范亞靜，李 珅

(天津大學理學院，天津 300350)

對亞甲基苯醌不對稱催化反應的研究進展

范亞靜，李 珅*

(天津大學理學院，天津 300350)

對亞甲基苯醌是一類重要的醌類衍生物，具有較高的反應活性，很容易受到親核試劑的進攻發(fā)生不對稱加成反應。綜述了對亞甲基苯醌參與的不對稱催化反應研究進展，介紹了對亞甲基苯醌在不同催化體系下發(fā)生的不對稱1,6-共軛加成反應。

對亞甲基苯醌；不對稱催化；不對稱1,6-共軛加成反應

Abstract：p-Quinone methides are a kind of important quinone derivatives,which possess high reaction activities,and easily promote the occurrence of asymmetric addition reactions with nucleophilic reagents.We review the research progress in asymmetric catalytic reaction ofp-quinone methides,and introduce the asymmetric 1,6-conjugate addition reaction ofp-quinone methides under different catalytic systems.

Keywords：p-quinone methide;asymmetric catalysis;asymmetric 1,6-conjugate addition reaction

在有機化學中，對亞甲基苯醌[1-2]是一類重要的醌類衍生物，其含有的獨特結構單元在天然產物以及具有生物活性的有機分子中廣泛存在，如萜烯、植物色素等。由于對亞甲基苯醌很容易發(fā)生極化，同時極化后以兩性離子的形式存在，所以其表現(xiàn)得相當活潑，容易受到親核試劑進攻發(fā)生1,6-共軛加成反應。近年來，對亞甲基苯醌的不對稱催化反應受到廣大研究者的青睞，成為不對稱催化領域的研究熱點。作者綜述了近年來對亞甲基苯醌參與的不對稱1,6-共軛加成反應的研究進展。

1 有機分子催化對亞甲基苯醌的不對稱1,6-共軛加成反應

2013年，樊春安課題組[3]首次實現(xiàn)了對亞甲基苯醌的不對稱催化反應，在相轉移催化劑1的作用下，對亞甲基苯醌化合物2與丙二酸酯3能夠發(fā)生不對稱1,6-共軛加成反應，以高達98%的收率和高達99%的對映選擇性合成了一系列加成產物4，如圖 1所示。當R1和R2為甲基、異丙基等位阻比較小的取代基時，反應速率明顯加快，同樣也可以取得很高的收率和對映選擇性。值得注意的是，在對亞甲基苯醌羰基的鄰位引入叔丁基是為了增強化合物的穩(wěn)定性，以防其發(fā)生二聚反應。為了脫除叔丁基，該課題組將化合物5中的苯酯轉化成甲酯、通過Krapcho去烷氧羰基化反應脫掉單邊酯基、再經過逆傅-克烷基化反應得到化合物6[4]，如圖2所示，其光學純度沒有受到影響，成功地實現(xiàn)了叔丁基的脫除。該反應為合成一系列手性二芳基甲烷衍生物提供了一種新的方法。

2014年，Johansen課題組[5]報道了有機小分子催化的醛的不對稱α-烷基化反應，如圖3所示。他們使用對亞甲基苯醌2作為烷基化試劑，手性二級胺7作為催化劑，與醛8反應生成具有2個手性中心的化合物9，取得較高的收率(40%～90%)、對映選擇性(up to 99%)和非對映選擇性(>11∶1 dr)。在該反應中，同樣需要向對亞甲基苯醌羰基的鄰位引入叔丁基以起到穩(wěn)定作用。為了脫除叔丁基，該課題組經過醛基還原、乙?；Ｗo和三氯化鋁催化的逆傅-克烷基化3步反應，獲得了對映選擇性保持的產物11，如圖4所示，而且都能很好地保持其立體選擇性。

圖1 相轉移催化對亞甲基苯醌的不對稱1,6-共軛加成反應Fig.1 Asymmetric 1,6-conjugate addition reaction of p-quinone methides catalyzed by phase transfer catalyst

a.KOH/MeOH(0.1 mol·L-1),THF,rt,99%yield;b.NaI,H2O,DMSO,160 ℃,70%yield;c.AlCl3,benzene,60 ℃,85%yield,98%ee

