嵌合雜交手術(shù)系統(tǒng)在兇險(xiǎn)性前置胎盤中的療效評(píng)價(jià)

王慰敏，馬 強(qiáng)，劉 睿，秦 皓，田紅燕，白桂芹

(1.西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，陜西 西安 710061；2.西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院周圍血管科，陜西 西安 710061)

嵌合雜交手術(shù)系統(tǒng)在兇險(xiǎn)性前置胎盤中的療效評(píng)價(jià)

王慰敏1，馬 強(qiáng)2，劉 睿1，秦 皓2，田紅燕2，白桂芹1

(1.西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，陜西 西安 710061；2.西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院周圍血管科，陜西 西安 710061)

目的評(píng)估嵌合雜交手術(shù)系統(tǒng)在兇險(xiǎn)性前置胎盤管理中的有效性及安全性。方法選擇2000年6月至2015年12月期間在西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院治療的65例兇險(xiǎn)性前置胎盤患者，分為嵌合組及對(duì)照組，嵌合組包括36例采用雜交嵌合系統(tǒng)進(jìn)行治療的兇險(xiǎn)性前置胎盤患者，對(duì)照組包括29例采用常規(guī)手術(shù)治療的兇險(xiǎn)性前置胎盤患者。分別評(píng)估兩組患者術(shù)中失血量、血制品輸注量和圍手術(shù)期并發(fā)癥以及DIC發(fā)生率、ICU轉(zhuǎn)科率和新生兒結(jié)局與術(shù)后月經(jīng)量的改變。結(jié)果嵌合組術(shù)中失血量顯著少于對(duì)照組[(615.50±357.14)mL vs (2 120.83±1671.55)mL]，嵌合組術(shù)中紅細(xì)胞輸注量顯著少于對(duì)照組[(438.52±326.33)mL vs (821.66±441.41)mL]；兩組患者在術(shù)后發(fā)熱發(fā)生率(36.1% vs 37.9%)、下肢疼痛發(fā)生率(22.2% vs 20.6%)、下肢深靜脈血栓發(fā)生率(8.3% vs 10.3%)、術(shù)后月經(jīng)恢復(fù)時(shí)間[(112±11)天 vs (106±13)天]與經(jīng)量恢復(fù)正常比例(83.3% vs 87.5%)、潮熱盜汗發(fā)生率(6.8% vs 6.3%)、距離術(shù)后第一次性生活開始時(shí)間間隔[(102±25)天 vs (98±31)天]之間未發(fā)現(xiàn)存在差異(P>0.05)。結(jié)論嵌合雜交系統(tǒng)與傳統(tǒng)剖宮產(chǎn)手術(shù)比較，能有效降低兇險(xiǎn)性前置胎盤患者術(shù)中、術(shù)后發(fā)生率，且不增加母嬰不良預(yù)后結(jié)局的發(fā)生。

剖宮產(chǎn)術(shù)；嵌合雜交系統(tǒng)；兇險(xiǎn)性前置胎盤；子宮動(dòng)脈栓塞術(shù)

兇險(xiǎn)性前置胎盤指既往有剖宮產(chǎn)史，此次妊娠為前置胎盤，且胎盤附著于原子宮瘢痕部位者，常伴有胎盤植入[1]。兇險(xiǎn)性前置胎盤需手術(shù)終止妊娠，常規(guī)剖宮產(chǎn)入路恰為子宮瘢痕部位，胎盤附著于此并伴有植入時(shí)在手術(shù)過程中會(huì)發(fā)生難以控制的大出血，嚴(yán)重威脅母兒生命。過去此病的死亡率高達(dá)80%，近年隨著剖宮產(chǎn)手術(shù)技術(shù)和產(chǎn)科危重癥搶救技術(shù)的提高，其死亡率雖然已得到控制，但是還徘徊在10%～20%[2]。隨著雜交手術(shù)觀念的建立，子宮動(dòng)脈栓塞術(shù)治療產(chǎn)后出血日漸成熟，已成為搶救產(chǎn)后出血患者的一線治療措施。本研究對(duì)產(chǎn)科介入嵌合雜交系統(tǒng)在兇險(xiǎn)性前置胎盤中管理的臨床資料進(jìn)行分析，探討該法的安全性及有效性。

