non-classical CD14+CD16++monocyte. The patients were followedup in 3 years for major adverse cardiac events (MACE) occurrence. The relationship between monocyte subsets, LVEF and MACE occurrence was studied by COX model analysis and MACE prediction model was established by ROC combining multivariate Logistic regression analysis.

Results: There were 50/221 patients suffered from MACE during 3-year follow-up period. Compared with Non-MACE patients, MACE patients had the elder age (63.82±11.88) years vs (58.84±11.40) years, P=0.009; more diabetes mellitus (28.0% vs 18.7%), P＜0.001; higher blood levels of LDL-C (2.77 mmol/L) vs (2.41 mmol/L), P=0.003 and CD14++CD16+monocyte (47.17 cells/μl) vs (21.47 cells/μl), P＜0.001; lower LVEF (52% vs 46%), P＜0.001. Multivariate Cox analysis indicated that CD14++CD16+(HR=2.211, 95% CI 1.211-3.635, P=0.016) and LVEF (HR=2.014, 95% CI 1.038-2.933, P=0.022) were the independent risk factors for MACE occurrence in STEMI patients. ROC combining multivariate Logistic regression analysis presented that MACE predictive value of CD14++CD16+monocyte combining LVEF (AUC=0.744, 95% CI 0.664-0.823, P＜0.001) was higher than the single value of CD14++CD16+monocyte (AUC=0.683, 95% CI 0.598-0.768, P＜0.001) and LVEF(AUC=0.640, 95% CI 0.552-0.7291, P=0.003) respectively.

Conclusion: Circulating level of CD14++CD16+monocyte combining LVEF may predict MACE occurrence within 3 years in STEMI patients; it had potential value in clinical practice.

Myocardial infarction; Single-cell analysis;Stroke volume prognosis; Prognosis

LI Yu-ming, Email: cardiolab@live.com

2016-12-19)

(編輯：汪碧蓉)

國(guó)家自然科學(xué)基金（81570335）；天津市心血管重塑與靶器官損傷重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室開(kāi)放基金（TJC1404, TJC1408）

300701 天津市，天津醫(yī)科大學(xué)研究生院（汪小君、周穎）；天津市心血管重塑與靶器官損傷重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 武警后勤學(xué)院附屬醫(yī)院心臟中心 心血管病研究所（馬永強(qiáng)、羅燕薇、焉力方、劉新林、劉軍翔、周欣、李玉明），呼吸與重癥醫(yī)學(xué)科（姬文婕）

汪小君 碩士研究生 主要從事冠心病的基礎(chǔ)與臨床研究 Email: 13516249339@163.com 通訊作者:李玉明 Email:cardiolab@live.com周欣 Email：xzhou@live.com*為共同第一作者

R541

A

1000-3614（2017）09-0854-05

10.3969/j.issn.1000-3614.2017.09.006