圖3 醛的不對稱α-烷基化反應Fig.3 Asymmetric α-alkylation reaction of aldehydes

上述報道的2例工作都是利用手性催化劑對親核試劑進行活化，而對對亞甲基苯醌沒有起到活化作用。2015年，Enders課題組[6]利用雙官能團催化劑12實現(xiàn)了N-Boc保護氧化吲哚衍生物13與對亞甲基苯醌2的不對稱1,6-共軛加成反應，以較高的收率、非對映選擇性和對映選擇性合成了一系列3-二芳基甲基取代的氧化吲哚化合物14，如圖5所示。

圖4 烷基化醛的官能團化反應Fig.4 Functionalization reaction of alkylated aldehyde

在之前的報道中，對亞甲基苯醌都需要預先合成和分離，由于這類分子穩(wěn)定性較差，通常需要向其羰基鄰位引入位阻較大的叔丁基以增強分子的穩(wěn)定性，這樣就限制了對亞甲基苯醌分子的底物范圍。2015年，孫建偉課題組[7]報道了原位生成對亞甲基苯醌并實現(xiàn)不對稱催化的全新策略，擴展了對亞甲基苯醌在不對稱催化反應中的應用范圍，如圖6所示。他們使用對羥基芐醇15作為底物前體，在手性磷酸16的催化下原位生成對亞甲基苯醌，隨后與吡咯衍生物17進行1,6-共軛加成反應，合成了一系列具有季碳手性中心的化合物18，產物收率和對映選擇性都很高。更加重要的是，由于生成的對亞甲基苯醌不需要分離而直接進行下一步反應，分子中不再需要叔丁基進行保護，擴大了反應底物的適用范圍。在機理的探究中將酚羥基保護起來，最終沒有檢測到加成產物的出現(xiàn)，進一步說明該反應經過了對亞甲基苯醌中間體形成的過程。

圖5 對亞甲基苯醌不對稱1,6-共軛加成合成3-二芳基甲基取代的氧化吲哚

圖6 手性布朗斯酸催化對亞甲基苯醌的不對稱1,6-共軛加成反應Fig.6 Asymmetric 1,6-conjugate addition reaction of p-quinone methides catalyzed by chiral Br?nsted acid

姚和權課題組[8]進一步對對亞甲基苯醌2與二氰基烯烴化合物19的不對稱1,6-共軛加成反應進行了研究，利用手性硫脲衍生的催化劑20用有機催化的方法得到對映選擇性的化合物21，如圖7所示。取得較高的收率(up to 99%)、非對映選擇性(>20∶1 dr)和對映選擇性(up to 99% ee)。為合成手性的二芳基甲基骨架結構提供了一種高效的合成路徑。但是該研究中對亞甲基苯醌底物2僅局限于羰基兩邊是叔丁基的結構。

圖7 手性硫脲催化對亞甲基苯醌與二氰基烯烴的不對稱1,6-共軛加成反應Fig.7 Asymmetric 1,6-conjugate addition reaction of p-quinone methides with dicyanoolefin catalyzed by chiral thiourea

手性含硫化合物在有機化學中構成了一類重要的手性配體[9-12]，許多手性含硫化合物也表現(xiàn)出了藥物活性。2016年，程津培課題組[13]報道了手性磷酸衍生的催化劑22催化對亞甲基苯醌2與乙酰硫醇的不對稱1,6-共軛加成反應，以高收率和高對映選擇性合成了含雜原子硫的芳基衍生物23，如圖8所示。但是該反應僅對羰基兩邊是叔丁基結構的效果好，當R1為甲基、R2為叔丁基時效果比較差。

圖8 手性磷酸催化對亞甲基苯醌與乙酰硫醇的不對稱1,6-共軛加成反應Fig.8 Asymmetric 1,6-conjugate addition reaction of p-quinone methides with acetylthiol catalyzed by chiral phosphoric acid

基于硫脲和方酰胺雙功能團有機催化反應，2016年,樊春安課題組[14]合成了一種叔胺衍生的雙功能方酰胺有機催化劑24，并將其成功應用于對亞甲基苯醌2與3-苯基氧化吲哚25的不對稱1,6-共軛加成反應，以較高的收率、較高的非對映選擇性(>20∶1 dr)和高達99%的對映選擇性得到一系列化合物26，如圖9所示。該催化體系同時豐富了對亞甲基苯醌在不對稱有機催化反應中方法論的探究。

