張穩(wěn)，韓曉東，于坤，蘇紅瑩，賈慶明，陜紹云

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反相微乳液交聯(lián)法制備葡聚糖水凝膠微球的粒徑調(diào)控

張穩(wěn)，韓曉東，于坤，蘇紅瑩，賈慶明，陜紹云

（昆明理工大學(xué)化學(xué)工程學(xué)院，云南昆明 650500）

基于天然高分子的水凝膠微球因具有良好的生物相容性，作為生物材料得到了廣泛應(yīng)用。本文采用反相微乳液交聯(lián)技術(shù)制備了一系列葡聚糖水凝膠微球，并探討了反相微乳液體系中表面活性劑的親水親油平衡值（HLB值）、乳化方式、水油相體積比（）、水相與表面活性劑的摩爾比（0）等因素對該葡聚糖水凝膠微球形貌及粒徑的影響情況。結(jié)果表明：采用環(huán)己烷(CYH)/Span 80-Tween 80/醛基化葡聚糖（Dex-CHO）乳液體系制備所得葡聚糖水凝膠微球的粒徑在400nm～70μm之間可調(diào)；相對于機械攪拌乳化，超聲波乳化條件下獲得的凝膠微球具有更小的粒徑，且當(dāng)復(fù)配乳化劑(Tween 80)/(Span 80)=0.10、HLB值=5.27、=1/6時，獲得的凝膠微球粒徑最小（約422nm）；葡聚糖凝膠微球的粒徑隨著0值的增加呈現(xiàn)增大趨勢。該葡聚糖水凝膠微球粒徑可控，是一類天然高分子水凝膠，有望作為載體材料應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。

葡聚糖；水凝膠微球；反相微乳液；粒徑調(diào)控

基于天然高分子材料的水凝膠因具有優(yōu)良的生物安全性，作為生物材料得到了廣泛的應(yīng)用。葡聚糖是一種來源豐富的天然多糖材料，作為一種生物材料應(yīng)用具有良好的生物相容性，而且具有容易獲取、與藥物親和能力強，其長鏈上的活性基團極易進(jìn)行修飾得到具有反應(yīng)活性的葡聚糖衍生物，能通過不同方式進(jìn)行交聯(lián)形成水凝膠網(wǎng)絡(luò)等特點[1-3]，因此，是制備天然高分子水凝膠并作為生物材料應(yīng)用的優(yōu)良聚合物。水凝膠微球的形貌及粒徑是影響其性能及應(yīng)用的重要因素，特別是作為藥物、蛋白質(zhì)、疫苗等環(huán)境敏感型分子的載體系統(tǒng)時對其粒徑有一定的要求[4]，因此控制水凝膠微球的粒徑大小并根據(jù)應(yīng)用領(lǐng)域?qū)ζ淞竭M(jìn)行調(diào)控在水凝膠微球的制備方法中顯得尤為重要[5]。微乳液法是目前常用于微/納米材料制備的一種方法。其中，反相微乳液交聯(lián)是在反相微乳液聚合的基礎(chǔ)上發(fā)展起來的，其首先應(yīng)用于高分子領(lǐng)域。它是以油包水（W/O）型反相微乳液作為微反應(yīng)器，通過交聯(lián)劑對修飾了活性反應(yīng)基團的水溶性聚合物進(jìn)行交聯(lián)，獲得穩(wěn)定的凝膠狀納米網(wǎng)絡(luò)[6-8]，該法具有通過改變微乳液結(jié)構(gòu)參數(shù)、調(diào)節(jié)微觀結(jié)構(gòu)來控制水凝膠微球的粒徑、形貌的特點，并且反應(yīng)條件簡單。微乳液是一種熱力學(xué)穩(wěn)定體系，它的制備與優(yōu)化是反相微乳液交聯(lián)的基礎(chǔ)，建立穩(wěn)定的反相微乳液體系，對于研究反相微乳液交聯(lián)法制備水凝膠微球至關(guān)重要。水凝膠粒子的納米尺度是其性質(zhì)和功能的基礎(chǔ)，此法為獲得尺度均一可控的納米水凝膠提供了新的思路和手 段[9-11]。通過綠色簡單的反相微乳液交聯(lián)法制備的天然高分子葡聚糖水凝膠微球有望作為載體材料應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。