1資料與方法

1.1研究對(duì)象

本研究回顧性分析了2000年6月至2015年12月期間在西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院進(jìn)行治療的65例兇險(xiǎn)性前置胎盤患者。根據(jù)是否進(jìn)行產(chǎn)科聯(lián)合介入栓塞治療，將其分為嵌合組與對(duì)照組，36名患者被納入嵌合組，29名患者被納入常規(guī)組。我們在術(shù)后1年對(duì)保留子宮的46例患者進(jìn)行了隨訪。兇險(xiǎn)性前置胎盤診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《婦產(chǎn)科學(xué)》 第8版教科書[1]。本研究獲得西安交通大學(xué)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)(批準(zhǔn)號(hào)：2016-115)，所有患者在接受治療時(shí)均充分知情并簽署知情同意書。

1.2手術(shù)方法

雜交嵌合系統(tǒng)由產(chǎn)科、介入科、麻醉科、新生兒科醫(yī)師共同在雜交手術(shù)室完成。麻醉科醫(yī)師行中心靜脈置管，開放靜脈通路。介入科醫(yī)師在局麻下Seldinger法穿刺雙側(cè)股動(dòng)脈，置入5F血管鞘(Cordis CorPoration,EuroPaN.V.,Netherlands)。應(yīng)用RoadmaP技術(shù)將Cobra2導(dǎo)管(TERUMO CORPORATION,TOKYO,JAPAN or Cook,Bloomington,IN USA)分別置入雙側(cè)子宮動(dòng)脈備用。根據(jù)血管造影機(jī)上給出的X線透視時(shí)間和皮膚X線吸收劑量，皮膚吸收劑量面積乘積，記錄為胎兒在母體內(nèi)所接收X線輻射的劑量和時(shí)間。 產(chǎn)科醫(yī)師在全麻下行子宮體部剖宮產(chǎn)，娩出胎兒，胎兒娩出斷臍后，將胎盤側(cè)臍帶鉗夾，紗布?jí)浩葎?chuàng)面。注意此時(shí)禁用縮宮藥物；禁止剝離胎盤；介入科醫(yī)師以最短時(shí)間行超選擇雙側(cè)子宮動(dòng)脈栓塞。栓塞劑應(yīng)用PVA顆粒(1000μm)(Cook,Bloomington，IN USA)，栓塞成功標(biāo)準(zhǔn)為子宮動(dòng)脈完全不顯影。術(shù)后應(yīng)用Proglide血管縫合器縫合穿刺口(Abott CorP，in USA)。產(chǎn)科醫(yī)師剝離胎盤，根據(jù)出血及子宮收縮情況決定縫合子宮或行子宮次全切除。對(duì)照組采用常規(guī)手術(shù)治療，術(shù)前充分備血，子宮切開位置根據(jù)術(shù)中情況確定，胎兒娩出后根據(jù)出血量、生命體征等決定縫合子宮或行子宮捆綁術(shù)或行子宮次全切除術(shù)。子宮動(dòng)脈栓塞前后數(shù)字減影血管造影圖像如下(圖1)。

圖1數(shù)字減影下子宮動(dòng)脈栓塞前后對(duì)比

Fig.1 Results before and after uterine artery embolism under DSA

1.3術(shù)后處理

手術(shù)結(jié)束后，根據(jù)患者術(shù)中出血情況及生命體征，決定轉(zhuǎn)入ICU進(jìn)一步治療或返回產(chǎn)科病房恢復(fù)。術(shù)后下肢制動(dòng)24小時(shí)，于術(shù)后12小時(shí)開始給予低分子肝素抗凝治療，4 100IU，皮下注射，一日一次。術(shù)后24小時(shí)開始雙下肢氣壓治療，防止下肢靜脈血栓形成。產(chǎn)后42天門診隨訪，包括婦科檢查、盆腔B超，必要時(shí)行雙下肢血管超聲檢查。

