第一章 概述

由于環(huán)境污染、遺傳因素、人口老齡化、吸煙、酗酒、低纖維飲食等導(dǎo)致世界范圍內(nèi)的癌癥患者不斷增加，這已成為影響人類生存的重大公共衛(wèi)生問(wèn)題之一，也是各國(guó)政府在衛(wèi)生事業(yè)上的一項(xiàng)巨大負(fù)擔(dān)。據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）2012年公布的數(shù)據(jù)顯示，2012年全世界約有超過(guò)820萬(wàn)人死于惡性腫瘤，其中癌癥發(fā)病率為男性205.4/10萬(wàn)，女性為165.3/10萬(wàn)；男性癌癥死亡率為126.3/10萬(wàn)，女性癌癥死亡率為82.9/10萬(wàn)。而在我國(guó)，根據(jù)中華人民共和國(guó)國(guó)家統(tǒng)計(jì)局發(fā)布的《2015中國(guó)統(tǒng)計(jì)年鑒》，截至2014年年底，惡性腫瘤已超越心臟病和腦血管病，成為我國(guó)城市和農(nóng)村居民主要疾病死亡率的第一位（分別為26.17%和23.02%）。

消化道惡性腫瘤是全球腫瘤發(fā)病率、病死率的重要部分。根據(jù)WHO公布的數(shù)據(jù)，2012年全球消化道惡性腫瘤發(fā)病人數(shù)為276萬(wàn)，發(fā)病率為35.2/10萬(wàn)，因消化道惡性腫瘤死亡人數(shù)達(dá)182萬(wàn)，病死率為22.3/10萬(wàn)。在我國(guó)，消化道惡性腫瘤發(fā)病人數(shù)每年已超過(guò)200萬(wàn)，消化道惡性腫瘤死亡人數(shù)為160萬(wàn)，居我國(guó)惡性腫瘤發(fā)病率、病死率的首位，并呈逐年上升趨勢(shì)。與此同時(shí)，隨著近年來(lái)醫(yī)學(xué)技術(shù)的飛速發(fā)展，胃腸道腫瘤的治療手段也日新月異，各種治療方法層出不窮。外科手術(shù)日臻完善，腹腔鏡和微創(chuàng)治療也得到了有效推廣。放射治療在機(jī)制研究、設(shè)備和療效方面均有明顯進(jìn)步。在藥物治療方面，近半個(gè)世紀(jì)來(lái)，無(wú)論是目前廣泛使用的細(xì)胞毒性化療藥物，還是新興的分子靶向藥物，都取得了很多重大成果，是消化道惡性腫瘤綜合治療中不可缺少的重要手段。然而我國(guó)醫(yī)療衛(wèi)生水平存在城鄉(xiāng)差異、地區(qū)差異、醫(yī)院間差異以及各醫(yī)師水平間的差異，因此要降低包括消化道惡性腫瘤在內(nèi)的各種惡性腫瘤的病死率，消除上述差異，推廣標(biāo)準(zhǔn)的藥物治療方案成為當(dāng)務(wù)之急。這既是惠國(guó)利民的系統(tǒng)工程，也是臨床醫(yī)師繼續(xù)教育的重要內(nèi)容。

第一節(jié) 消化道惡性腫瘤藥物治療基本概念及注意事項(xiàng)

一、 藥物治療基本概念

（一） 新輔助化療或放化療

新輔助化療是指對(duì)臨床表現(xiàn)為局限性的、可以采用手術(shù)切除的腫瘤，在手術(shù)前先化療，目的在于盡可能地控制原發(fā)病灶，使局部腫瘤縮小、降期，增加手術(shù)切除的概率或減少手術(shù)造成的損傷，從而盡可能地保留正常器官的功能。同時(shí)，新輔助化療還可以早期殺滅可能存在的微小轉(zhuǎn)移灶，降低手術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，延長(zhǎng)患者生存期。而且常常與放療聯(lián)合或作為放療的增敏劑，形成新輔助放化療，進(jìn)一步提高療效。目前，新輔助化療或放化療已廣泛用于消化道惡性腫瘤的治療，部分患者在新輔助治療后甚至達(dá)到了病理完全緩解，顯著增加了手術(shù)切除率以及器官保全率，改善了患者的預(yù)后及生活質(zhì)量。

（二） 輔助化療

輔助化療是在有效地局部治療（根治性手術(shù)或放療）后采用的化療，是腫瘤根治性治療的重要組成部分。其目的是針對(duì)可能存在的微小轉(zhuǎn)移灶，盡可能降低或延緩復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。大量研究顯示，許多腫瘤在根治性手術(shù)（或放療）前已經(jīng)存在超出局部治療范圍之外的微小轉(zhuǎn)移灶，這也是局部治療后腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的重要原因。原發(fā)灶去除后，殘余的腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)加速，生長(zhǎng)比率增高，對(duì)化療藥物的敏感性也隨之增加，且腫瘤體積更小，更易被殺滅，治愈的可能性增加。消化道惡性腫瘤對(duì)化療藥物的敏感性相對(duì)較高，輔助化療的價(jià)值也得到了高級(jí)別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的支持。臨床上，必須根據(jù)不同腫瘤的部位、病理分型、分期、患者的全身情況，在根治性局部治療后盡早制訂相應(yīng)的方案進(jìn)行輔助化療，以盡可能地提高治愈率。消化道惡性腫瘤輔助化療的時(shí)間一般為4～6個(gè)月，視不同腫瘤和術(shù)前治療情況而定。

（三） 姑息治療

由于大部分消化道惡性腫瘤早期癥狀不明顯，診斷困難，超過(guò)50%的消化道惡性腫瘤就診時(shí)已經(jīng)是相對(duì)晚期。例如約50%初診的食管癌患者已有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，即使是早期病變，術(shù)后復(fù)發(fā)率也相對(duì)較高。此外，對(duì)這些常見(jiàn)消化道惡性腫瘤的化療療效仍沒(méi)有達(dá)到人們期望的理想水平。對(duì)此類腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)和（或）轉(zhuǎn)移的患者，已失去了手術(shù)根治性治療的機(jī)會(huì)，姑息性化療是主要的治療手段，其主要目的是有效控制腫瘤引起的癥狀，改善患者生活質(zhì)量，減輕患者痛苦，并盡可能延長(zhǎng)生存期。姑息性化療應(yīng)避免治療過(guò)度而使患者生活質(zhì)量下降。除全身性化療途徑外，針對(duì)癌性腹水還可以使用腹腔內(nèi)化療藥物灌注。

（四） 支持治療

腫瘤支持治療是在綜合醫(yī)護(hù)模式的基礎(chǔ)上，采取康復(fù)、護(hù)理、營(yíng)養(yǎng)和姑息治療等綜合措施，旨在最大限度地減少腫瘤及其治療過(guò)程中所出現(xiàn)的疼痛、毒副作用以及各種并發(fā)癥對(duì)患者造成的身心痛苦，保證患者及其家屬盡可能具有較高的生活質(zhì)量。隨著腫瘤醫(yī)學(xué)的發(fā)展，在腫瘤患者診療的整個(gè)過(guò)程中，支持治療都應(yīng)作為治療目標(biāo)的一部分，而不僅僅限于終末期。腫瘤支持治療應(yīng)成為一種積極的、可供選擇的人性化治療策略，貫穿于癌癥治療的全過(guò)程。而消化道惡性腫瘤患者因涉及消化管腔，多數(shù)影響患者的消化或吸收功能，患者的營(yíng)養(yǎng)狀況或體質(zhì)一般較差，對(duì)化療藥物的耐受性會(huì)更可能受到影響，因此，胃腸道腫瘤患者的支持治療尤顯重要。