葡聚糖的反相微乳液由醛基化葡聚糖單體水、油相、表面活性劑等構(gòu)成。乳化劑種類及HLB值、乳化方式、水油相體積比（）、水與表面活性劑的摩爾比（0）等因素是影響著微乳液結(jié)構(gòu)的重要因素，進(jìn)而影響葡聚糖水凝膠微球的粒徑。本文采用Shah法把油相（環(huán)己烷）、表面活性劑（Span 80/Tween 80）混合均勻，然后向體系中加入水相，在一定配比范圍內(nèi)體系呈半透明，即形成微乳 液[12-13]。研究者們也曾用環(huán)己烷(CYH)/Span 80-Tween 80/水相組成的微乳液體系制備出了多種納米材料[14-16]。本文在微乳液的基礎(chǔ)上采用環(huán)己烷(CYH)/Span 80-Tween 80/醛基化葡聚糖（Dex-CHO）反相微乳液體系用于葡聚糖水凝膠微球的制備。通過掃描電子顯微鏡（SEM）、動態(tài)激光光散射儀（DLS）進(jìn)行分析，系統(tǒng)地研究影響葡聚糖水凝膠微球形貌和粒徑大小的因素，確定了反相微乳液體系的優(yōu)化配方，為進(jìn)一步制備不同粒徑的葡聚糖水凝膠微球奠定了基礎(chǔ)。

1 實驗

1.1 試劑與儀器

葡聚糖（Dextran，分子量w=40000，Aladdin化學(xué)公司）；高碘酸鈉（NaIO4，99.0%，Aladdin化學(xué)公司）；Span 80（AR，SIGMA）；Tween 80（AR，SIGMA-ALDRICH）；乙二胺[C2H4(NH2)2， AR，≥99.0%，天津市風(fēng)船化學(xué)試劑科技有限公司]；環(huán)己烷（C6H12，AR，天津市風(fēng)船化學(xué)試劑科技有限公司）；實驗用水為陶氏水處理設(shè)備工程有限公司生產(chǎn)的型號為TS-DI-10L/H設(shè)備產(chǎn)出的超純水。

葡聚糖水凝膠微球的的粒徑和形貌采用TESCAN公司的VEGA3 SBH型號掃描電子顯微鏡進(jìn)行表征，測試前把分散于水溶液中的水凝膠微球滴在單晶硅上，室溫干燥后，對樣品進(jìn)行噴金處理。采用動態(tài)激光光散射儀（DLS，英國Mastersizer 2000）對水凝膠微球在水溶液中的粒徑分布進(jìn)行 測定。

1.2 葡聚糖水凝膠微球的制備

以非離子型Span 80-Tween 80復(fù)配表面活性劑為乳化劑，環(huán)己烷為連續(xù)相，制備反相微乳液（0值為0.1969×10–3～1.575×10–3）。首先將適量的Tween 80-Span 80（質(zhì)量比0.05～0.2）溶解于連續(xù)相環(huán)己烷中，配成一定濃度Span 80-Tween 80/環(huán)己烷溶液，攪拌3min，使其充分溶解；機械攪拌或超聲條件下，將配制好的濃度為75mg/mL的醛基化葡聚糖水溶液（醛基化葡聚糖通過高碘酸鈉氧化葡聚糖獲得）1mL緩慢滴入該溶解了乳化劑的環(huán)己烷溶液中，充分乳化形成穩(wěn)定的反相微乳液；再向獲得的反相微乳液中滴入—NH2/—CHO的摩爾比為0.52的乙二胺溶液，室溫、攪拌條件下反應(yīng)20h。所得溶液通過離心收集沉淀，沉淀物用乙醇反復(fù)洗5～6次，去除乳化劑，得到葡聚糖水凝膠微球，并分散于去離子水中保存。本文在相同條件下采用單一Span 80作為乳化劑制備葡聚糖水凝膠微球，與采用復(fù)配表面活性劑乳液體系制備的葡聚糖水凝膠微球進(jìn)行了對比。