1.4研究內(nèi)容

分析兩組孕婦的胎盤植入情況、術(shù)中出血量、輸血量、術(shù)中和術(shù)后并發(fā)癥情況，以及胎兒射線暴露時(shí)間和劑量、新生兒 Apgar 評(píng)分。根據(jù)數(shù)字減影血管造影機(jī)上顯示的透視時(shí)間和皮膚 X 射線吸收劑量，記錄胎兒所接收X射線輻射的時(shí)間和劑量。術(shù)后1年通過電話隨訪了解未切除子宮患者的下肢疼痛情況、術(shù)后月經(jīng)恢復(fù)情況(包括恢復(fù)時(shí)間間隔及經(jīng)量恢復(fù)情況)、潮熱盜汗等更年期癥狀發(fā)生情況、術(shù)后第一次性生活開始時(shí)間與手術(shù)間隔。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用 SPSS 18.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，正態(tài)分布者采用成組t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布者采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)或 Fisher精確概率法。采用雙側(cè)檢驗(yàn)，以P<0.05判定為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1一般情況

所有患者均為單胎妊娠，平均年齡為(34.2±6.1)歲。平均孕次為(3.1±1.2)次，平均產(chǎn)次為(2.0±1.3)次。平均妊娠孕周為(33.9±4.6)周，43例(66.2%)患者既往有人工流產(chǎn)史，平均剖宮產(chǎn)次數(shù)為(2.4±1.8)次，同時(shí)有37名(56.9%)患者合并有胎盤植入。兩組研究對(duì)象在年齡、終止妊娠的孕周、孕產(chǎn)次、人流史、剖宮產(chǎn)次數(shù)以及是否合并胎盤植入上均無明顯差異(P>0.05)，具有可比性，見表1。兇險(xiǎn)性前置胎盤患者合并胎盤植入切除子宮后的病理組織切片如圖2所示。

表1 研究對(duì)象的基線資料

注：紅色箭頭所指為植入胎盤中的絨毛組織

2.2 術(shù)中情況

術(shù)中所有患者的平均失血量為(1 658.76±1 149.37)mL，嵌合組術(shù)中失血量顯著少于對(duì)照組(P<0.05)。嵌合組合并胎盤植入患者平均失血量顯著少于對(duì)照組(P<0.05)。兩組患者在術(shù)中紅細(xì)胞懸浮液、血漿的使用上亦存在顯著差異(P<0.05)，對(duì)照組術(shù)中血制品輸注量顯著多于嵌合組。兩組患者在冷沉淀的輸注量少未見差異。對(duì)照組術(shù)中子宮切除率顯著高于嵌合組(P<0.05)。有12例患者的膀胱在術(shù)中受到損傷。對(duì)照組術(shù)中膀胱損失發(fā)生率為31.1%，嵌合組發(fā)生率為8.3%(P<0.05)。嵌合組的手術(shù)時(shí)間顯著長于對(duì)照組(P<0.05)，見表2。

表2 術(shù)中并發(fā)癥及血制品輸注及子宮切除情況

2.3術(shù)后并發(fā)癥及住院日

術(shù)后1周內(nèi)24名患者出現(xiàn)發(fā)熱，14名患者出現(xiàn)雙側(cè)或單側(cè)下肢疼痛，5名患者并發(fā)下肢靜脈血栓形成。給予對(duì)癥治療后上述癥狀均解除。兩組患者上述并發(fā)癥的發(fā)生率之間無明顯差異(P>0.05)。對(duì)照組有4名患者發(fā)生DIC，嵌合組無患者出現(xiàn)DIC，對(duì)照組DIC發(fā)生率顯著高于嵌合組(P<0.05)。術(shù)后共有38名患者轉(zhuǎn)入ICU重癥監(jiān)護(hù)室，嵌合組ICU轉(zhuǎn)科率顯著低于常規(guī)組(P<0.05)。另外，對(duì)照組術(shù)后ICU平均住院日及術(shù)后總住院日均顯著長于嵌合組(均P<0.05)，見表3。

表3 術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況及住院日Table 3 Postoperative complications and hospital stay[n(%),±S]