二、 藥物治療基本介紹

近年來(lái)，隨著新的抗癌藥物的不斷上市，以及治療方案的不斷改進(jìn)，藥物治療在腫瘤治療中的地位也日益提高，從半個(gè)多世紀(jì)前在姑息性腫瘤治療中起步，到如今已成為了腫瘤綜合治療中的主要手段。臨床上，取得良好的化療療效的前提是制訂合理的化療方案，包括用藥的時(shí)機(jī)、藥物的選擇和配伍、劑量、療程、間隔時(shí)間等。如何合理使用抗癌藥物，牽涉藥物的藥理作用及其代謝動(dòng)力學(xué)、腫瘤的生物學(xué)特征、腫瘤細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)、患者的病期和身體狀況等多方面的問(wèn)題。如何合理應(yīng)用細(xì)胞毒性藥物應(yīng)考慮：藥物治療的適應(yīng)證和禁忌證、化療方案的基本組成、常用化療方案的由來(lái)、標(biāo)準(zhǔn)化方案的規(guī)范應(yīng)用，以及化療方案或藥物調(diào)整的基本原則。

（一） 藥物治療的適應(yīng)證和禁忌證

1. 適應(yīng)證

（1） 已無(wú)手術(shù)和放療指征的播散性晚期胃腸腫瘤，或術(shù)后和（或）放療后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的患者，作為化療的首選對(duì)象。

（2） 手術(shù)切除和（或）局部放療后的輔助化療和（或）術(shù)前新輔助化療。

（3） 對(duì)全身性化療療效較差，但可通過(guò)特殊給藥途徑或特殊給藥方法獲得較好療效的患者，如肝轉(zhuǎn)移癌，癌性胸腔積液、腹水和心包積液者，可采用肝動(dòng)脈給藥或漿膜腔內(nèi)給藥。

（4） 患者身體狀況良好，各重要臟器功能基本正常。無(wú)對(duì)藥物過(guò)敏史的患者?；颊呒凹覍僦橥?。

2. 禁忌證

（1） 一般情況差，年老體弱，KPS（Karnofsky Performance Status）＜40分，心肺功能嚴(yán)重不全，無(wú)法耐受化療者。

（2） 骨髓造血功能差，嚴(yán)重貧血，白細(xì)胞計(jì)數(shù)低于2.5×109/L，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)低于1.0×109/L或血小板計(jì)數(shù)低于50×109/L者。

（3） 肝腎功能嚴(yán)重異常者。

（4） 以往做過(guò)多程化療、大面積放療，高齡，骨髓轉(zhuǎn)移，嚴(yán)重感染，腎上腺皮質(zhì)功能不全，有嚴(yán)重并發(fā)癥等應(yīng)慎用或不用化療。

（5） 消化道有穿孔傾向者。

（6） 精神病患者或不能充分合作者。

（7） 妊娠婦女，可先做人工流產(chǎn)或引產(chǎn)。

（8） 過(guò)敏體質(zhì)患者應(yīng)慎用，對(duì)所用化療藥物過(guò)敏者應(yīng)忌用。

（二） 化療方案組成的基本原則

1. 單藥化療有效者，優(yōu)先考慮高效的藥物。

2. 聯(lián)合化療時(shí)，構(gòu)成方案的各藥應(yīng)該是單獨(dú)使用時(shí)證明對(duì)該種腫瘤有效的化療藥物。

3. 盡量選擇作用機(jī)制和耐藥機(jī)制不同、作用時(shí)相各異的藥物組成聯(lián)合化療方案，以便更好地發(fā)揮協(xié)同作用。

4. 盡可能選擇毒性反應(yīng)不同的藥物聯(lián)合，以免毒副作用疊加。

5. 所設(shè)計(jì)的聯(lián)合化療方案應(yīng)經(jīng)嚴(yán)密的臨床試驗(yàn)證明具有療效和安全性價(jià)值。

（三） 常用化療方案

1. 食管癌 順鉑（cisplatin）是食管癌化療中研究最多的藥物之一，20世紀(jì)80年代早期就已經(jīng)開始應(yīng)用，并逐漸成為許多食管癌化療聯(lián)合用藥的基礎(chǔ)藥物。氟尿嘧啶（5-FU）由于毒性較小且與順鉑有良好的協(xié)同效應(yīng)，很快成為了聯(lián)合用藥的首選。這種順鉑與5-FU聯(lián)合用藥方案（CF方案）的具體劑量是順鉑60～100mg/m2，5-FU 600～1000mg/24 h，持續(xù)滴注96～120小時(shí)，每3～4周重復(fù)一次，在接近20年的時(shí)間里，CF方案一直被推薦為進(jìn)展期食管癌的參考用藥。

20世紀(jì)80年代后期，英國(guó)首先采用三聯(lián)方案即表柔比星（epirubicin）、順鉑和持續(xù)靜脈滴注5-FU的ECF方案。隨后在腺癌或未分化癌的隨機(jī)對(duì)照研究中，ECF治療效果的各項(xiàng)指標(biāo)都優(yōu)于胃腺癌的參考用藥方案FAMTX（5-FU、多柔比星、甲氨蝶呤）。目前在澳大利亞和英國(guó)、歐洲的部分地區(qū)，ECF方案已被廣泛接受，并成為進(jìn)展期胃癌，包括食管腺癌的標(biāo)準(zhǔn)化療方案。

在2006年進(jìn)行的REAL2臨床試驗(yàn)中，1002例未接受過(guò)任何治療的、局部進(jìn)展期或轉(zhuǎn)移性的食管癌、胃食管連接部癌和胃癌患者，采用EOX方案，即用奧沙利鉑（oxaliplatin）和卡培他濱（capecitabine）分別代替ECF方案中的順鉑和5-FU，患者隨機(jī)分成4個(gè)治療組，并進(jìn)行2×2的析因分析。最后的結(jié)果顯示，在延長(zhǎng)生存期方面，EOX方案（表柔比星、奧沙利鉑、卡培他濱）優(yōu)于ECF方案，藥物耐受良好，并且口服卡培他濱避免了留置靜脈導(dǎo)管，治療便捷，患者容易接受。但這些方案都是針對(duì)胃癌或食管腺癌，是否適應(yīng)食管鱗癌并不明確。

近年來(lái)亞洲地區(qū)針對(duì)食管鱗癌的部分Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示，紫杉烷類藥物紫杉醇及多西他賽聯(lián)合順鉑或卡鉑獲得了很好的療效，且不良反應(yīng)可耐受。大樣本隨機(jī)對(duì)照臨床研究證實(shí)紫杉醇聯(lián)合卡鉑術(shù)前聯(lián)合放療可以明顯提高食管癌患者的生存期，而且通過(guò)臨床實(shí)踐驗(yàn)證，現(xiàn)在已經(jīng)成為食管鱗癌晚期或局部進(jìn)展期手術(shù)前治療共識(shí)。

2. 胃癌 胃癌是消化道惡性腫瘤中對(duì)化療比較敏感的一種。目前，臨床上對(duì)于進(jìn)展期胃癌通常采用數(shù)種藥物聯(lián)合化療，療效明顯優(yōu)于單藥。聯(lián)合化療多數(shù)以氟尿嘧啶類藥物和（或）順鉑為基礎(chǔ)，兩者在抗腫瘤作用上構(gòu)成互補(bǔ)性抑制，氟尿嘧啶類口服藥物卡培他濱和替吉奧以其方便、安全也已經(jīng)成為重要選擇，并成為5-FU的替代藥物。多項(xiàng)臨床研究證實(shí)氟尿嘧啶類藥物聯(lián)合鉑類是療效確切而安全的選擇，在此基礎(chǔ)上還可以加入第三藥紫杉烷類藥物或表柔比星。針對(duì)體力狀態(tài)評(píng)分一般的患者，兩藥聯(lián)合化療方案因毒性較低而被優(yōu)先考慮；而對(duì)于體力狀態(tài)評(píng)分較高、腫瘤負(fù)荷量較大的患者，可考慮三藥聯(lián)合方案。多篇Meta分析和大規(guī)模的Ⅲ期隨機(jī)試驗(yàn)表明：采用新輔助化療、術(shù)后輔助化療或放化療等多種模式的聯(lián)合治療可以延長(zhǎng)局部進(jìn)展患者的生存期。藥物選擇：術(shù)前化療采用兩藥或三藥聯(lián)合方案，而非單藥；術(shù)后治療可以單藥替吉奧或XELOX方案，或放化療結(jié)合。