2 結(jié)果與討論

2.1 復(fù)配表面活性劑的HLB值對水凝膠微球粒徑的影響

親油性的Span 80（HLB=4.3）和親水性的Tween 80（HLB=15）比例不同會影響混合乳化劑的HLB值和體系形成微乳液的類型，進(jìn)而影響水凝膠微球的粒徑和形貌。因此，實驗測定交聯(lián)溫度25℃條件下，固定各組分的量，僅改變復(fù)配乳化劑中Span 80和Tween 80質(zhì)量比時，油相環(huán)己烷、復(fù)配乳化劑混合體系在機械乳化條件下對水凝膠微球粒徑和形貌的影響，結(jié)果見圖1。實驗中采用的Span 80/Tween 80復(fù)配體系的HLB值以及獲得的凝膠微球的粒徑大小如表1所示。

表1 復(fù)配表面活性劑的親水親油平衡值對水凝膠微球粒徑的影響

① 平均粒徑是采用DLS在水中測量所得。

從圖1及表1中可以看出：使用單一Span 80作為乳化劑獲得的葡聚糖凝膠微球[圖1(a)]粒徑較大（62.83μm），而使用Span 80/Tween 80復(fù)配體系制備的凝膠微球[圖1(b)～圖1(f)]粒徑相對較??；且隨著表面活性劑復(fù)配體系HLB值在可調(diào)范圍內(nèi)增加，獲得的葡聚糖凝膠微球的粒徑呈現(xiàn)先減小后增大并基本保持不變的趨勢。從圖中可看出所得的微球粒徑范圍20～63μm，該體系存在一個最佳HLB值約為5.27，獲得的凝膠微球具有最小的粒徑（21.60μm），且在這個HLB值附近所得微球粒徑相對較小。以單一Span 80為乳化劑制備的葡聚糖凝膠微球為較大的圓球形顆粒，微球表面光滑，粒徑分布較寬；而以Span 80/Tween 80復(fù)配體系（HLB=5.27）為乳化劑制備的凝膠微球具有更小的粒徑，且粒徑分布更為均勻，平均粒徑分布在20 μm左右，相對于單一表面活性劑所制備的微球，尺寸明顯減小。

圖1 不同質(zhì)量比的表面活性劑（HLB值）所制備的葡聚糖水凝膠微球的SEM照片

（圖中a～f為樣品編號，同表1）

實驗結(jié)果表明，在其他條件不變的情況下復(fù)配表面活性劑較之單一表面活性劑得到的乳狀液更穩(wěn)定。使用親水表面活性劑與親油表面活性劑復(fù)配后粒徑明顯減小且分布范圍變窄，這是由于單一表面活性劑在體系中溶解度較低，兩者復(fù)配后，彼此的親水基團和親油基團相互配合，從而相互有增溶作用。復(fù)配表面活性劑可能更多地降低了表面張力，有利于乳化過程的進(jìn)行。更重要的是復(fù)配表面活性劑在界面層中分子能較緊密的排列，可在液珠表面形成混合液晶的中間相，在表面上復(fù)配表面活性劑組分之間可形成分子復(fù)合物。這些可使界面層的膜強度增加，增強乳狀液對聚并的穩(wěn)定性[13]。因此油溶性的表面活性劑Span 80與水溶性的表面活性劑Tween 80共同使用可使乳狀液的穩(wěn)定性大為提高，有利于微球的形成。表面活性劑Span 80/Tween 80復(fù)配比例的不同導(dǎo)致HLB值的變化，而HLB值與表面活性劑的結(jié)構(gòu)、油相組成、溫度、鹽類型及結(jié)構(gòu)又密切相關(guān)[17-19]，是影響葡聚糖水凝膠微球形貌和粒徑變化的因素，該因素影響力的大小由組成該體系的成分決定。

