脫羧法合成色胺的工藝研究

吳 靜， 白 潔， 劉九知， 于河舟， 周 凱

(東北制藥集團(tuán)股份有限公司， 遼寧 沈陽(yáng) 110027)

脫羧法合成色胺的工藝研究

吳 靜， 白 潔， 劉九知， 于河舟， 周 凱

(東北制藥集團(tuán)股份有限公司， 遼寧 沈陽(yáng) 110027)

色氨酸為起始原料，在丁酮催化下，以二苯醚為溶劑進(jìn)行脫羧反應(yīng)得到色胺.目標(biāo)化合物經(jīng)過(guò)紅外、熔點(diǎn)和色譜-質(zhì)譜聯(lián)用的方法確認(rèn)了結(jié)構(gòu)，總收率84.4 %.合成色胺的脫羧反應(yīng)的最佳條件為：丁酮與色胺酸摩爾比為0.045，反應(yīng)溫度為120 ℃，反應(yīng)時(shí)間為8 h，粗品收率可達(dá)99.4 %.實(shí)驗(yàn)證明，該路線工藝簡(jiǎn)單，收率顯著提高，適合工業(yè)化生產(chǎn).

色胺； 脫羧； 合成

色胺是重要的生物及制劑中間體，在藥物合成中有廣泛的應(yīng)用.目前文獻(xiàn)報(bào)道有以下4種色胺的合成方法：(a)以吲哚為原料，經(jīng)Vilsmeier、縮合、氫化三步反應(yīng)制得色胺[1-2]；(b)以吲哚為原料，經(jīng)Mannich、氰化、氫化三步反應(yīng)制得色胺[3]；(c)以苯胺和丙二酸二乙酯為原料，經(jīng)取代、水解、重氮化等七步反應(yīng)制得色胺[4]；(d)以鄰溴苯甲酸為原料，經(jīng)酰化、取代、消除等五步反應(yīng)制得色胺[5-6].色胺的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：

方法(a)步驟較長(zhǎng)，需要3步反應(yīng)制得色胺，并且使用到腐蝕性較強(qiáng)的三氯氧磷，對(duì)反應(yīng)設(shè)備的要求較高，其中還用到鈀碳催化氫化還原反應(yīng)，危險(xiǎn)性較大，對(duì)設(shè)備和操作人員的要求較高，不利于工業(yè)生產(chǎn).方法(b)步驟較長(zhǎng)，并且需用到劇毒的氰化物，不利于環(huán)保，在操作和后處理時(shí)造成巨大困難，也不利于工業(yè)生產(chǎn).方法(c)和(d)步驟過(guò)長(zhǎng)，工藝周期久，操作繁瑣，總收率低，均不利于工業(yè)生產(chǎn).

在查閱大量文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，我們采用全新的色胺合成工藝：以色氨酸為原料，在丁酮催化下，以二苯醚為反應(yīng)溶劑，經(jīng)過(guò)脫羧反應(yīng)制得色胺.該反應(yīng)步驟短，原料廉價(jià)易得，操作簡(jiǎn)單，避免使用腐蝕性強(qiáng)的三氯氧磷和劇毒的氰化物，也不需要經(jīng)過(guò)危險(xiǎn)的催化氫化反應(yīng)，并且該方法收率高，產(chǎn)品純度好，符合環(huán)保要求，利于工業(yè)生產(chǎn).色胺的合成路線為：

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1主要儀器和藥品

Waters′ACQUITY UPLC-Xevo TQ 超高效液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用儀，英國(guó)Waler公司；NICOLET iS10 傅里葉變換紅外光譜儀；SGW X-4顯微熔點(diǎn)儀，上海安亭科學(xué)儀器廠.

色氨酸由天津金瑞化工有限公司生產(chǎn)，其他試劑均由天津博迪化工股份有限公司生產(chǎn)，所用試劑均為分析純.

1.2 合 成

1.2.1 色胺粗品的合成

向500 mL安裝冷凝器的四頸瓶中加入50 g(0.245 mol)色氨酸、1 mL(0.011 mol)丁酮和150 mL二苯醚，升溫至內(nèi)溫120 ℃，攪拌8 h.將反應(yīng)液降溫至50 ℃，加入2 mol/L鹽酸100 mL，攪拌數(shù)分鐘，分層.有機(jī)相中再加入2 mol/L鹽酸100 mL萃取一次.合并有機(jī)相，用5 mol/L氫氧化鈉水溶液100 mL調(diào)pH至10.二氯甲烷萃取兩次(100 mL和50 mL各一次)，飽和食鹽水100 mL洗一次.減壓濃縮，得到黃色固體39 g，粗品收率99.4 %，純度88 %(質(zhì)量分?jǐn)?shù)).

1.2.2 色胺的精制

將39 g粗品加入到250 mL茄形瓶中，加入100 mL水，常溫下攪拌數(shù)分鐘.將濃鹽酸25 mL滴加到茄形瓶中，常溫下攪拌數(shù)分鐘后抽濾，濾去不溶物，得淡黃色澄清液體.在0 ℃條件下，將120 mL 2.5 mol/L氫氧化鈉溶液滴加到此黃色澄清溶液中，加完后在0 ℃條件下繼續(xù)攪拌1 h.抽濾，水洗，得淡黃色固體33.1 g，精制收率84.9 %，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為99.9 %，總收率84.4 %.經(jīng)過(guò)質(zhì)譜(圖1)和熔點(diǎn)方法確認(rèn)了結(jié)構(gòu)，LC-MS (Waters′ ACQUITY UPLC-Xevo TQ):[M+H]+=161，色胺相對(duì)分子質(zhì)量為160.215 7，質(zhì)譜圖1中161歸屬為色胺酸加氫離子相對(duì)分子質(zhì)量，144歸屬為色胺酸加氫離子脫NH2相對(duì)分子質(zhì)量.熔點(diǎn) (SGW X-4顯微熔點(diǎn)儀)：114.5～115.8 ℃(文獻(xiàn)報(bào)道色胺的熔點(diǎn)為113～116 ℃).