針對(duì)胃癌D2根治術(shù)為主的胃癌患者，輔助化療推薦XELOX方案（卡培他濱＋奧沙利鉑）、XP方案（卡培他濱＋順鉑）或單藥替吉奧（S-1）。如術(shù)前采用了ECF或其改良方案或CF方案進(jìn)行了新輔助化療，而且效果良好，術(shù)后輔助化療推薦繼續(xù)ECF方案或其改良方案，或CP方案（5-FU＋順鉑）；或根據(jù)患者不良反應(yīng)進(jìn)行調(diào)整。

3. 結(jié)直腸癌 在過(guò)去20年里，結(jié)直腸癌的化療取得了巨大的進(jìn)步。除了氟尿嘧啶類藥物，在近20年里，一系列的細(xì)胞毒性藥物，如奧沙利鉑、伊立替康和單克隆抗體的發(fā)現(xiàn)以及在結(jié)直腸癌中的有效應(yīng)用，顯著提高了療效，改善了患者的預(yù)后。全身化療作為手術(shù)的輔助治療手段，改善了Ⅲ期和有高危因素的Ⅱ期結(jié)腸癌患者以及T3～4或N＋直腸癌患者的生存期。在已發(fā)生轉(zhuǎn)移的情況下，適當(dāng)?shù)幕熉?lián)合靶向藥物也在一定程度上延長(zhǎng)了生存期，改善了生活質(zhì)量，甚至部分患者通過(guò)藥物治療聯(lián)合其他綜合治療手段獲得治愈的機(jī)會(huì)。

與胃癌相比，結(jié)直腸癌的化療方案相對(duì)集中，主要的基礎(chǔ)藥物是5-FU或卡培他濱、奧沙利鉑、伊立替康。基于這3種藥物，結(jié)直腸癌常用的化療方案有5-FU/LV（亞葉酸）、FOLFOX（包括FOLFOX4和mFOLFOX6）、FORFIRI以及XELOX。另外，靶向藥物貝伐珠單抗和西妥昔單抗的面世更進(jìn)一步提高了患者的有效率和生存期。結(jié)直腸癌的具體方案的制訂需要綜合考慮腫瘤的分期以及相應(yīng)的基因檢測(cè)結(jié)果等，詳情可見(jiàn)結(jié)直腸癌部分。

（四） 標(biāo)準(zhǔn)化療方案的規(guī)范應(yīng)用

1. 兩藥方案 最常用，適合多數(shù)患者，NCCN指南優(yōu)先推薦。

（1） 氟尿嘧啶＋鉑類

1） CF（順鉑/氟尿嘧啶）

2） XP（卡培他濱/順鉑）

3） SP（替吉奧/順鉑）

4） FOLFOX（氟尿嘧啶/奧沙利鉑）

5） XELOX（卡培他濱/奧沙利鉑）

6） SOX（替吉奧/奧沙利鉑）

（2） 氟尿嘧啶＋伊立替康

1） FOLFIRI（氟尿嘧啶/伊立替康）

2） XELIRI（卡培他濱/伊立替康）

（3） 紫杉烷類＋氟尿嘧啶

1） DF（多西他賽/氟尿嘧啶）

2） DX（多西他賽/卡培他濱）

3） DS（多西他賽/替吉奧）

（4） 其他

1） DP（多西他賽/順鉑）

2） TP（紫杉醇/順鉑）

3） 伊立替康/順鉑

4） 多西他賽/伊立替康

2. 三藥方案 較少應(yīng)用，適用于某些特定的患者，如體能狀況好，可進(jìn)行密切監(jiān)護(hù)和隨訪，多用于圍手術(shù)期和轉(zhuǎn)化治療。

3. 單藥方案 適用于體能狀況不佳、不適合強(qiáng)化治療的患者，或用于同步化放療，或化療聯(lián)合靶向治療，或用于維持治療。

（五） 化療方案或藥物調(diào)整的基本原則

患者在接受化療之前，診斷必須明確。診斷不明確者，原則上不進(jìn)行化療。通常根據(jù)腫瘤發(fā)生的部位、腫瘤負(fù)荷量、組織學(xué)類型、患者的體表面積、體力狀況、白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、血紅蛋白和血小板計(jì)數(shù)、肝腎功能以及心肺功能狀況等指標(biāo)綜合分析，準(zhǔn)確選擇化療方案，確定藥物劑量。

1. 體表面積 體表面積是決定藥物劑量的基本參考因素，具體數(shù)值可根據(jù)患者的身高、體質(zhì)量進(jìn)行推算，臨床上一般使用的公式為

S＝（身高cm＋體質(zhì)量kg－60）÷100。

2. 體力狀況 根據(jù)表1-1兩種評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)判定患者的體力狀況，體力狀況較好者可接受化療，較差者應(yīng)慎用化療。

表1-1 體力狀況評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)

3. 外周血白細(xì)胞、血小板計(jì)數(shù) 通?；颊咄庵苎准?xì)胞＞4.0×109/L，血小板＞100×109/L時(shí)可以進(jìn)行化療。低于此數(shù)值但又必須進(jìn)行化療時(shí)，可考慮減少用藥劑量和（或）用粒細(xì)胞集落刺激因子支持。

（1） 當(dāng)血小板計(jì)數(shù)≥100×109/L，白細(xì)胞計(jì)數(shù)為（3.0～3.5）×109/L、（2.5～3.0）×109/L時(shí)，可分別選取藥物劑量的75%和50%。

（2） 當(dāng)血小板計(jì)數(shù)為（50～99）×109/L時(shí)，選取藥物劑量的50%。

（3） 當(dāng)血小板計(jì)數(shù)＜50×109/L，白細(xì)胞計(jì)數(shù)＜2.5×109/L時(shí)應(yīng)停止用藥。

4. 肝功能狀況 轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素升高是重要指標(biāo)，此指標(biāo)又與是否存在肝轉(zhuǎn)移有關(guān)。初次藥物治療前，要求肝功能基本正常，如果是存在肝轉(zhuǎn)移狀態(tài)，且肝功能異常只是體現(xiàn)在轉(zhuǎn)氨酶升高，且此異?？紤]與腫瘤轉(zhuǎn)移所致，可以在轉(zhuǎn)氨酶升高不超過(guò)正常值5倍范圍內(nèi)、膽紅素不超過(guò)正常值1.5倍范圍內(nèi)，采用高效且肝損傷小的藥物治療?；熀蟪霈F(xiàn)藥物性肝損傷時(shí)，應(yīng)待肝損傷基本恢復(fù)，并根據(jù)具體損傷情況調(diào)整藥物或減量。

5. 心功能狀況 蒽環(huán)類藥物可引起心肌損害，嚴(yán)重者可發(fā)生心力衰竭，其發(fā)生率與藥物總劑量有關(guān)。使用大劑量5-FU者，少數(shù)患者也可發(fā)生心肌損傷。心前區(qū)及縱隔放療患者可增加心肌損害的危險(xiǎn)，因此在應(yīng)用上述藥物時(shí)需預(yù)先評(píng)估患者的心功能狀態(tài)，防止心肌損傷的發(fā)生。

6. 腎功能狀況 見(jiàn)表1-2。

表1-2 腎功能損傷時(shí)化療藥物的劑量調(diào)整

三、 規(guī)范的檢查

（一） 檢查的目的和方式

消化道惡性腫瘤患者多數(shù)對(duì)藥物的耐受性較差，一旦患者確診為消化道惡性腫瘤，既要通過(guò)合適的輔助檢查手段，迅速確定患者的腫瘤部位、病期、組織學(xué)類型，制訂合理治療方案，又要根據(jù)藥物療效和不良反應(yīng)作出后續(xù)治療的調(diào)整，才能使患者獲得最大利益，而患者多數(shù)病灶隱匿，癥狀沒(méi)有特異性，所以合適及時(shí)的輔助檢查非常重要。