2.2 乳化方式對水凝膠微球粒徑的影響

反相微乳液是油、水、表面活性劑按照一定的比例混合形成的透明或半透明的熱力學(xué)穩(wěn)定性體系，分散相質(zhì)點在10～100nm之間，黏度小，流動性強，具有超低界面張力，增溶量大，應(yīng)用廣泛。乳狀液作為多相分散體系，乳狀液的制備是將大塊的分散相變成0.5～2.5μm的液滴，將產(chǎn)生很大的界面積。在較高油水界面張力時，因為很大的界面積則需要較大的能量，這些能量的輸入不能夠靠簡單搖動或攪拌完成。納米乳液是非平衡體系，它的形成需要外加能量對其做功，其方式有搖蕩、射流、攪動、流動、超聲波振動等，利用這些方式乳化之后，可制備粒徑更小的納米粒子。而微乳液的形成本不需要外加功，主要依靠體系中各組分的匹配而自發(fā)乳化，但在這種條件下制備出的水凝膠微球呈微米級，對其在生物醫(yī)藥、化學(xué)分離等領(lǐng)域的應(yīng)用有一定的限制。因此本文在其他條件均不變的情況下，僅改變形成穩(wěn)定反相微乳液的乳化方式（機械乳化和超聲乳化），探討這兩種乳化方式對葡聚糖水凝膠微球粒徑的影響，結(jié)果見圖2。

由圖2可以看出，不同的乳化方式下形成的葡聚糖水凝膠微球的粒徑差異很明顯。機械乳化條件下形成的微球粒徑在20μm左右，而超聲乳化獲得的微球粒徑更小達(dá)600nm左右。機械乳化只是通過普通的攪拌剪切力促進(jìn)微乳液顆粒的分散得到一定粒度分布的普通乳狀液；超聲乳化則依靠超聲傳播時介質(zhì)分子受聲波能量的振動而發(fā)生縱波方向上的彈性振動，從而引發(fā)一系列機械效應(yīng)、空化效應(yīng)及碎裂效應(yīng)，這些效應(yīng)的綜合作用促使水相“噴發(fā)”進(jìn)入油介質(zhì)中，形成小液滴。另外，超聲波的應(yīng)用會產(chǎn)生聲波的空穴，即一個簡單的聲波會使微泡形成，隨后微泡有破裂或塌陷。某一個微泡的破裂會導(dǎo)致局部極度湍流，這種湍流微爆可作為一個有效的方法將分散在介質(zhì)中的大液滴破裂為亞微尺寸[20-21]。

圖2 不同乳化方式制備的葡聚糖水凝膠微球的SEM圖及DLS圖

2.3 水相與油相體積比對水凝膠微球形貌和粒徑的影響

通過將表面活性劑溶解于油相中，再向油相中加入水相制備W/O型反相微乳液。加入水相的初期實際是從反相膠束到W/O型微乳液，隨著水相的體積分?jǐn)?shù)增加，合并在一起形成雙連續(xù)或?qū)訝罱Y(jié)構(gòu)，而具有表面活性劑層狀膠束特點的層狀結(jié)構(gòu)的形成對微乳液的形成起著重要作用[22]。當(dāng)HLB=5.27、(Tween 80)/(Span 80)=0.1、超聲乳化條件下時，水相與油相的體積比分別取1/4、1/6、1/8、1/10、1/12，對葡聚糖水凝膠微球形貌和粒徑的影響如表2和圖3所示。