圖9 雙功能方酰胺催化對亞甲基苯醌與3-苯基氧化吲哚的不對稱1,6-共軛加成反應Fig.9 Asymmetric 1,6-conjugate addition reaction of p-quinone methides with 3-phenyl oxindoles catalyzed by bifunctional tertiaryamine-squaramide

雙功能有機催化劑已經成功應用于對亞甲基苯醌的不對稱1,6-共軛加成反應。鑒于樊春安課題組在對亞甲基苯醌相轉移催化條件下的工作，2016年，趙剛課題組[15]報道了一種基于酰胺和膦鹽的相轉移催化劑27，并將其應用于對亞甲基苯醌2與丙二酸二苯酯的不對稱1,6-共軛加成反應，以高達99%的收率和97%的對映選擇性得到光學活性化合物28，如圖10所示。

同年，樊春安課題組[16]又進一步對甘氨酸的衍生物29與對亞甲基苯醌2的不對稱1,6-共軛加成反應進行了探索，利用金雞納堿衍生的相轉移催化劑30催化合成了具有2個手性中心的β,β-二芳基-α-氨基酸化合物31，如圖11所示。并且取得較高的收率以及較高的對映選擇性和非對映選擇性。

圖10 雙功能相轉移催化劑酰胺膦鹽催化對亞甲基苯醌與丙二酸二苯酯的不對稱1,6-共軛加成反應Fig.10 Asymmetric 1,6-conjugate addition reaction of p-quinone methides with diphenyl malonate catalyzed by amide-phosphoniumsalt as bifunctional phase transfer catalyst

圖11 相轉移催化對亞甲基苯醌與甘氨酸衍生物的不對稱1,6-共軛加成反應Fig.11 Asymmetric 1,6-conjugate addition reaction of p-quinone methides with glycine derivatives catalyzed by phase transfer catalyst

多米諾反應為有機合成提供了一種高效的合成方法[17-18]。2016年，Enders課題組[19]首次將多米諾反應應用于對亞甲基苯醌衍生物的不對稱有機催化反應，通過雙功能的硫脲衍生物32催化對亞甲基苯醌33與烯基的氧化吲哚化合物34，通過分子內的1,6-加成反應得到產物35，如圖12所示。取得了較高的收率(up to 98%)、較高的對映選擇性(up to 99%)以及非對映選擇性(>20∶1 dr)。在底物的拓展中發(fā)現(xiàn)：改變氧化吲哚氮原子上的保護基Boc基團為甲基酯、苯基酯或Cbz基團時，仍然有較高的對映選擇性。

圖12 雙功能硫脲衍生物催化的鄰羥基苯基取代的對亞甲基苯醌和靛紅衍生的烯酸酯的多米諾氧雜-邁克爾/1,6-加成反應Fig.12 Domino oxa-Michael/1,6-addition reaction of ortho-hydroxyphenyl-substituted p-quinone methides and isatin-derived enoates catalyzed by bifunctional thiourea derivative

2 金屬催化對亞甲基苯醌的不對稱1,6-共軛加成反應

富電子的硼酸化合物在有機合成中是一類重要的中間體，是合成手性醇、手性胺以及三芳基甲烷的前體。2015年，廖健課題組[20]首次報道了金屬催化對亞甲基苯醌的不對稱1,6-共軛加成反應，該課題組將金屬銅與L6形成的絡合物應用于頻哪醇聯(lián)硼酸酯36與對亞甲基苯醌2的不對稱1,6-共軛加成反應，以高達97%的收率和高達97%的對映選擇性得到光學活性化合物37，如圖13所示。隨后該課題組又將化合物37進行了一系列衍生化，以中等的收率和較高的對映選擇性生成一系列三芳基衍生物38，如圖14所示。

圖13 銅催化對亞甲基苯醌與雙(頻哪醇)二硼的不對稱1,6-共軛加成反應Fig.13 Copper-catalyzed asymmetric 1,6-conjugate additionreaction of bis(pinacolato) diboron with p-quinone methides

圖14 鈀催化下二芳基三氟硼酸鹽與芳基三氟甲磺酸鹽的交叉偶聯(lián)反應Fig.14 Palladium-catalyzed cross-coupling reaction of gem-diarylmethinetrifluoroborates with ArOTf

2015年，Tortosa課題組[21]進一步對頻哪醇聯(lián)硼酸酯與對亞甲基苯醌的不對稱1,6-共軛加成反應進行了研究，并將金屬銅與L6形成的絡合物應用于雙(頻哪醇)二硼與對亞甲基苯醌2的不對稱1,6-共軛加成反應，以較高的收率和對映選擇性得到光學活性化合物39，如圖15所示。

