劉洋　趙冬梅+　尹興忠　王廣文　劉文　艾尼卡爾江　高志遠

中圖分類號：R541.6 文獻標(biāo)識碼：A 文章編號：1006-1959（2017）18-0023-02

心力衰竭（heart failure，HF）是一組臨床上極為常見的心血管綜合征，是多數(shù)器質(zhì)性心臟病患者幾乎不可避免的結(jié)局。其病理過程可自發(fā)進展，即使終止初始心肌損傷，病情仍可進展，臨床難以治療逆轉(zhuǎn)HF，因此也是大多數(shù)心血管疾病的最終歸宿和死亡的主要原因[1-3]。據(jù)統(tǒng)計[4]，我國現(xiàn)有400多萬HF患者，患病率約為0.9%，其中女性多于男性，女性為1.0%，男性為0.7%，隨著患者數(shù)量的逐年增加，因此對HF的研究已成為我國乃至全球醫(yī)學(xué)界研究的重中之重。現(xiàn)就心衰的發(fā)病機制及研究進展綜述如下：

1心肌肥厚

心臟后負荷增高（即壓力負荷）時主要的代償機制是心肌肥厚，從形態(tài)學(xué)上以心肌纖維增多為主，而從分子學(xué)上表現(xiàn)為心肌細胞肥大但其數(shù)并不增多。心肌細胞的肥大表型特征是細胞體積增大，肌原纖維積聚，所以可以認為心肌細胞肥大是心肌肥厚的基礎(chǔ)，而心肌纖維增多導(dǎo)致心肌肥厚[5]。除了心肌纖維增多外，細胞核和線粒體也增大，但其程度和速度遠不如心肌纖維。心肌肥厚心肌收縮力增強，克服后負荷阻力增加，心肌順應(yīng)性差，舒張功能降低，心室舒張末壓升高，出現(xiàn)心功能障礙，如這種情況不能解決在加上能源不足，繼續(xù)發(fā)展終至心肌細胞死亡。

2交感神經(jīng)興奮性增加

HF早期心輸出量減少導(dǎo)致血壓下降，而進入周圍組織器官的血液減少，出現(xiàn)組織缺血和乏氧，刺激壓力感受器，使中樞神經(jīng)系統(tǒng)的抑制減弱，從而激活交感神經(jīng)-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)，而后交感神經(jīng)釋放去甲腎上腺素（NE）明顯增加[6]。HF早期SNS的激活具有代償性，可增強心肌收縮力并提高心率以維持一定水平的心排血量，但與此同時周圍血管緊張性增加，心臟后負荷增加從而對維持動脈血壓起到一定的作用，心率加快是重要的代償形式。但SNS持續(xù)激活可激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，導(dǎo)致外周阻力增高、進而使心肌的前、后負荷增加，心率加快和心肌能量消耗增加，同時還會出現(xiàn)肌電不穩(wěn)出現(xiàn)心律失常、鈣超載、心肌肥大等一系列的連鎖反應(yīng)最終導(dǎo)致心細胞凋亡、心室結(jié)構(gòu)重組等[7]。

3腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）激活

由于心排血量降低，腎血流量隨之減低，遠曲小管致密斑鈉負荷下降，腎小球濾過率下降RAAS被激活。血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）和醛固酮（ALD）是RAAs的兩大活性物質(zhì)，血漿腎素及醛固酮濃度變化與心室充盈壓相關(guān)。有研究表明[7]HF患者較常人血漿和心肌組織中AngⅡ、腎素、腎素前體及管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）濃度均有升高；最近的研究表明[8-9]AngⅡ的作用如下：①收縮動脈保證重要器官的血流量維持血壓，收縮靜脈使血流量增加使心室充盈增加；②心肌血管緊張素受體ⅠAT1受體增加心臟做功；③通過改變生長因子及其受體和收縮蛋白的增加而使心肌肥厚；④鈣離子超載而引起的細胞毒性作用，致細胞的死亡；⑤導(dǎo)致心肌重塑等。ALD作用如下：①影響心肌興奮性和收縮性，通過影響鈉通道蛋白、Na+-K+-ATP酶合成；②膠原沉積增加，心肌間質(zhì)纖維化，最終導(dǎo)致心肌的重塑；③誘導(dǎo)冠狀動脈出現(xiàn)痙攣導(dǎo)致血流量減少，還可引發(fā)室性心律失常。④可舒張血管，其主要是通過ALD可是血管管腔變窄，降低NO的分泌能力而導(dǎo)致的；⑤RAAS的激活不但可以促進SNS激活，還可以通過自分泌和旁分泌產(chǎn)生AngⅡ和ALD。

4內(nèi)皮素（endothelin）和一氧化氮（NO）

血管內(nèi)皮細胞可釋放內(nèi)源性收縮因子如ET，內(nèi)源性舒張因子如NO。ET是一種肽類物質(zhì)由血管內(nèi)皮細胞分泌并釋放，具有很強的收縮血管的作用。ET是受血管活性物質(zhì)如去甲腎上腺素、血管緊張素、血栓素等的影響，血漿內(nèi)皮素水平升高，可導(dǎo)致全身血管阻力（SVR）升高，每搏量降低；減少腎血流灌注，腎臟功能削弱；促進ALD分泌，引起水鈉潴留，血管內(nèi)容量增加；刺激生長的作用，促進血管及心室肥厚及重構(gòu)，且直接與肺動脈壓力特別是肺血管阻力升高相關(guān)。Wei[10]等人研究表明，ET-1水平的增加可能是嚴重HF的標(biāo)志，且其受體拮抗劑bosentan可以對抗內(nèi)皮素的血流動力學(xué)效應(yīng)并減輕心肌肥厚，對慢性HF病理進程有明顯改善。NO是由L-精氨酸（L-Arg）在NO合成酶（nitric oxide synthase，NOS）的氧化作用下在產(chǎn)生的無色透明、無味難溶于水的氣體，并能夠能降低血管張力、減少血小板黏。HF時血漿NO含量增加，可降低鈣離子的濃度從而發(fā)揮負性肌力作用；過量的NO并對基因有毒性作用，影響蛋白質(zhì)的功能、能量代謝和鐵的代謝。有相關(guān)報道[11]，HF時冠脈血流的保證可能通過增加冠狀動脈內(nèi)具有選擇性內(nèi)皮依賴性舒張因子（如NO），而發(fā)揮作用。