可以看出從1/4降至1/10的范圍內(nèi)，即隨體系中環(huán)己烷體積的增加，制備的葡聚糖水凝膠微球的粒徑呈現(xiàn)先減小后增大而后基本保持不變的趨勢。加入水相氧化葡聚糖溶液的初期，實際上是從反膠束到W/O型微乳液，隨著體系中氧化葡聚糖體積分?jǐn)?shù)的增加（油相體積分?jǐn)?shù)較小），形成雙連續(xù)或?qū)訝罱Y(jié)構(gòu)，在這種情況下形成的水凝膠微球如圖3(a)所示，微球粒徑稍大且粘結(jié)嚴(yán)重；當(dāng)體系中氧化葡聚糖的體積分?jǐn)?shù)達(dá)到乳狀液轉(zhuǎn)換點EIP（emulsion inversion point）附近時，體系中表面活性劑濃度可使得油相環(huán)己烷完全增溶，導(dǎo)致了單分散、亞微米大小的液滴形成，此情況下形成的微球如圖3(c)、圖3(e)所示，微球粒徑較小且分散性相對較好；當(dāng)體系中氧化葡聚糖的體積分?jǐn)?shù)超過EIP點時，增加體系中油相環(huán)己烷的體積會使雙連續(xù)或?qū)訝罱Y(jié)構(gòu)分解為更大的油滴，繼續(xù)再加入環(huán)己烷并不改變油已經(jīng)在液滴形成階段所形成的液滴尺寸，此情況下所形成的水凝膠微球如圖3(g)、圖3(i)所示。此體系中HLB=5.27、（Tween 80）/(Span 80)=0.1、超聲乳化條件下水油相體積比為1/6時效果最佳。

2.4 水相與表面活性劑的物質(zhì)的量比0對水凝膠微球粒徑的影響

微乳液合成納米粒子的過程是通過水核的互相碰撞、物質(zhì)交換來實現(xiàn)。因而，體系的動力學(xué)性質(zhì)是影響粒子大小的重要因素[23]。在微乳液體系中，水是通過表面活性劑而分散于油相的，體系中水相與表面活性劑的摩爾比0以水（W）與表面活性劑（S）的相對含量來表示，即0=[W]/[S]。水與表面活性劑的摩爾比0的變化將直接影響到微乳液液滴水核半徑大小，從而影響到納米顆粒的大 小[24]。實驗固定其他條件均不變，采用超聲乳化探討水相與表面活性劑的摩爾比0（0.1969×10–3～1.575×10–3）對葡聚糖水凝膠微球粒徑的影響結(jié)果見圖4及表3。

表3 R0對水凝膠微球粒徑的影響

①平均粒徑是采用DLS在水中測量所得。

從圖4及表3中可以看出，隨著水相與表面活性劑的物質(zhì)的量比0的增加，葡聚糖水凝膠微球的粒徑呈現(xiàn)增大趨勢。在水凝膠微球的合成過程中，有機相中單分散的水核不斷擴散、發(fā)生碰撞，水核的碰撞是非彈性碰撞，將導(dǎo)致水核間互相粘結(jié)并形成較大液滴。但由于表面活性劑的存在，水核間的這種粘結(jié)是不穩(wěn)定的，聚結(jié)的大液滴又會相互分離，重新形成小的水核。這種聚合與分離是個動態(tài)過程，使水核的平均直徑和數(shù)目不隨時間發(fā)生變化。在反相微乳液體系中，反應(yīng)物被限定于水滴內(nèi)部，反應(yīng)的發(fā)生是通過水滴的碰撞、聚結(jié)、物質(zhì)交換與化學(xué)反應(yīng)等步驟實現(xiàn)的，反應(yīng)產(chǎn)物存在于大小均勻的水核當(dāng)中。當(dāng)產(chǎn)物粒子的大小接近水核的大小時，表面活性劑分子所形成的界面膜附著于產(chǎn)物粒子的表面，限制了產(chǎn)物粒子的進(jìn)一步生長，使合成的粒子大小、形貌與水核的大小和形狀一致[25-26]。當(dāng)0較小時，水核在體系中所占比例較低，水核分散度高，體系的流動性好，液滴相互碰撞的概率較低，同時，發(fā)生物質(zhì)交換后的粘結(jié)水核發(fā)生分離的趨勢顯著，使產(chǎn)物粒子不容易長大和團聚所形成的葡聚糖水凝膠微球的粒徑較小。隨著0的提高，體系中水的濃度增大，水核在體系中所占比例提高，體系的流動性也隨之變差，兩液滴相互碰撞的概率增大，而發(fā)生物質(zhì)交換后的粘結(jié)水核發(fā)生分離的動力減弱，從而增大了反應(yīng)器的平均尺寸，使產(chǎn)物粒子的平均直徑變大。