2.4 新生兒結(jié)局預(yù)后

2組患者共分娩存活新生兒65例。兩組孕婦娩出的新生兒體重、新生兒科轉(zhuǎn)科率、Apgar評(píng)分之間比較均未發(fā)現(xiàn)顯著差異(P>0.05)，見表4。

表4 新生兒預(yù)后結(jié)局特點(diǎn)

2.5 術(shù)中射線暴露情況

新生兒暴露所受到的射線均量占射線總量的6.3%～38.9%，孕婦所受到輻射的平均射線劑量占總射線量的21.5%，胎兒透視時(shí)間為102s，胎兒所受射線量為17.66mGy,點(diǎn)透視時(shí)間為580s，總射線量為94.5mGy。

2.6術(shù)后隨訪情況

術(shù)后1年內(nèi)共對(duì)46例患者進(jìn)行了隨訪(隨訪對(duì)象為保留子宮的患者，7名患者失訪)。隨訪發(fā)現(xiàn)兩組患者的術(shù)后月經(jīng)恢復(fù)時(shí)間間隔及經(jīng)量恢復(fù)情況、潮熱盜汗發(fā)生情況、術(shù)后第一次性生活開始時(shí)間與手術(shù)間隔等指標(biāo)間對(duì)比無明顯差別(P>0.05)，見表5。

表5 術(shù)后1年隨訪情況

3討論

3.1兇險(xiǎn)性前置胎盤的危害

隨著我國“全面二孩”政策的廣泛開放，越來越多的家庭計(jì)劃生育二胎。由于多年前對(duì)剖宮產(chǎn)可提高母胎安全性等其他優(yōu)越性的不正確認(rèn)識(shí)及其他社會(huì)因素的影響，導(dǎo)致目前我國的剖宮產(chǎn)率高達(dá)50%[3]。前次剖宮產(chǎn)的女性此次妊娠發(fā)生兇險(xiǎn)性前置胎盤的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。兇險(xiǎn)性前置胎盤導(dǎo)致難治性產(chǎn)后出血、DIC、休克，是造成孕產(chǎn)婦死亡主要原因。 剖宮產(chǎn)術(shù)是目前兇險(xiǎn)性前置胎盤終止妊娠的主要方法，因?yàn)樘ケP附著于子宮下段，血竇極為豐富，如并發(fā)植入，常會(huì)導(dǎo)致難以控制的產(chǎn)后出血、凝血功能異常，甚至嚴(yán)重危及產(chǎn)婦及胎兒的生命安全[1]。在過去，兇險(xiǎn)性前置胎盤常需通過切除子宮來控制術(shù)中出血量。對(duì)于出血量不多的患者，常將胎盤留置在原處以避免徒手盲目剝離胎盤造成的醫(yī)源性產(chǎn)后出血。

3.2兇險(xiǎn)性前置胎盤的一般診療方法

對(duì)可疑診斷為兇險(xiǎn)性前置胎盤的患者，常規(guī)的處理方案為擇期剖宮產(chǎn)終止妊娠。然而，難治性產(chǎn)后出血及較高的子宮切除率是目前比較棘手的問題。兇險(xiǎn)性前置胎盤患者剖宮產(chǎn)術(shù)后給予常規(guī)的促宮縮治療并不能有效的增強(qiáng)宮縮達(dá)到減少出血的目的。嚴(yán)重產(chǎn)后出血的傳統(tǒng)治療方法為介入下雙側(cè)髂內(nèi)動(dòng)脈結(jié)扎術(shù)或子宮切除術(shù)。剖宮產(chǎn)術(shù)后雙側(cè)髂內(nèi)動(dòng)脈結(jié)扎術(shù)會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)婦的繼發(fā)性創(chuàng)傷且對(duì)術(shù)者的技術(shù)水平有較高要求，手術(shù)的失敗率高達(dá)50%，且可能存在其他嚴(yán)重的并發(fā)癥[4]。發(fā)生產(chǎn)后出血的孕產(chǎn)婦大多為青年女性，切除子宮可能會(huì)導(dǎo)致其內(nèi)分泌功能發(fā)生紊亂，影響女性生理及心理健康。隨著介入栓塞技術(shù)的日益成熟，通過盆腔動(dòng)脈栓塞術(shù)治療產(chǎn)科難治性出血的成功率已達(dá)90%以上[5]。對(duì)于兇險(xiǎn)性前置胎盤患者發(fā)生的難治性產(chǎn)后出血，當(dāng)保守治療無效時(shí)，超選擇性子宮動(dòng)脈栓塞術(shù)可以有效減少出血。