常用的消化道惡性腫瘤檢查方式如下：

1. 實(shí)驗(yàn)室檢查

（1） 血常規(guī)：了解有無(wú)貧血及骨髓造血情況等。

（2） 尿常規(guī)：觀察有無(wú)血尿、蛋白尿等，結(jié)合泌尿系影像學(xué)檢查了解腫瘤是否侵犯泌尿系統(tǒng)。

（3） 大便常規(guī)及糞便隱血試驗(yàn)：檢查應(yīng)當(dāng)注意有無(wú)潛血、紅細(xì)胞、膿細(xì)胞等。

（4） 血清腫瘤標(biāo)志物：目前尚無(wú)特異性的消化道惡性腫瘤標(biāo)志物，但常規(guī)腫瘤標(biāo)志物的改變，對(duì)疾病的判斷有一定的提示作用。結(jié)直腸癌患者在診斷、治療前、評(píng)價(jià)療效、隨訪時(shí)動(dòng)態(tài)檢測(cè)CEA、CA19-9、CA125、CA242、CA72-4等，懷疑有肝轉(zhuǎn)移的患者建議檢測(cè)AFP；結(jié)合臨床表現(xiàn)或其他檢查結(jié)果，有助于了解病情和對(duì)治療的反應(yīng)，利于及時(shí)調(diào)整治療方法。

2. 內(nèi)鏡檢查 是大部分消化道惡性腫瘤診斷的首選，對(duì)于腫瘤的定性定位診斷和手術(shù)方案的選擇有重要的作用，是擬行手術(shù)治療患者必需的常規(guī)檢查項(xiàng)目。在內(nèi)鏡檢查過(guò)程中，對(duì)可疑病變必須行病理學(xué)活組織檢查。

（1） 胃鏡檢查：確診食管癌、胃癌的首選檢查手段，可確定腫瘤位置，獲得組織標(biāo)本以行病理檢查。必要時(shí)可酌情選用色素內(nèi)鏡或放大內(nèi)鏡。

（2） 超聲胃鏡檢查：有助于評(píng)價(jià)胃癌浸潤(rùn)深度，判斷胃周淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀況，推薦用于胃癌的術(shù)前分期。對(duì)擬施行內(nèi)鏡下黏膜切除（EMR）、內(nèi)鏡下黏膜下層切除（ESD）等微創(chuàng)手術(shù)者必須進(jìn)行此項(xiàng)檢查。

（3） 腸鏡檢查：所有疑似結(jié)直腸癌患者均推薦纖維結(jié)腸鏡或電子結(jié)腸鏡檢查。以了解腫物大小、距肛緣位置、形態(tài)、局部浸潤(rùn)的范圍以及結(jié)直腸管腔狀態(tài)，并及時(shí)采集病理組織進(jìn)行病理和基因檢測(cè)。

（4） 腹腔鏡：對(duì)懷疑腹膜轉(zhuǎn)移或腹腔內(nèi)播散者，可考慮腹腔鏡檢查。

3. 影像學(xué)檢查

（1） 消化道造影：有助于判斷原發(fā)病灶的范圍及功能狀態(tài)，特別是氣鋇雙重對(duì)比造影檢查是診斷消化道惡性腫瘤的重要影像學(xué)方法。對(duì)疑有幽門梗阻的患者建議使用水溶性造影劑；疑似腸梗阻患者慎用鋇劑，可以選擇合適的造影劑如泛影葡胺。

（2） 超聲檢查：對(duì)消化道惡性腫瘤原發(fā)灶的診斷、評(píng)價(jià)價(jià)值不大，但對(duì)評(píng)價(jià)局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況及表淺部位的轉(zhuǎn)移、漿膜腔積液有一定價(jià)值，可作為術(shù)前分期以及療效判斷的初步檢查方法。經(jīng)腹超聲檢查可了解患者腹腔、盆腔有無(wú)轉(zhuǎn)移以及有無(wú)腹盆腔積液，特別是超聲造影有助于鑒別肝轉(zhuǎn)移病變性質(zhì)、定位和變化。

（3） 計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）：CT平掃及增強(qiáng)掃描在評(píng)價(jià)消化道惡性腫瘤病變范圍、局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移狀況等方面具有重要價(jià)值，應(yīng)當(dāng)作為術(shù)前分期和療效評(píng)估的常規(guī)方法。在無(wú)造影劑使用禁忌證的情況下，建議在消化道管腔呈良好充盈狀態(tài)下進(jìn)行增強(qiáng)CT掃描。掃描部位應(yīng)當(dāng)包括原發(fā)部位及可能的轉(zhuǎn)移部位。

（4） 磁共振（MRI）檢查：MRI檢查是重要的影像學(xué)檢查手段之一。推薦對(duì)CT造影劑過(guò)敏者或其他影像學(xué)檢查懷疑轉(zhuǎn)移者使用。對(duì)肝轉(zhuǎn)移灶的判斷和直腸癌術(shù)前分期優(yōu)于CT。MRI還有助于判斷腹膜轉(zhuǎn)移狀態(tài)，可酌情使用。

（5） PET-CT：不推薦常規(guī)使用，但對(duì)于常規(guī)檢查無(wú)法明確的轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)病灶可作為有效的輔助檢查手段。

（6） 骨掃描：不推薦常規(guī)使用。對(duì)懷疑有骨轉(zhuǎn)移的胃癌患者，可考慮骨掃描檢查。

4. 組織病理學(xué)診斷 組織病理學(xué)診斷是消化道惡性腫瘤的確診和治療依據(jù)。活檢確診為浸潤(rùn)性癌的患者進(jìn)行規(guī)范化治療。如因活檢取材的限制，活檢病理不能確定浸潤(rùn)深度，報(bào)告為癌前病變或可疑性浸潤(rùn)的患者，建議重復(fù)活檢或結(jié)合影像學(xué)檢查結(jié)果，進(jìn)一步確診后選擇治療方案。對(duì)治療后可能發(fā)生耐藥及其他生物學(xué)改變時(shí)，應(yīng)考慮再活檢取材進(jìn)行病理分型和基因檢測(cè)，有可能會(huì)利于合理選擇藥物。

（二） 藥物治療時(shí)的輔助檢查

1. 輔助治療的檢查 輔助治療針對(duì)的是經(jīng)過(guò)根治術(shù)后的腫瘤患者。對(duì)于根治術(shù)后的患者實(shí)施輔助治療前，應(yīng)根據(jù)手術(shù)病理結(jié)果判斷出準(zhǔn)確的病理類型和腫瘤分期，根據(jù)不同分期和病理類型選擇相應(yīng)的輔助治療方案。在輔助治療前，常規(guī)的實(shí)驗(yàn)室檢查和器械檢查，如血常規(guī)、尿常規(guī)、糞便常規(guī)及隱血試驗(yàn)、肝腎功能、常規(guī)心電圖都是不可或缺的；由于消化道惡性腫瘤易產(chǎn)生水、電解質(zhì)代謝紊亂，因此血生化檢查非常必要。一旦出現(xiàn)水、電解質(zhì)代謝紊亂者，需立即糾正后，方可進(jìn)行化療，嚴(yán)重者甚至考慮擇期化療?；熐凹斑M(jìn)行中的相關(guān)影像學(xué)檢查（如胸部X片、腹部B超、CT，必要時(shí)MRI或PET-CT檢查）非常重要，可及時(shí)發(fā)現(xiàn)一些術(shù)后早期復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的病灶，一旦發(fā)現(xiàn)病灶則考慮術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，輔助化療中出現(xiàn)者則說(shuō)明輔助治療失敗，應(yīng)按照姑息治療原則進(jìn)行。另外腫瘤標(biāo)志物的檢查如CEA、CA19-9等，在輔助治療前、治療中、治療后作為療效評(píng)估及預(yù)后判斷亦具有重要的價(jià)值。內(nèi)鏡檢查在發(fā)現(xiàn)術(shù)后腔內(nèi)復(fù)發(fā)、了解吻合口狹窄原因等尤為重要，此時(shí)通過(guò)影像學(xué)檢查往往不能發(fā)現(xiàn)，檢查頻率不可過(guò)勤，如沒(méi)有癥狀或特殊需要，一般第1年1次，以后的檢查頻次根據(jù)瘤種有不同。老年患者，還應(yīng)檢查心肺功能，心肺功能嚴(yán)重不全者，慎用或禁用化療藥物。