圖1 質(zhì)譜

2 結(jié)果與討論

2.1 工藝優(yōu)化

為了尋找合成色胺的最佳工藝條件，分別考察了催化劑丁酮用量、反應(yīng)溫度和反應(yīng)時(shí)間對(duì)反應(yīng)粗品收率的影響.

2.1.1 丁酮用量對(duì)脫羧反應(yīng)收率的影響

只改變丁酮用量，其余反應(yīng)條件同1.2.1，考察丁酮用量對(duì)脫羧反應(yīng)時(shí)間和粗品收率的影響，結(jié)果見(jiàn)表1.由表1可見(jiàn):綜合脫羧收率和反應(yīng)時(shí)間，催化劑丁酮在此反應(yīng)條件下的最佳用量為1 mL.

表1 丁酮用量對(duì)脫羧反應(yīng)收率的影響

2.1.2 反應(yīng)溫度對(duì)脫羧反應(yīng)收率的影響

只改變反應(yīng)溫度，其余反應(yīng)條件同1.2.1，考察脫羧反應(yīng)溫度對(duì)脫羧反應(yīng)時(shí)間和收率的影響，結(jié)果見(jiàn)表2.由表2可見(jiàn)：反應(yīng)溫度為120 ℃可使脫羧反應(yīng)獲得最高粗品收率(99.4 %)，反應(yīng)溫度過(guò)高或過(guò)低對(duì)脫羧反應(yīng)收率均產(chǎn)生負(fù)面影響.

表2 反應(yīng)溫度對(duì)脫羧反應(yīng)時(shí)間的影響

2.1.3 反應(yīng)時(shí)間對(duì)脫羧反應(yīng)收率的影響

只改變反應(yīng)時(shí)間，其余反應(yīng)條件同1.2.1，考察反應(yīng)時(shí)間對(duì)脫羧反應(yīng)收率的影響，結(jié)果見(jiàn)表3.由表3可見(jiàn)：反應(yīng)時(shí)間為8 h可使脫羧反應(yīng)獲得最高粗品收率(99.4 %)，若時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，造成副產(chǎn)物過(guò)多，若時(shí)間過(guò)短，反應(yīng)不完全.

表3 反應(yīng)時(shí)間對(duì)脫羧反應(yīng)收率的影響

2.2 結(jié)果分析

綜上所述，合成色胺的關(guān)鍵步驟——脫羧反應(yīng)的最佳條件為：丁酮與色氨酸摩爾比為0.045，反應(yīng)溫度為120 ℃，反應(yīng)時(shí)間為8 h，粗品收率可達(dá)99.4 %.

3 結(jié) 論

采用色氨酸為起始原料，在丁酮催化下以二苯醚為反應(yīng)溶劑，經(jīng)過(guò)脫羧反應(yīng)制得色胺，并且考察了最佳反應(yīng)條件，總收率84.4 %，比現(xiàn)有的合成工藝收率顯著提高. 摒棄了現(xiàn)有色胺合成工藝步驟繁瑣、需要用到劇毒氰化物的不利因素，全新的色胺合成工藝具有原料廉價(jià)易得、操作簡(jiǎn)單、符合環(huán)保要求，具有適合工業(yè)化生產(chǎn)的優(yōu)勢(shì)，為色胺系列產(chǎn)品的進(jìn)一步開(kāi)發(fā)提供了保障.

[1] 沈華林,陳國(guó)華,程煜,等.色胺的合成工藝改進(jìn)[J].化學(xué)世界,1998,39(4)：198-199.

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[4] BARAN A,GüNEL A,BALCI M.Synthesis of Bicyclo[2.2.2]octane-2,3,5,6,7,8 Hexols (Bishomoinositols) as Glycosidase Inhibitors[J].The Journal of Organic Chemistry,2008,73(12):4370-4375.

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Abstract: Tryptamine was synthesized by decarboxylation reaction of tryptophan with diphenyl ether using butanone as the catalyst.The target compound structure was confirmed by IR,melting point and LCMS.The overall yield was 84.4 %.The optimum condition for decarboxylation of synthetic tryptamine were as follows:molar ratio of butanone to tryptophan was 0.045,reaction temperature was 120 ℃,reaction time was 8 h,crude yield was 99.4 %.Experimental results showed that this process had advantages of simple technique,high yield.

Keywords: tryptamine； decarboxylation； synthesis

NewMethodfortheSynthesisofTryptamine—Decarboxylation

WU Jing, BAI Jie, LIU Jiu-zhi, YU He-zhou, ZHOU Kai

(Northeast Pharmaceutical Group Co., Ltd, Shenyang 110027, China)

10.3969/j.issn.2095-2198.2017.03.004

TQ463+.53

A

2015-10-27

吳靜(1979-)，女(滿族)，黑龍江牡丹江人，工程師，碩士，主要從事藥物合成工藝的開(kāi)發(fā)及改進(jìn).

2095-2198(2017)03-0215-03