5舒張功能不全

舒張性HF主要表現(xiàn)為心室舒張期的充盈受損，由心室的順應(yīng)性降低和心室主動松弛的能力受損而引起的。心室壓力-容量曲線出現(xiàn)向左上方移位現(xiàn)象，而出現(xiàn)心搏量下降，導(dǎo)致左心室舒張末期壓力升高，從而發(fā)生HF，但表示收縮功能的射血分數(shù)趨于正常范圍。舒張性HF的產(chǎn)生機制：①當(dāng)心肌缺血缺氧時，左心室松弛功能受損，心室肌順應(yīng)性的下降，Ca2+濃度降低，而導(dǎo)致主動松弛功能受損；②心肌肥厚增加和心肌彈性的下降并伴有不同程度的心肌纖維化，舒張期心肌擴張能力下降，心肌順應(yīng)性差。主動脈瓣狹窄、肥厚型心肌病、高血壓心臟病的向心性肥厚期、缺血性心肌病是主要的單純舒張性HF，其通常表現(xiàn)為心肌肥厚顯著、心腔大小基于正常并心率加快。

6心肌重塑和心肌損害

心肌重塑是HF發(fā)生發(fā)展的病理基礎(chǔ)，其機制復(fù)雜包括心肌結(jié)構(gòu)、功能和表型的變化等。臨床表現(xiàn)為[12]：心肌肥厚、心室容積的擴張和心室?guī)缀涡螤畹母淖?；而在分子細胞學(xué)上表現(xiàn)為：心肌細胞肥大、心肌細胞壞死、心肌細胞凋亡、心肌細胞外基質(zhì)（ECM）質(zhì)量和組成的改變以及胚胎基因和蛋白的再表達。心肌損傷表現(xiàn)在：①心肌超微結(jié)構(gòu)的變化，其中包括部分基底膜的缺失、進而破壞質(zhì)膜，導(dǎo)致肌原纖維結(jié)構(gòu)異常（出現(xiàn)肌絲斷裂、溶解等）；②缺血時心肌能力代謝主要表現(xiàn)為心肌組織三磷酸腺含量明顯下降，緩解癥狀后原缺血部位的ATP含量有所回升，但回升速度緩慢；③心功能的變化再灌注后心肌收縮力和順應(yīng)性下降，表現(xiàn)為心室舒張末期壓力增大，心室收縮峰壓降低，心室內(nèi)壓升高和降低的最大變化速率也均降低。代償?shù)绞Т鷥敵松鲜鲋T多因素的影響外，心肌細胞的能量供應(yīng)的變化和能量利用障礙都能導(dǎo)致心肌細胞壞死、纖維化也是一重要的因素。心肌細胞數(shù)量減少導(dǎo)致心肌整體收縮能力下降；纖維化的增加又使心室的順應(yīng)性下降，重塑更趨明顯，心排血量減少，射血分數(shù)下降，如此形成惡性循環(huán)，最終進展為終末階段。endprint

7心肌凋亡

心肌凋亡過程需要能量的供應(yīng)并在基因精密的調(diào)控下主動進行，特異的核酸內(nèi)切酶被激活，此酶可以切斷在核小體間的DNA，形成DNA小片段。在心肌細胞缺氧、氧化應(yīng)激、機械牽拉、能量代謝障礙、鈣超載及神經(jīng)內(nèi)分泌及細胞因子激活等因素下可誘發(fā)心肌細胞的凋亡，進而發(fā)展為HF。此外，心肌細胞的肥大導(dǎo)致收縮蛋白基因表達異常，心肌數(shù)量的丟失導(dǎo)致心肌整體收縮能力下降，功能下降，惡性循環(huán)，加重細胞凋亡，這些作用可能是HF從代償轉(zhuǎn)向失代償?shù)臉?biāo)志之一。

8細胞炎癥因子

迄今，發(fā)現(xiàn)的細胞因子很多，最有影響的是腫瘤壞死因子（TNF-α）、白細胞介素-6（IL-6）、IL-1等。容量負荷過度促進TNF-α的產(chǎn)生，可誘發(fā)全身性及局部心臟的炎癥反應(yīng)。TNF-α過度表達的轉(zhuǎn)基因小鼠可出現(xiàn)心肌炎、HF，生存時間縮短.TNF-α還可激活轉(zhuǎn)錄因子，以及與信號傳遞有關(guān)的酶。Levine等首次提出TNF-α在HE患者血液中水平升高，并證實其與HF的程度緊密相關(guān)。Torre-Amione等提示血漿中TNF-α升高，預(yù)示與預(yù)后不良；還有證據(jù)顯示TNF-α可促進肺水腫，左室重構(gòu)，心肌纖維化和疤痕的形成，這表明在HF的發(fā)生中TNF-α起了非常重要作用。試驗表明，HF患者血漿中IL-6濃度升高，其濃度變化與心室充盈壓呈正相關(guān)，與心功能及心排血量呈負相關(guān)，并隨著HF的加重表現(xiàn)為濃度的升高。提示IL-6可作為HF實驗診斷和程度判斷的參考指標(biāo)。

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