杜 琰，任蕓蕓，嚴(yán)英榴，賀木蘭，曹 麗

1. 復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院臨床流行病學(xué)研究室，上海 200011；

2. 復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院超聲科，上海 200011；

3. 復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院產(chǎn)科，上海 200011

·論著·

胎兒心臟橫紋肌瘤的產(chǎn)前診斷及預(yù)后

杜 琰1，任蕓蕓2，嚴(yán)英榴2，賀木蘭3，曹 麗2

1. 復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院臨床流行病學(xué)研究室，上海 200011；

2. 復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院超聲科，上海 200011；

3. 復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院產(chǎn)科，上海 200011

目的：探討胎兒心臟橫紋肌瘤(cardiac rhabdomyoma，CR)的產(chǎn)前超聲特征及預(yù)后。方法：回顧性分析產(chǎn)前超聲檢出的胎兒心臟腫瘤影像學(xué)資料，結(jié)合產(chǎn)前和產(chǎn)后MRI及基因檢測結(jié)果，觀察胎兒CR的預(yù)后及其與結(jié)節(jié)性硬化癥(tuberous sclerosis complex，TSC)的關(guān)系。結(jié)果：2008年1月—2016年10月產(chǎn)前超聲共發(fā)現(xiàn)36例CR胎兒，其中失訪3例。納入研究的33例中，單發(fā)10例、多發(fā)23例，多位于左心室和右心室。5例合并胎兒心功能異常。產(chǎn)前或產(chǎn)后MRI共發(fā)現(xiàn)16例合并室管膜下或腦皮質(zhì)結(jié)節(jié)樣病灶，TSC發(fā)生率為48.5%(16/33)。對(duì)6例TSC患兒進(jìn)行基因檢測，發(fā)現(xiàn)5例TSC1或TSC2基因突變。14例自由分娩的TSC患兒心功能均正常，9例CR消失，9例頻發(fā)或偶發(fā)癲癎，7例智力落后。結(jié)論：產(chǎn)前超聲是檢出胎兒心臟腫瘤的首選方法，結(jié)合胎兒顱腦MRI和遺傳學(xué)檢測可及時(shí)發(fā)現(xiàn)有無合并TSC，對(duì)圍生期管理及預(yù)后指導(dǎo)具有重要意義。

產(chǎn)前超聲；磁共振成像；心臟腫瘤；結(jié)節(jié)性硬化癥

胎兒心臟腫瘤較為罕見[1]，其中最常見的是心臟橫紋肌瘤(cardiac rhabdomyoma，CR)，占胎兒原發(fā)性心臟腫瘤的60%～86%[2-3]。目前認(rèn)為CR為良性腫瘤，其大小、數(shù)目、位置、有無心律失常、有無血流動(dòng)力學(xué)改變及有無合并結(jié)節(jié)性硬化癥(tuberous sclerosis complex，TSC)等，均是影響胎兒預(yù)后的重要因素[4-6]。CR與TSC關(guān)系密切。TSC是一種多系統(tǒng)受累的常染色體顯性遺傳性疾病，常累及心臟、神經(jīng)、皮膚和腎臟等多個(gè)臟器，易合并癲癎、智力落后、自閉癥等嚴(yán)重癥狀，因此產(chǎn)前早期發(fā)現(xiàn)并診斷TSC具有重要臨床意義。本研究回顧性分析胎兒CR的超聲圖像特征及隨訪預(yù)后，探討產(chǎn)前超聲診斷胎兒CR的臨床應(yīng)用價(jià)值。

1 資料和方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性收集2008年1月—2016年10月于復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院就診并被胎兒超聲心動(dòng)圖檢出胎兒心臟腫瘤的45位孕婦的資料，其中1例為單絨毛膜雙羊膜囊雙胎，兩個(gè)胎兒均檢出心臟腫瘤，1例孕婦兩次妊娠均發(fā)現(xiàn)胎兒心臟腫瘤，最終合計(jì)獲得47例胎兒心臟腫瘤。收集患者病史資料或以電話形式進(jìn)行隨訪，隨訪內(nèi)容包括胎兒或新生兒MRI檢查結(jié)果、基因檢測結(jié)果、臨床結(jié)局和分娩后小兒臨床表現(xiàn)。

1.2 儀器和參數(shù)

超聲檢查儀器包括GE公司Voluson E 8、Voluson E6，PHILIPS公司iU 22、CX50彩色多普勒超聲診斷儀。經(jīng)腹探頭頻率為2～5 MHz，經(jīng)胸探頭頻率為3～8 MHz。