3.3兇險(xiǎn)性前置胎盤的嵌合式診療系統(tǒng)評(píng)估

通過回顧世界各地兇險(xiǎn)性前置胎盤的治療方案以及結(jié)合我院的臨床經(jīng)驗(yàn)，建立了兇險(xiǎn)性前置胎盤圍術(shù)期管理的多學(xué)科協(xié)作嵌合式雜交系統(tǒng)。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)嵌合組患者術(shù)中出血量顯著少于對(duì)照組，且術(shù)中血制品輸注量顯著少于對(duì)照組。嵌合組子宮切除率及膀胱損傷發(fā)生率亦低于對(duì)照組。但是，嵌合組手術(shù)時(shí)間長于對(duì)照組。

對(duì)兇險(xiǎn)性前置胎盤患者術(shù)前一般狀況的充分評(píng)估對(duì)治療方案的選擇起重要作用。單一超聲檢查對(duì)兇險(xiǎn)性前置胎盤診斷的特異性及靈敏性均較差，采用超聲、核磁共振(MRI)、血清甲胎蛋白(AFP)多種手段聯(lián)合診斷可以降低單一超聲檢查靈敏度和特異度不足造成的漏診和誤診。在超聲檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)符合以下2項(xiàng)及以上者多提示胎盤植入可能較大[6]：①胎盤增厚；②胎盤內(nèi)部見到形態(tài)不規(guī)則及大小不同的液性暗區(qū)伴有豐富的血流信號(hào)；③胎盤后方的肌層低回聲帶消失或衰減。但超聲不能測量胎盤侵入肌層的深度。MRI能顯示子宮輪廓，并通過不均勻信號(hào)的表現(xiàn)確定前置胎盤的侵入情況。MRI診斷前置胎盤和胎盤植入的靈敏度、特異度和準(zhǔn)確性分別為85%, 80%和82%,陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值分別為79%和86%[7]。對(duì)于胎盤植入患者而言，由胎兒產(chǎn)生的AFP因子宮胎盤界面異常而進(jìn)入母體血液循環(huán)中。孕婦血清AFP升高，考慮胎盤植入時(shí)要排除胎兒畸形和絨毛出血的可能。但是單一AFP升高缺乏特異性，應(yīng)結(jié)合超聲和MRI綜合分析。通過嚴(yán)謹(jǐn)?shù)匦g(shù)前評(píng)估確定的具體的手術(shù)方案，可以在保障患者安全的的前提下合理優(yōu)化醫(yī)療資源。

介入治療通常很少引起近期或遠(yuǎn)期的并發(fā)癥。從射線暴露的角度來看[8]，當(dāng)射線劑量達(dá)到200～300cGy，卵巢功能或多或少可能會(huì)受到短期或長遠(yuǎn)的損害。本研究中檢測到的射線暴露劑量遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于損傷閾值，且在隨后的隨訪過程中也未發(fā)現(xiàn)因?yàn)榻槿胧中g(shù)導(dǎo)致卵巢功能衰減的表現(xiàn)。Brent等[9]的研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)環(huán)境中射線劑量少于200mGy,不會(huì)增加胎兒畸形發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。嵌合組介入術(shù)中胎兒受到的射線劑量在安全范圍之內(nèi)，不會(huì)對(duì)胎兒及出生后新生兒的身體健康造成明顯影響。除了切除子宮的患者外，兩組患者在術(shù)后3個(gè)月月經(jīng)均來潮。86.8%的患者的月經(jīng)量恢復(fù)到了孕前水平，保留子宮的患者未出現(xiàn)閉經(jīng)或新發(fā)的月經(jīng)不調(diào)，只有3例患者在術(shù)后半年出現(xiàn)潮熱、盜汗等表現(xiàn)，但在術(shù)后1年相關(guān)癥狀消失。所有的患者在術(shù)后3個(gè)月均恢復(fù)其性生活，有3名患者有一定程度性欲減退的表現(xiàn)。分娩后42日后對(duì)新生兒進(jìn)行常規(guī)查體、血常規(guī)、肝功及神經(jīng)系統(tǒng)檢查，均未見明顯異常，在術(shù)后1年隨訪中亦未見到新生兒健康狀況異常表現(xiàn)。