圖15 手性的DM-Segphos與銅絡合催化對亞甲基苯醌與雙(頻哪醇)二硼合成二芳基硼酸酯Fig.15 Synthesis of diarylbenzylicboronates through 1,6-addition reaction of p-quinone methides with bis(pinacolato)diboron catalyzed by chiral DM-Segphos-copper complex

2015年,鄧偉平課題組[22]同樣將金屬銅應用于對亞甲基苯醌的不對稱催化，該課題組設計了Cu(CH3CN)4BF4/Ph-Foxap(L3配體)催化體系，催化甘氨酸席夫堿40與對亞甲基苯醌2的不對稱1,6-共軛加成反應，以很高的收率、非對映選擇性和對映選擇性得到具有2個連續(xù)手性中心的化合物41，如圖16所示。同時，該反應也適用于克級以上的應用，但是該反應中的對亞甲基苯醌底物2是預先合成的。

2016年，趙宇課題組[23]對金屬催化對亞甲基苯醌2與烯丙基環(huán)氧化物42的分子內不對稱 [3+2]環(huán)加成反應進行了探究，并將鈀與配體L8絡合的手性催化劑應用于該反應，以91%的收率、99%的對映選擇性以及較高的非對映選擇性(>20∶1 dr)得到一系列光學活性物質43，如圖17所示。隨后該課題組又設計了L15與鈀絡合的手性催化劑，將其應用于乙烯基環(huán)丙烷衍生物44與對亞甲基苯醌2的分子內不對稱[3+2]環(huán)加成反應，同樣以較高的收率、較高的對映選擇性和非對映選擇性得到一系列光學活性物質45，如圖18所示。該反應中的對亞甲基苯醌底物2也是預先合成的。

圖16 Cu(CH3CN)4BF4/Ph-Foxap催化體系催化對亞甲基苯醌與甘氨酸席夫堿的不對稱1,6-共軛加成反應Fig.16 Asymmetric 1,6-conjugate addition reaction of p-quinone methides with glycine Schiff bases catalyzed by Cu(CH3CN)4BF4/Ph-Foxap catalytic system

圖 17 二茂鐵叔膦配體(L8)-鈀絡合的催化劑催化對亞甲基苯醌與烯丙基環(huán)氧化物的分子內不對稱[3+2]環(huán)加成反應Fig.17 Intramolecular asymmetric[3+2] cycloaddition reaction of p-quinone methides with allyl epoxides catalyzed by ferrocenylphosphine ligand(L8)-Pd2(dba)3 complex

圖18 配體L15-鈀絡合的催化劑催化對亞甲基苯醌與乙烯基環(huán)丙烷衍生物的分子內不對稱[3+2]環(huán)加成反應Fig.18 Intramolecular asymmetric[3+2] cycloaddition reaction of p-quinone methides with vinyl cyclopropane derivatives catalyzed by ligand L15-Pd2(dba)3 complex

3 結語

近年來，對亞甲基苯醌分子作為親電試劑在不對稱催化中的應用越來越廣泛。但是，由于對亞甲基苯醌分子具有較高的活性，穩(wěn)定性較差，通常需要向羰基鄰位引入位阻較大的叔丁基以增強分子的穩(wěn)定性，這樣就限制了對亞甲基苯醌分子的底物范圍。很多不含有穩(wěn)定基團的對亞甲基苯醌無法長期保存，將其成功應用于不對稱催化反應中仍然是巨大的挑戰(zhàn)，相信隨著研究的深入該難點終會被克服。

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ResearchProgressinAsymmetricCatalyticReactionofp-QuinoneMethides

FAN Ya-jing,LI Shen*

(SchoolofScience,TianjinUniversity,Tianjin300350,China)

O621.256

A

1672-5425(2017)09-0007-08

2017-05-15

范亞靜(1988-)，女，河北邢臺人，碩士研究生，研究方向：手性有機化學，E-mail：yajing1001@tju.edu.cn；通訊作者：李珅，副教授，E-mail：shenli@tju.edu.cn。

10.3969/j.issn.1672-5425.2017.09.002

范亞靜，李珅.對亞甲基苯醌不對稱催化反應的研究進展[J].化學與生物工程，2017，34(9)：7-14.