1.3 檢查方法及診斷標(biāo)準(zhǔn)

全部患者均行系統(tǒng)的胎兒超聲心動(dòng)圖檢查。于胎兒心臟四腔心、左室流出道、右室流出道、短軸和三血管等多切面觀察心腔大小及室壁厚度。如果發(fā)現(xiàn)心臟腫瘤，觀察其數(shù)量、大小、形態(tài)、回聲、附著部位及其對(duì)心臟瓣膜、心室流入道或流出道有無影響。采用頻譜多普勒測量各瓣口的血流速度，判斷有無狹窄或反流。再采用M型超聲觀察心房率和心室率是否規(guī)律。對(duì)有心律不齊、心臟雜音或氧飽和度異常的新生兒，常規(guī)行新生兒超聲心動(dòng)圖檢查。胎兒MRI平掃使用SIEMENS公司Avanto I-class 1.5 T 磁共振儀，采用8通道相控陣體線圈，行胎兒顱腦以及胸的腹橫斷、矢狀、冠狀3個(gè)平面掃描。

心臟腫瘤多發(fā)、自動(dòng)消失或患兒已確診為TSC時(shí)，超聲心動(dòng)圖即可診斷CR。TSC診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)美國TSC協(xié)會(huì)(1998年版)標(biāo)準(zhǔn)，腦部室管膜下結(jié)節(jié)、腦皮質(zhì)結(jié)節(jié)、室管膜下巨細(xì)胞性星形細(xì)胞瘤、CR和腎臟血管平滑肌脂肪瘤等為TSC主要特征，多發(fā)腎囊腫和骨囊腫等屬次要特征，明確診斷TSC需具備2個(gè)主要特征或1個(gè)主要特征加2個(gè)次要特征[7]。2012年國際TSC大會(huì)達(dá)成共識(shí)：抑癌基因TSC1或TSC2致病性突變時(shí)也可明確診斷為TSC[8]?；純旱闹橇Πl(fā)育情況通過電話詢問家長進(jìn)行初步判斷，內(nèi)容包括運(yùn)動(dòng)能力、語言能力、社會(huì)適應(yīng)能力和智力等，任一項(xiàng)發(fā)育不完善，看作智力發(fā)育落后。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 16.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)及率表示，組間差異比較采用卡方檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 胎兒CR大小、數(shù)目、位置及對(duì)心功能的影響

47例胎兒心臟腫瘤中，36例診斷為胎兒CR，其中分娩14例、引產(chǎn)19例、失訪3例。納入本研究33例，孕婦平均年齡為(28.3±4.2)歲，胎兒CR診斷的平均孕周為(29.5±3.7)周(最低值22.4周，最高值35.7周)，其中16例診斷為TSC(16/33，48.5%)(表1)。

33例胎兒CR中，單發(fā)10例(30.3%)、多發(fā)23例(69.7%)。聲像圖特征為心腔或心肌內(nèi)見單個(gè)或多個(gè)邊界清晰、內(nèi)部回聲均勻的等回聲或高回聲腫塊(圖1)，腫瘤大小為3.7～40.0 mm。單發(fā)患者中，6例CR位于左心室，3例位于右心室，1例二尖瓣回聲增強(qiáng)。多發(fā)患者中，14例CR位于左心室和右心室，4例位于左心室，1例位于右心室，1例位于左室和左房，1例位于左室和左室外側(cè)壁，1例位于右心室和右房外側(cè)壁，1例位于右室、右房和左房。單發(fā)患者中6例合并TSC(6/10，60.0%)，多發(fā)患者中10例合并多發(fā)性TSC(10/23，43.5%)，兩組患者TSC發(fā)病率無顯著性差異(校正χ2=0.244，P=0.621)。

33例胎兒CR中，5例(15.2%)合并心功能異常。2例心臟稍增大合并心包積液，2例左室流出道變窄，主動(dòng)脈流速增快，1例心動(dòng)過緩，2:1房室傳導(dǎo)阻滯，1例三尖瓣重度反流。其中4例胎兒引產(chǎn)，1例心室稍增大合并心包積液的胎兒分娩后心功能基本正常。

表1 16例TSC患兒的影像學(xué)特征和預(yù)后

續(xù)表1

圖1 胎兒心臟橫紋肌瘤影像學(xué)表現(xiàn)