藥物治療過(guò)程中，還應(yīng)及時(shí)復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能，評(píng)估當(dāng)前化療方案對(duì)骨髓的影響以及肝臟、腎臟不良反應(yīng)，出現(xiàn)嚴(yán)重骨髓抑制或肝腎功能損傷者，需調(diào)整化療方案。腫瘤患者自初診開始，就應(yīng)當(dāng)實(shí)行較為嚴(yán)格的隨訪制度，一方面用以評(píng)估安全性及預(yù)后，另一方面可判斷患者的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況。原則上兩年內(nèi)每3個(gè)月左右1次，兩年后每6個(gè)月1次，持續(xù)到第5年，以后每年1次。

2. 姑息治療的檢查 姑息治療主要應(yīng)用于手術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移者，或無(wú)手術(shù)治療機(jī)會(huì)的晚期胃腸腫瘤患者。其輔助檢查的原則與輔助化療患者檢查原則類似。但考慮到此類患者一般情況相對(duì)較差，較易出現(xiàn)骨髓抑制、貧血，水、電解質(zhì)代謝紊亂，肝腎功能不全等情況，因此在治療前應(yīng)首先關(guān)注患者的血常規(guī)、血生化、肝腎功能以及營(yíng)養(yǎng)水平，是否適合標(biāo)準(zhǔn)的化療方案，以上檢查出現(xiàn)異常者，應(yīng)及時(shí)糾正，對(duì)于營(yíng)養(yǎng)狀況較差者，可給予腸內(nèi)外營(yíng)養(yǎng)支持。特別是對(duì)于多程化療后的患者，骨髓儲(chǔ)備功能和身體耐受性都明顯差于初治患者，在選擇藥物時(shí)要注意選擇合適的藥物以及適當(dāng)調(diào)整藥物劑量和進(jìn)程。在治療前部分患者還需要通過(guò)內(nèi)鏡、穿刺活檢、胸腹水找脫落細(xì)胞等手段明確病理類型、基因狀態(tài)（如胃癌的HER2，腸癌的RAS、B-RAF），為化療方案的制訂、分子靶向藥物的選擇提供依據(jù)。另外，進(jìn)行相關(guān)的影像學(xué)檢查（如胸部X片、腹部B超、CT、全身骨顯像，必要時(shí)MRI或PET-CT檢查），作為治療前的分期、治療中的療效評(píng)判也是必不可少的環(huán)節(jié)。血清腫瘤標(biāo)志物作為輔助的預(yù)后判斷和療效評(píng)價(jià)亦具有重要的價(jià)值。

四、 消化道惡性腫瘤常用評(píng)效標(biāo)準(zhǔn)

1. 腫瘤客觀有效率 見(jiàn)表1-3。

表1-3 實(shí)體瘤療效判斷標(biāo)準(zhǔn)

2. 生活質(zhì)量（quality of life，QOL）評(píng)估 PS評(píng)級(jí)（表1-1）、QOL綜合評(píng)級(jí)及治療相關(guān)癥狀的緩解。

3. 無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）接受目標(biāo)藥治療之日至疾病進(jìn)展或死亡時(shí)間。

4. 疾病進(jìn)展時(shí)間（time to progression，TTP） 從患者開始治療之日至病灶出現(xiàn)進(jìn)展的時(shí)間。

5. 生存期（overall survival，OS） 從患者治療之日至死亡或失訪的時(shí)間。

五、 多學(xué)科（MDT）治療的重要作用

腫瘤的治療通常需要綜合多種治療方法，涉及多個(gè)學(xué)科、多位醫(yī)生的參與其中。在傳統(tǒng)模式的腫瘤診療過(guò)程中，患者往往要通過(guò)多次門診、多位醫(yī)師的檢查診斷后，才能得到相對(duì)適宜的治療方案。這種模式不僅增加了醫(yī)療服務(wù)的復(fù)雜性，還可能因?yàn)椴煌瑢W(xué)科限制以及意見(jiàn)不統(tǒng)一，延誤了患者的治療。而且患者在就診過(guò)程中，也會(huì)常常止步于某個(gè)學(xué)科，失去了獲得最佳治療策略的機(jī)會(huì)。

現(xiàn)代外科手術(shù)、放療技術(shù)以及系統(tǒng)化療的進(jìn)步，顯著延長(zhǎng)了患者的生存期，單一手段的治療模式已經(jīng)無(wú)法滿足腫瘤患者的需求。1995年，英國(guó)Calman-Hine報(bào)告的發(fā)布促成了全英范圍內(nèi)推廣多學(xué)科團(tuán)隊(duì)（multidisciplinary team，MDT）治療腫瘤的模式。十年間，英國(guó)以MDT模式進(jìn)行腫瘤診療的患者比例從低于20%上升至80%以上，而且接受MDT治療的患者生存期明顯延長(zhǎng)。如今，MDT已成為全球腫瘤治療的最佳模式。在我國(guó)經(jīng)過(guò)十年多的實(shí)踐與推廣，部分地區(qū)綜合醫(yī)院和專科醫(yī)院已經(jīng)開展了MDT治療胃腸腫瘤，希望未來(lái)能有更多的患者能夠有更多機(jī)會(huì)接受MDT治療。

所謂MDT，是指針對(duì)某種疾病由相關(guān)學(xué)科的專家組成工作組，舉行定期、定時(shí)的討論會(huì)，通過(guò)多學(xué)科協(xié)作來(lái)為患者制訂全面的治療計(jì)劃，并對(duì)患者的整個(gè)治療過(guò)程進(jìn)行調(diào)整和隨訪。MDT的目的在于保證整個(gè)治療團(tuán)隊(duì)中的成員可以就患者在治療中將涉及的所有相關(guān)因素，包括體力、心理需求和其他因素進(jìn)行討論。患者的診療是一個(gè)連續(xù)的過(guò)程，涵蓋從初診到姑息性治療的整個(gè)過(guò)程。

MDT模式的重要作用如下：

1. 通過(guò)對(duì)患者實(shí)施整體的綜合治療，提高療效和生存率。

2. 有助于增強(qiáng)團(tuán)隊(duì)成員間的交流、溝通和合作，優(yōu)化專業(yè)學(xué)科的應(yīng)用。

3. 提高患者的情緒、心理和實(shí)際支持，降低患者的緊張情緒，提高患者對(duì)既定方案的依從性。

4. 減少治療等待時(shí)間，降低醫(yī)療資源重復(fù)浪費(fèi)。

5. 降低患者的診療費(fèi)用。

6. 團(tuán)隊(duì)成員之間共享決策。

7. 增加臨床研究患者的納入速度。

第二節(jié) 抗消化道惡性腫瘤藥物不良反應(yīng)

常見(jiàn)抗消化道惡性腫瘤藥物主要為兩大類，細(xì)胞毒性藥物包括氟尿嘧啶類、鉑類、紫杉烷類、伊立替康、蒽環(huán)類、吉西他濱等藥物，以及分子靶向藥物如貝伐珠單抗、西妥昔單抗、曲妥珠單抗以及阿帕替尼等，由于抗癌藥物的作用機(jī)制不同，其不良反應(yīng)也有不同特點(diǎn)。