圖3 不同水油相體積比φ下制備的葡聚糖水凝膠微球的SEM圖及DLS圖

圖4 水相與表面活性劑不同摩爾比R0下制備葡聚糖水凝膠微球的DLS圖

3 結(jié)論

本文通過反相微乳液交聯(lián)法，以天然高分子葡聚糖為材料基礎(chǔ)，乙二胺為交聯(lián)劑，在室溫條件下制備了一系列粒徑分布在400nm～70μm的水凝膠微球。通過對制備葡聚糖水凝膠微球影響因素的探索得到了環(huán)己烷(CYH)/Span 80-Tween 80/醛基化葡聚糖（Dex-CHO）微乳液的優(yōu)化體系，確定當(dāng)體系復(fù)配乳化劑(Tween 80)/(Span 80)=0.10，HLB值為5.27，水油相體積比為1/6時獲得的葡聚糖凝膠微球具有較好的分散性和穩(wěn)定性；相對于機械攪拌乳化，超聲波乳化方式可使葡聚糖水凝膠微球的粒徑實現(xiàn)由微米級向納米級的跨度，且隨著水相與表面活性劑的摩爾比0增加，微球粒徑呈現(xiàn)增大趨勢。微乳液體系的影響因素較多，對其進(jìn)行系統(tǒng)研究較復(fù)雜，仍需要廣大學(xué)者不斷進(jìn)行探索和改進(jìn)。

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Synthesis and size control of dextran hydrogel microparticles using the inverse microemulsion technique

ZHANG Wen，HAN Xiaodong，YU Kun，SU Hongying，JIA Qingming，SHAN Shaoyun

（Department of Chemical Engineering，Kunming University of Science and Technology，Kunming 650500， Yunnan，China）

Hydrogel microparticles（microgel）based on natural polymers have been widely used as biomaterials due to their excellent biocompatibility. In this study，a series of dextran microgel were prepared using the inverse microemulsion technique. And，effects of the HLB value，emulsification method，volume ratio of water to oil（），molar ratio of water to emulsifier（0）on the morphology，and particle size of the dextran microgel were investigated. The results indicated that dextran microgels with particle size from 400nm to 70μm could be prepared with the CYH/Span 80-Tween 80/Dex-CHO emulsion system. Microgels prepared under ultrasonic had smaller particle size than that prepared under mechanical agitation. Dextran microgel with relatively small diameter at ～422nm was obtained with(Tween 80)/(Span 80)=0.10，HLB=5.27，=1/6. In addition，the particle size of the dextran microgel increased with the increase of the0value.The dextran hydrogel microparticles based on the natural dextran with controllable particle size can be used as promising carrier materials for biomedical applications.

dextran；hydrogel microparticles；inverse microemulsion；particle size control

TQ314.255

A

1000–6613（2017）10–3807–08

10.16085/j.issn.1000-6613.2017-0256

2017-02-22；

2017-04-20。

國家自然科學(xué)基金（51503090）及昆明理工大學(xué)自然科學(xué)基金（14118713）項目。

張穩(wěn)（1989—），女，碩士研究生。E-mail：1076546068 @qq.com。

蘇紅瑩，博士，講師，從事納米生物材料研究。E-mail：hongyingsu@kmust.edu.cn。