2.2 產(chǎn)前或產(chǎn)后MRI檢查和基因檢測結(jié)果分析

33例胎兒CR中，20例于產(chǎn)前和(或)產(chǎn)后行MRI檢查。其中12例行胎兒MRI檢查，7例發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)多發(fā)結(jié)節(jié)性病灶，1例發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)和腎臟多發(fā)結(jié)節(jié)性病灶，3例胎兒顱內(nèi)未見明顯異常(其中1例產(chǎn)后MRI發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)多發(fā)結(jié)節(jié))，1例疑似室管膜下小結(jié)節(jié)性病灶(外院復(fù)查MRI提示顱內(nèi)未見異常，出生后未復(fù)查MRI，CR消失)。10例產(chǎn)后進(jìn)行MRI檢查，9例發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)多發(fā)結(jié)節(jié)性病灶(其中1例產(chǎn)前MRI未見明顯異常，1例產(chǎn)前MRI發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)多發(fā)結(jié)節(jié))，1例顱腦未見明顯異常。

對(duì)6例TSC患兒及其父母同時(shí)進(jìn)行基因檢測，發(fā)現(xiàn)5例患兒TSC1或TSC2基因突變，1例患兒及其父母未發(fā)現(xiàn)基因突變。

2.3 小兒CR的預(yù)后情況和臨床表現(xiàn)

14例分娩的TSC患兒中，11例為男孩、3例為女孩。隨訪期間，9例CR消失，消失時(shí)間多為0～3歲；3例稍變小；2例無明顯變化。所有患兒產(chǎn)后心功能均正常。9例頻發(fā)或偶發(fā)癲癎，5例重度智力落后，2例輕度智力落后。

3 討 論

胎兒心臟腫瘤發(fā)病率較低。但隨著超聲診斷儀分辨率的不斷提高和胎兒超聲心動(dòng)圖技術(shù)的不斷完善，越來越多的胎兒心臟腫瘤得以宮內(nèi)診斷[4,9]。胎兒心臟腫瘤常見類型包括橫紋肌瘤、畸胎瘤、纖維瘤、黏液瘤、血管瘤和錯(cuò)構(gòu)瘤等，其中半數(shù)以上為CR[2]。胎兒CR可多發(fā)或單發(fā)，前者常見，腫瘤大小差異較大，可位于心肌組織或心腔內(nèi)，以左、右心室多見，少數(shù)可位于心房、心外膜或肺動(dòng)脈內(nèi)[10-12]。超聲表現(xiàn)為圓形或橢圓形、內(nèi)部回聲均勻、等回聲或稍高回聲腫塊。心臟畸胎瘤多表現(xiàn)為心包腔內(nèi)單發(fā)的混合性腫塊，常合并心包積液；心臟纖維瘤常表現(xiàn)為心房內(nèi)單發(fā)的等回聲腫塊，可合并鈣化；心臟黏液瘤常為附著于心房的單發(fā)帶蒂贅生物，瘤體隨心動(dòng)周期擺動(dòng)；錯(cuò)構(gòu)瘤和血管瘤較罕見。根據(jù)超聲圖像特點(diǎn)，可大致鑒別不同的心臟腫瘤。

胎兒CR對(duì)心臟的影響與其發(fā)生的位置及大小有關(guān)，大部分CR對(duì)心臟無明顯影響，少數(shù)會(huì)引起左右室流出道梗阻、心律失常、瓣膜功能異常、心力衰竭，甚至猝死[4-6,11]。胎兒CR瘤體較大、胎兒心律不齊和胎兒水腫常預(yù)示預(yù)后不良[4-5]。本研究中，僅5例CR胎兒出現(xiàn)心功能異常。分娩的14例CR患兒均復(fù)查超聲心動(dòng)圖，心功能未見明顯異常，且9例CR自然退化。CR患兒一般不需進(jìn)行心臟手術(shù)治療，除非已嚴(yán)重影響心功能。有研究報(bào)道手術(shù)部分切除后仍有自行消退可能[13]，但其機(jī)制尚不明確。