一、 不良反應(yīng)分類

1. 根據(jù)出現(xiàn)時(shí)間可分為急性不良反應(yīng)、近期不良反應(yīng)及遠(yuǎn)期不良反應(yīng)。急性不良反應(yīng)指的是藥物使用后即刻到24小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)的不良反應(yīng)，如過(guò)敏、局部刺激、惡心、嘔吐、發(fā)熱等；近期不良反應(yīng)指的是使用抗腫瘤藥物后4周內(nèi)出現(xiàn)的反應(yīng)，如骨髓抑制、脫發(fā)、口腔炎、腹瀉、臟器功能受損等；遠(yuǎn)期不良反應(yīng)指的是使用抗腫瘤藥物后4周后出現(xiàn)的不良反應(yīng)如遲發(fā)性心臟毒性、甲狀腺功能減退、腎上腺功能減退、遲發(fā)性骨髓抑制、誘發(fā)腫瘤、免疫功能抑制、不孕不育等。

2. 根據(jù)局部反應(yīng)和全身不同系統(tǒng)來(lái)分類 抗腫瘤治療的全身反應(yīng)幾乎可以累及所有系統(tǒng)，包括一般狀況、血液系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、泌尿生殖系統(tǒng)、皮膚、神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌代謝系統(tǒng)和骨骼肌肉系統(tǒng)。臨床上急性和近期不良反應(yīng)較常見(jiàn)，也容易引起重視并得到處理，隨著腫瘤治療療效的提高，近年來(lái)在長(zhǎng)期生存的患者中，遠(yuǎn)期不良反應(yīng)如治療相關(guān)心臟毒性等日益受到重視。部分不良反應(yīng)為大部分抗腫瘤藥物共同具備，如惡心嘔吐等消化道反應(yīng)、骨髓抑制、肝腎功能受損等，有一些不良反應(yīng)則是相關(guān)藥物比較特異的，都應(yīng)熟練掌握，如紫杉醇引起的急性過(guò)敏、蒽環(huán)類藥物的心臟毒性、順鉑的腎毒性、奧沙利鉑相關(guān)的神經(jīng)毒性、伊立替康引起的膽堿能綜合征及腹瀉以及分子靶向藥物引起的皮疹、手足綜合征、高血壓、蛋白尿等。抗腫瘤藥物的安全性評(píng)價(jià)除了患者的癥狀和體征外，還包括體力狀態(tài)評(píng)分、心電圖、實(shí)驗(yàn)室檢查等內(nèi)容。

二、 不良反應(yīng)程度及其處理原則

世界衛(wèi)生組織（WHO）、美國(guó)食品藥品管理局（FDA）及中國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）等機(jī)構(gòu)均對(duì)抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)有多種表述，根據(jù)其與藥物藥理作用有無(wú)關(guān)系分為A型和B型。A型是指劑量相關(guān)的不良反應(yīng)，可以被預(yù)測(cè)，發(fā)生率高而死亡率低，如常見(jiàn)的化療藥物劑量限制性毒性；B型是指劑量不相關(guān)的不良反應(yīng)，難以預(yù)測(cè)，發(fā)生率低，但死亡率高。對(duì)于兩類不良反應(yīng)采取的應(yīng)對(duì)措施也不一樣，前者可根據(jù)實(shí)際情況降低藥物的使用劑量，而后者一般停藥，不再使用。

根據(jù)毒副反應(yīng)與藥物的因果相關(guān)性，可將評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)分為5級(jí)，包括“肯定有關(guān)”“可能有關(guān)”“可能無(wú)關(guān)”“無(wú)關(guān)”“無(wú)法判定”，該評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)可應(yīng)用于指導(dǎo)醫(yī)生對(duì)于不良反應(yīng)的判斷，綜合評(píng)估腫瘤的病情。

目前用于評(píng)估藥物不良反應(yīng)嚴(yán)重程度的標(biāo)準(zhǔn)主要包括WHO的抗癌藥物常見(jiàn)毒副反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)以及美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究所出版的常見(jiàn)不良反應(yīng)事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE）。目前臨床上常使用CTCAE（該評(píng)估系統(tǒng)現(xiàn)已更新到4.0版）進(jìn)行不良反應(yīng)分級(jí)，在抗腫瘤藥物的臨床試驗(yàn)中更是以CTCAE分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)來(lái)描述藥物的安全性。該系統(tǒng)采用國(guó)際醫(yī)學(xué)用語(yǔ)詞典（medDRA）標(biāo)準(zhǔn)的描述性術(shù)語(yǔ)對(duì)抗腫瘤藥物治療過(guò)程中任何不利或非預(yù)期的癥狀、體征、異常實(shí)驗(yàn)室檢查和疾病進(jìn)行等級(jí)（嚴(yán)重程度）劃分，包括1～5級(jí)（可表述為輕度、中度、重度、危急及死亡），應(yīng)用于抗腫瘤藥物不良反應(yīng)的記錄和描述。使用該系統(tǒng)不僅可以定性定量地記錄藥物的毒副反應(yīng)，更因其標(biāo)準(zhǔn)化的描述使不同的腫瘤治療中心在抗腫瘤藥物毒副反應(yīng)描述、記錄和交流方面有了統(tǒng)一的語(yǔ)言，利于抗腫瘤藥物的應(yīng)用和研發(fā)。

臨床上使用抗腫瘤藥物一旦出現(xiàn)不良反應(yīng)，處理原則有：①判斷不良反應(yīng)與藥物使用的相關(guān)性；②評(píng)估不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度，并采取停藥或減量等措施；③及時(shí)對(duì)癥支持處理，必要的搶救措施。

抗腫瘤藥物停藥或減量等措施：①發(fā)生1級(jí)的不良反應(yīng)，繼續(xù)原劑量使用抗腫瘤藥物；②發(fā)生2級(jí)的不良反應(yīng)，暫停使用抗腫瘤藥物，經(jīng)積極對(duì)癥支持處理后，恢復(fù)至0～1級(jí)不良反應(yīng)，繼續(xù)原劑量使用抗腫瘤藥物；③對(duì)于發(fā)生3～4級(jí)的不良反應(yīng)，則暫停使用抗腫瘤藥物，待恢復(fù)至0～1級(jí)不良反應(yīng)，降低一個(gè)劑量等級(jí)（10%～20%）使用抗腫瘤藥物；④劑量等級(jí)可以降低2～3個(gè)，如果仍發(fā)生3～4級(jí)不良反應(yīng)，則停止使用該種藥物；⑤但對(duì)于具體的不良反應(yīng)還需要分別對(duì)待，如疲勞、脫發(fā)、性欲改變、皮膚干燥等不良反應(yīng)如認(rèn)為不可能變得更嚴(yán)重或威脅生命，可以原劑量使用藥物；⑥對(duì)于過(guò)敏反應(yīng)、空腔臟器穿孔、出血、血栓、頑固性高血壓、重要臟器功能衰竭等不良反應(yīng)，一旦出現(xiàn)就可能要永久停藥。

第三節(jié) 常用抗消化道惡性腫瘤藥物

一、 化療藥物

（一） 氟尿嘧啶類

1. 靜脈用氟尿嘧啶

（1） 氟尿嘧啶（5-FU）：抗代謝物，是尿嘧啶的同類物。5-FU在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)化為有效的氟尿嘧啶脫氧核苷酸后，能抑制胸苷酸合酶，阻斷脫氧尿嘧啶核苷酸轉(zhuǎn)換成胸腺嘧啶核苷酸，干擾DNA合成，對(duì)RNA的合成也有一定的抑制作用。

（2） 替加氟：5-FU的前提藥物，在體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)?-FU而起作用。其作用與5-FU相同，能干擾DNA、RNA及蛋白質(zhì)的合成。

2. 口服氟尿嘧啶衍生物

（1） 卡培他濱：5-FU前體藥物，口服后被肝臟和腫瘤組織中轉(zhuǎn)換為5′-脫氧-5-氟尿苷（5′-DFUR），5′-DFUR在腫瘤組織中經(jīng)胸腺嘧啶磷酸化酶（TP）催化成5-FU。在大少數(shù)實(shí)體瘤中TP活性遠(yuǎn)高于普通組織，因而卡培他濱主要在腫瘤組織中發(fā)揮抗腫瘤作用。