總之，同傳統(tǒng)剖宮產(chǎn)術(shù)相比，嵌入式雜交手術(shù)在兇險(xiǎn)性前置胎盤的處理上可以減少術(shù)中出血量，降低子宮切除率。另外，嵌入式雜交手術(shù)方式并不增加患者術(shù)中及術(shù)后相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率，可以作為兇險(xiǎn)性前置胎盤治療的安全、有效的方法。

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[專業(yè)責(zé)任編輯：張忠明]

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Therapeuticeffectofhybridsysteminperniciousplacentaprevia

WANG Wei-min1, MA Qiang2, LIU Rui1, QIN Hao2, TIAN Hong-yan2, BAI Gui-qin1

(1.DepartmentofObstetricsandGynecology, 2.PeripheralVascularDepartment,FirstAffiliatedHospitalofXi’anJiaotongUniversity,ShaanxiXi’an710061,China)

ObjectiveTo evaluate the efficacy and safety of hybrid system in management of pernicious placenta previa.MethodsBetween June 2000 and December 2015, 65 women with pernicious placenta previa treated in the First Affiliated Hospital of Xi’an Jiaotong University were selected and divided into hybrid group and control group. The hybrid groups included 36 cases treated with hybrid system, while the control group included 29 cases treated with routine operation. The amount of blood loss during operation, blood products transfusion, perioperative complications, DIC incidence, ICU transfer incidence, perinatal outcome, and menstruation change after operation were evaluated respectively.ResultsThe amount of blood loss during operation was significantly less in the hybrid group than that in the control group (615.50±357.14mL vs 2 120.83±1 671.55mL), and red blood cell transfusion for the hybrid group was obviously less than that for the control group (438.52±326.33mL vs 821.66±441.41mL). Two groups were not significantly different in incidence of postoperative fever (36.1% vs 37.9%), lower limbs pain (22.2% vs 20.6%), thrombosis (8.3% vs 10.3%), menstruation recover after operation (112±11days vs 106±13days, proportion of volume recover to normal (83.3% vs 87.5%), hot flashes and night sweats (6.8% vs 6.3%), and interval from first sexual intercourse to operation (102±25days vs 98±31days) (allP>0.05).ConclusionCompared with conventional cesearan section, hybrid system can effectively reduce the incidence of pernicious placenta previa during operation and after operation, and adverse maternal and neonatal prognosis will not increase.

cesarean section; hybrid system; pernicious placenta previa; uterine artery embolization

R714.2

A

1673-5293(2017)10-1232-04

2017-03-28

西安交通大學(xué)臨床新技術(shù)資助項(xiàng)目(項(xiàng)目編號(hào)：XJLS-2015-021)；西安交通大學(xué)中央高校基本科研業(yè)務(wù)費(fèi)資助項(xiàng)目(項(xiàng)目編號(hào)：1191320110)；西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院院基金資助項(xiàng)目(項(xiàng)目編號(hào)：YK201528)

第一作者：王慰敏(1978—)，女，副主任醫(yī)師，主要從事產(chǎn)科相關(guān)疾病、危重產(chǎn)科診療工作；并列第一作者：馬 強(qiáng)(1979—)，男，主治醫(yī)師，主要從事周圍血管疾病診療工作。

白桂芹，主任醫(yī)師/博士生導(dǎo)師。

10.3969/j.issn.1673-5293.2017.10.023