Benyounes等[11]的薈萃分析顯示，57.1%的TSC患兒CR為多發(fā)，42.9%為單發(fā)。Chao等[4]的薈萃分析顯示，CR患兒中TSC發(fā)病率為63.9% (85/133)，多發(fā)CR是發(fā)生TSC的高危因素。本研究中， CR胎兒的TSC發(fā)病率為48.5%(16/33)，單發(fā)與多發(fā)組TSC發(fā)病率無顯著性差異，這可能是由于14例多發(fā)CR患兒選擇引產(chǎn)，無法確定是否合并TSC，最終導(dǎo)致數(shù)據(jù)偏倚。CR胎兒是否合并TSC，需結(jié)合胎兒MRI或基因遺傳學(xué)檢查。國內(nèi)余旭東等[14]研究發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)前超聲診斷的22例CR胎兒中，14例有室管膜下或腦皮質(zhì)結(jié)節(jié)，TSC陽性率為63.6%。本研究中，1例左心室單發(fā)CR胎兒產(chǎn)前顱腦MRI未見明顯異常，產(chǎn)后6個(gè)月因癲癎發(fā)作復(fù)查小兒顱腦MRI時(shí)發(fā)現(xiàn)顱腦內(nèi)多發(fā)結(jié)節(jié)性病灶，最終診斷為TSC。有研究報(bào)道，CR常是TSC最早出現(xiàn)的病變，可能早于腦及腎損傷數(shù)月至數(shù)年出現(xiàn)[4-5]。2012年國際TSC大會(huì)提出，抑癌基因TSC1或TSC2致病性突變時(shí)可明確診斷TSC，同時(shí)指出10%～25%的TSC采用常規(guī)遺傳學(xué)檢測方法未發(fā)現(xiàn)TSC1或TSC2基因突變，因此基因檢測結(jié)果未見異常并不能完全排除TSC的可能性[8]。TSC基因自然突變率高，60%為自身新發(fā)的TSC基因突變[15]，一般建議CR患兒及其父母一起檢測TSC基因有無突變。劉曉偉等[16]報(bào)道，8例CR胎兒中有7例TSC基因發(fā)生突變，其中6例為TSC2基因突變，1例為TSC1基因突變。本研究6例CR胎兒中，5例TSC基因突變。有研究報(bào)道，TSC2突變患兒發(fā)生嚴(yán)重智力障礙的風(fēng)險(xiǎn)顯著高于TSC1突變患兒[17]。

TSC患兒腦部腫瘤沒有自發(fā)退化的現(xiàn)象，神經(jīng)系統(tǒng)異常是其首要死因。本研究14例小兒中，9例頻發(fā)或偶發(fā)癲癎，5例重度智力落后，患兒生存質(zhì)量較低且醫(yī)療成本較高。因此，孕期若確診為TSC，從優(yōu)生優(yōu)育的角度考慮，原則上應(yīng)建議終止妊娠。胎兒CR診斷的平均孕周為(29.5±3.7)周，而常規(guī)胎兒結(jié)構(gòu)畸形篩查時(shí)間為孕20～24周，很有可能在孕期漏診CR胎兒。因此，對(duì)于有TSC家族史的孕婦，中晚孕期建議加強(qiáng)胎兒心臟檢查。胎兒超聲心動(dòng)圖是檢出胎兒CR的首選檢查方法，結(jié)合胎兒MRI和基因遺傳學(xué)檢查，便于早期發(fā)現(xiàn)TSC，對(duì)圍生期管理及預(yù)后指導(dǎo)具有重要意義。

參考文獻(xiàn)

[1] HOLLEY D G, MARTIN G R, BRENNER J I, et al. Diagnosis and management of fetal cardiac tumors: a multicenter experience and review of published reports [J].J Am Coll Cardiol, 1995, 26(2): 516-520.

[2] YUAN S M. Fetal cardiac tumors: clinical features,management and prognosis [J]. J Perinat Med, 2017. [Epub ahead of print].

[3] ISAACS H JR. Fetal and neonatal cardiac tumors [J].Pediatr Cardiol, 2004, 25(3): 252-273.

[4] CHAO A S, CHAO A, WANG T H, et al. Outcome of antenatally diagnosed cardiac rhabdomyoma: case series and a meta-analysis [J]. Ultrasound Obstet Gynecol, 2008,31(3): 289-295.

[5] DEGUELDRE S C, CHOCKALINGAM P, MIVELAZ Y, et al. Considerations for prenatal counseling of patients with cardiac rhabdomyomas based on their cardiac and neurological outcomes [J]. Cardiol Young, 2010, 20(1):18-24.

[6] YATES J R W, MAELEAN C, HIGGINS J N P, et al.The Tuberous Sclerosis 2000 Study: presentation, initial assessments and implications for diagnosis and management[J]. Arch Dis Child, 2011, 96(11): 1020-1025.

[7] ROACH E S, GOMEZ M R, NORTHRUP H.Tuberous sclerosis complex consensus conference: revised clinical diagnostic criteria [J]. J Child Neurol, 1998,13(12): 624-628.

[8] NORTHRUP H, KRUEGER D A. Tuberous sclerosis complex diagnostic criteria update: recommendations of the 2012 International Tuberous Sclerosis Complex Consensus Conference [J]. Pediatr Neurol, 2013, 49(4):243-254.