（2） 替吉奧膠囊：由替加氟、吉美嘧啶、奧替拉西鉀組成的復(fù)方制劑，其中，替加氟在體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)?-FU而發(fā)揮抗腫瘤作用；吉美嘧啶對(duì)5-FU分解代謝酶DPD具有拮抗作用，從而使由替加氟轉(zhuǎn)變成5-FU的濃度增加，增強(qiáng)了抗腫瘤作用；奧替拉西鉀主要對(duì)消化道內(nèi)分布的乳清酸磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶有選擇性拮抗作用，抑制5-FU轉(zhuǎn)變?yōu)?-FUMP。上述作用的結(jié)果使替吉奧膠囊的抗腫瘤作用增強(qiáng)，但消化道毒性降低。

（二） 鉑類

1. 順鉑 重金屬絡(luò)合物，可抑制DNA復(fù)制，屬細(xì)胞周期非特異性抗腫瘤藥物。

2. 卡鉑 作用機(jī)制與順鉑類似，但消化道反應(yīng)以及腎毒性低于順鉑，骨髓抑制是主要不良反應(yīng)。

3. 奧沙利鉑 新一代鉑類，具有更低的腎臟毒性和消化道反應(yīng)，末梢神經(jīng)毒性為其劑量限制性毒性。

（三） 伊立替康（CPT-11）

喜樹堿的衍生物，特異性地作用于拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ，引起DNA雙鏈破壞。其活性代謝產(chǎn)物SN-38主要通過(guò)腸道排泄，在尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶（UGT1A1）的作用下代謝成無(wú)活性的SN-38G。由于UGT1A1基因的高度多態(tài)性，造成不同個(gè)體間代謝活性差異很大，具有UGT1A1*28等位基因純合子（又被稱為UGT1A17/7基因型）和UGT1A1*6純合子（G211A）的患者具有較高的血漿SN-38濃度，是引起延遲性腹瀉及血液學(xué)毒性的主要原因。此外，伊立替康還是乙酰膽堿酯酶的非競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，用藥后可出現(xiàn)膽堿能綜合征。

（四） 表柔比星

屬于蒽環(huán)類抗癌抗生素類，為多柔比星的同分異構(gòu)體，但與多柔比星相比，療效相等或略高，但對(duì)心臟的毒性較小?？梢种艱NA和RNA的合成，對(duì)拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ也有抑制作用，為細(xì)胞周期非特異性藥物。

（五） 紫杉烷類

1. 紫杉醇 微管抑制劑，可誘導(dǎo)和促進(jìn)微管蛋白聚合，防止解聚，導(dǎo)致細(xì)胞在進(jìn)行有絲分裂時(shí)不能形成紡錘體和紡錘絲，可阻斷細(xì)胞于細(xì)胞周期的G2與M期。

2. 多西他賽 與紫杉醇同屬于紫杉烷類抗腫瘤藥物，在細(xì)胞內(nèi)濃度比紫杉醇高3倍，使其在細(xì)胞內(nèi)滯留時(shí)間長(zhǎng)，在體外試驗(yàn)中比紫杉醇抗腫瘤活性強(qiáng)。

（六） 雷替曲塞

是胸苷酸合酶抑制劑，可抑制細(xì)胞DNA的合成，且能潴留在細(xì)胞內(nèi)，長(zhǎng)時(shí)間發(fā)揮抑制作用。療效與氟尿嘧啶相似，但不良反應(yīng)發(fā)生率低，方法簡(jiǎn)便，患者易于接受。

二、 靶向藥物

1. 曲妥珠單抗 重組人源化抗人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）的單克隆抗體，選擇性地作用于HER2的細(xì)胞外部位，阻斷其與配體的結(jié)合，進(jìn)而阻斷下游信號(hào)通路，抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。曲妥珠單抗可與含蒽環(huán)類藥物以外的化療方案組合，用于HER2陽(yáng)性晚期胃癌的一線或二線治療。

2. 西妥昔單抗 抗表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）的人鼠嵌合型單克隆抗體，與EGFR特異性結(jié)合后，阻斷細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，從而抑制癌細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡。西妥昔單抗可與化療聯(lián)合或單獨(dú)應(yīng)用，治療RAS野生型晚期結(jié)直腸癌。因其快速縮小腫瘤的能力較強(qiáng)，故常用于初始不可切除的僅肝/肺轉(zhuǎn)移結(jié)直腸癌的轉(zhuǎn)化治療。

3. 貝伐珠單抗 一種重組的人源化單克隆抗體，可以選擇性地與人血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）結(jié)合并阻斷其生物活性，減少了腫瘤的血管形成，從而抑制了腫瘤的生長(zhǎng)。與化療藥物聯(lián)合，用于晚期結(jié)直腸癌的治療、維持及跨線治療。

4. 阿帕替尼 我國(guó)自主研發(fā)并擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的小分子血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子酪氨酸激酶抑制劑，臨床研究證實(shí)在晚期胃癌二線治療失敗的患者中可延長(zhǎng)生存期，適用于三線及后續(xù)治療的晚期胃癌患者。

三、 常用方案

1. 順鉑＋5-FU 可用于食管癌與胃癌晚期一線或術(shù)后治療。

順鉑75～100mg/m2iv（輸注4小時(shí)）d1＋5-FU 750～1000mg/（m2·d）iv（持續(xù)輸注24小時(shí)）d1～d3或d1～d2，每4周重復(fù)。

2. 順鉑＋卡培他濱 可用于胃癌晚期一線或術(shù)后治療。

順鉑60～80mg/m2iv d1＋卡培他濱800～1000mg/m2bid po d1～d14，每3周1次。

3. 順鉑＋S-1（替吉奧膠囊） 可用于胃癌晚期一線或術(shù)后治療。

順鉑60mg/m2iv d8＋S-140～60mg bid po d1～d21，每5周重復(fù)?；蝽樸K60～75mg/m2iv（輸注2小時(shí)）d1＋S-140～60mgbidpo d1～d14，每3周重復(fù)。

4. 奧沙利鉑＋5-FU 可用于胃癌、腸癌晚期或術(shù)后治療。

奧沙利鉑85mg/m2iv（輸注）d1＋亞葉酸鈣400mg/m2iv（輸注）d1，之后使用5-FU400mg/m2iv（推注）d1＋5-FU 800mg/m2iv（輸注24小時(shí)）d1～d2，每2周重復(fù)。

5. XELOX 可用于胃癌、腸癌晚期及輔助治療。

奧沙利鉑130mg/m2iv（輸注2小時(shí)）d1＋卡培他濱850～1000mg/m2bidpod1～d14，每3周重復(fù)。

6. 紫杉醇/多西他賽＋順鉑 可用于食管癌晚期或手術(shù)前后患者。

紫杉醇135～175mg/m2iv（輸注3小時(shí)）d1＋順鉑60～80mg/m2iv（輸注）d1或d2，每3周重復(fù)。或多西他賽60～75mg/m2iv（輸注）d1＋順鉑60～75mg/m2iv（輸注）d1，每3周重復(fù)。

7. DCF 可用于胃癌晚期、身體狀況良好的患者。

多西他賽60mg/m2iv（輸注）d1＋順鉑60mg/m2iv（輸注）d1＋5-FU600mg/m2iv（持續(xù)輸注24小時(shí)）d1～d5，每3周重復(fù)。

8. ECF 可用于食管腺癌與胃癌晚期一線或手術(shù)前后治療。

表柔比星50mg/m2iv（輸注）d1＋順鉑60mg/m2iv（輸注）d1＋5-FU200mg/m2iv（持續(xù)輸注）d1～d21，每3周重復(fù)。

9. EOX 表柔比星50mg/m2iv（推注）d1＋奧沙利鉑130mg/m2iv（輸注2小時(shí)）d1＋卡培他濱625mg/m2bidpod1～d14，每3周重復(fù)。

10. FOLFIRI 晚期腸癌一線、二線治療，胃癌二線治療。

伊立替康180mg/m2iv（輸注）d1＋亞葉酸鈣400mg/m2iv（輸注）d1＋5-FU400mg/m2iv（推注）d1＋5-FU1200mg/m2iv（持續(xù)輸注24小時(shí)）d1～d2，每2周1次。