[9] HATA T, YAN F, DAI S Y, et al. Real-time 3-dimensional echocardiographic features of fetal cardiac tumor [J]. J Clin Ultrasound, 2007, 35(6): 338-340.

[10] UZUN O, WILSON D G, VUJANIC G M. Cardiac tumours in children [J]. Orphanet J Rare Dis, 2007, 2: 11.

[11] BENYOUNES N, FOHLEN M, DEVYS J M, et al.Cardiac rhabdomyomas in tuberous sclerosis patients:a case report and review of the literature [J]. Arch Cardiovasc Dis, 2012, 105(8-9): 442-445.

[12] 鄭淋, 金蘭中, 王芳韻, 等. 小兒心臟橫紋肌瘤的超聲心動(dòng)圖診斷及分析其與結(jié)節(jié)性硬化癥的關(guān)系 [J]. 中國超聲醫(yī)學(xué)雜志, 2012, 28(9): 817-819.

[13] 仇黎生, 孫彥雋, 丁文祥, 等. 小兒原發(fā)性心臟腫瘤27例分析 [J]. 中華外科雜志, 2011, 49(3): 227-231.

[14] 余旭東, 楊文忠, 夏風(fēng), 等. MRI 聯(lián)合超聲診斷胎兒結(jié)節(jié)性硬化癥 [J]. 放射學(xué)實(shí)踐, 2015, 30(10): 1044-1048.

[15] CURATOLO P, BOMBARDIERI R, JOZWIAK S.Tuberous sclerosis [J]. Lancet, 2008, 372(9639): 657-668.

[16] 劉曉偉, 谷孝艷, 郝曉艷, 等. 超聲聯(lián)合遺傳學(xué)檢查在胎兒心臟橫紋肌瘤中的臨床應(yīng)用 [J]. 中華婦產(chǎn)科雜志,2016, 51(6): 415-419.

[17] WONG H T, MCCARTNEY D L, LEWIS J C, et al.Intellectual ability in tuberous sclerosis complex correlates with predicted effects of mutations on TSC1 and TSC2 proteins [J]. J Med Genet, 2015, 52(12): 815-822.

Prenatal diagnosis and postnatal prognosis of fetal cardiac rhabdomyoma

DU Yan1, REN Yunyun2, YAN Yingliu2,HE Mulan3, CAO Li2
(1. Office of Clinical Epidemiology, Obstetrics and Gynecology Hospital of Fudan University,Shanghai 200011, China; 2. Department of Ultrasound, Obstetrics and Gynecology Hospital of Fudan University,Shanghai 200011, China; 3. Department of Obstetrics, Obstetrics and Gynecology Hospital of Fudan University,Shanghai 200011, China)

Objective:To evaluate the features of prenatal ultrasound examination of cardiac rhabdomyoma (CR) and its prognosis.Methods:Imaging data of fetal cardiac tumors detected by prenatal ultrasound examinations, information of prenatal and postnatal fetal brain MRI results, and genetic test results were retrospectively analyzed to assess the prognosis of CR and its association with tuberous sclerosis complex (TSC).Results:A total of 36 cases were detected by prenatal ultrasound examinations,including 3 cases lost to follow-up. For the 33 cases included in the analyses, 10 were single, and 23 were multiple. Most of the lesions were localized in the left or right ventricles. Five of the 33 CR cases had abnormal cardiac function. Prenatal or postnatal MRI discovered 16 cases combined with subependymal or cortical nodule lesions. And the incidence rate of TSC was 48.5% (16/33). Six cases of TSC underwent genetic tests, andTSC1 orTSC2 gene mutations were reported in 5 of them. All 14 delivered TSC cases had normal cardiac function, CR in 9 cases disappeared, 9 cases had frequent or occasional seizures, and 7 cases had mental retardation or developmental delays.Conclusion:Prenatal ultrasound examination is the preferred method of detecting fetal cardiac tumors.In combination with brain MRI and genetic tests, prenatal ultrasound examination can be used to detect the coexistence of TSC.Therefore, prenatal ultrasound examination is of great significance in the management of perinatal period and guidance of prognosis.

Prenatal ultrasound; Magnetic resonance imaging; Cardic tumor; Tuberous sclerosis complex

CAO Li E-mail: caolidoc@foxmail.com

R445.1

A

1008-617X(2017)03-0211-06

2017-04-03

2017-05-11）

曹麗 E-mail：caolidoc@foxmail.com