11. 5-FU＋亞葉酸鈣 可用于體力狀況差、不能耐受聯(lián)合化療或其他藥物治療的胃癌或腸癌患者。

亞葉酸鈣200mg/m2iv＋5-FU 400mg/m2iv（推注）＋600mg/m2iv（22小時(shí)輸注）d1～d2，每2周重復(fù)。

12. mFOLFOX6 可用于胃癌或腸癌晚期或輔助治療患者。

奧沙利鉑85mg/m2iv（2小時(shí)輸注）d1＋亞葉酸鈣400mg/m2iv（2小時(shí)輸注）d1之后＋5-FU 400mg/m2iv（推注）d1＋5-FU 1200mg/（m2·d）iv（共2400mg/m2持續(xù)輸注46～48小時(shí)）d1～d2，每2周重復(fù)。

13. 伊立替康單藥 可用于食管癌、胃癌或腸癌晚期二線及二線以上治療。

伊立替康180mg/m2iv（30～90分鐘輸注）d1，每2周重復(fù)?；蛞亮⑻婵?00mg/m2iv（30～90分鐘輸注）d1，每3周重復(fù)。

14. FOLFOXIRI 可用于身體狀況良好的腸癌晚期或轉(zhuǎn)化治療。

伊立替康165mg/m2iv（1小時(shí)輸注）d1＋奧沙利鉑85mg/m2iv（2小時(shí)輸注）d1＋亞葉酸鈣400mg/m2iv（2小時(shí)輸注）d1＋5-FU 1600mg/（m2·d）iv（共3200mg/m2持續(xù)輸注48小時(shí)）d1～d2，每2周重復(fù)。

15. 卡培他濱單藥 可用于體力狀況差、不能耐受聯(lián)合化療或其他藥物治療的胃癌或腸癌患者。

卡培他濱850～1250mg/m2bid po d1～d14，每3周重復(fù)。

16. 替吉奧單藥或SOX 可用于胃癌晚期及輔助治療。

替吉奧80mg/m2按體表面積≤1.25 m2、＞1.5 m2分為3個(gè)劑量水平：40，50，60mg bid po可以采用d1～d14，每3周重復(fù)，或d1～d21，每4周或5周重復(fù)，或d1～d28，每6周重復(fù)。最常用的是3周方案。

奧沙利鉑130mg/m2iv（輸注2小時(shí)）d1＋替吉奧40～60mg bid po d1～d14，每3周重復(fù)。

第四節(jié) 輔助用藥

一、 止吐藥物應(yīng)用

1. 化療所致惡心嘔吐（CINV）的類型［1-2］按照發(fā)生時(shí)間，CINV通?？梢苑譃榧毙?、延遲性、預(yù)期性、暴發(fā)性及難治性5種類型。急性惡心嘔吐一般發(fā)生在給藥后數(shù)分鐘至數(shù)小時(shí)，并在給藥后5～6小時(shí)達(dá)高峰，但多在24小時(shí)內(nèi)緩解。延遲性惡心嘔吐多在化療24小時(shí)之后發(fā)生，常見(jiàn)于順鉑、卡鉑和蒽環(huán)類藥物化療時(shí)，可持續(xù)數(shù)天。預(yù)期性惡心嘔吐是指患者在前一次化療時(shí)經(jīng)歷了難以控制的CINV之后，在下一次化療開始之前即發(fā)生的惡心嘔吐，是一種條件反射，主要由于精神、心理因素等引起。預(yù)期性惡心嘔吐往往伴隨焦慮、抑郁，與以往CINV控制不良有關(guān)，惡心比嘔吐常見(jiàn)。由于年輕患者往往比老年患者接受更強(qiáng)烈的化療，并且控制嘔吐的能力較差，容易發(fā)生預(yù)期性惡心嘔吐。暴發(fā)性嘔吐是指即使進(jìn)行了預(yù)防處理但仍出現(xiàn)的嘔吐，并需要進(jìn)行“解救性治療”。難治性嘔吐是指以往的化療周期中使用預(yù)防性和（或）解救性止吐治療失敗，而在接下來(lái)的化療周期中仍然出現(xiàn)嘔吐。

2. 抗腫瘤藥物的催吐性分級(jí)［3-4］抗腫瘤藥物所致嘔吐主要取決于所使用藥物的催吐潛能。一般可將抗腫瘤藥物分為高度、中度、低度和輕微4個(gè)催吐風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)，是指如不予以預(yù)防處理，嘔吐發(fā)生率分別為＞90%，30%～90%，10%～30%和＜10%。消化道常用抗腫瘤藥物的催吐性分級(jí)參見(jiàn)表1-4。

3. 化療所致惡心嘔吐的治療原則

（1） 預(yù)防為主：在腫瘤相關(guān)治療開始前，應(yīng)充分評(píng)估嘔吐發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，制訂個(gè)體化的嘔吐防治方案。如在化療前給予預(yù)防性的止吐治療。在末劑化療后，接受高度和中度催吐風(fēng)險(xiǎn)藥物進(jìn)行化療的患者，惡心、嘔吐風(fēng)險(xiǎn)分別至少持續(xù)3天和2天。因此在整個(gè)風(fēng)險(xiǎn)期，均需對(duì)嘔吐予以防護(hù)。

（2） 止吐藥的選擇：主要應(yīng)基于抗腫瘤治療藥物的催吐風(fēng)險(xiǎn)、既往使用止吐藥的經(jīng)歷以及患者本身因素。

（3） 對(duì)于多藥方案，應(yīng)基于催吐風(fēng)險(xiǎn)最高的藥物來(lái)選擇止吐藥。聯(lián)合應(yīng)用若干種止吐藥能夠更好地控制惡心和嘔吐，特別是采用高度催吐化療時(shí)。

（4） 在預(yù)防和治療嘔吐的同時(shí)，還應(yīng)該注意避免止吐藥物的不良反應(yīng)。

（5） 良好的生活方式也能緩解惡心/嘔吐，例如少吃多餐，選擇健康有益的食物，控制食量，不吃冰冷或過(guò)熱的食物等。

（6） 應(yīng)注意可能導(dǎo)致或者加重腫瘤患者惡心嘔吐的其他影響因素：部分或者完全性腸梗阻；前庭功能障礙；腦轉(zhuǎn)移；電解質(zhì)紊亂：高鈣血癥、低鈉血癥等；高血糖；尿毒癥；與阿片類藥物聯(lián)合使用；其他因素如糖尿病引起的胃輕癱；心理因素：焦慮、預(yù)期性惡心/嘔吐等。

表1-4 常用抗消化道惡性腫瘤藥物的催吐性分級(jí)

4. 抗腫瘤藥物所致惡心和嘔吐的預(yù)防［5-8］

（1） 高度催吐性化療方案所致惡心和嘔吐的預(yù)防：推薦在化療前采用三藥方案，包括單劑量5-HT3受體拮抗劑、地塞米松和NK-1受體拮抗劑。

（2） 中度催吐性化療方案所致惡心和嘔吐的預(yù)防：推薦第1天采用5-HT3受體拮抗劑聯(lián)合地塞米松，第2天和第3天繼續(xù)使用地塞米松。對(duì)于有較高催吐風(fēng)險(xiǎn)的中度催吐性化療方案，推薦在地塞米松和5-HT3受體拮抗劑的基礎(chǔ)上加NK-1受體拮抗劑。

（3） 低度催吐性化療方案所致惡心和嘔吐的預(yù)防：建議使用單一止吐藥物例如地塞米松、5-HT3受體拮抗劑或多巴胺受體拮抗劑（如甲氧氯普胺）預(yù)防嘔吐。

（4） 輕微催吐性化療方案所致惡心和嘔吐的預(yù)防：對(duì)于無(wú)惡心和嘔吐史的患者，不必在化療前常規(guī)給予止吐藥物。盡管惡心和嘔吐在該催吐水平藥物治療中并不常見(jiàn)，但如果患者發(fā)生嘔吐，后續(xù)化療前仍建議給予高一個(gè)級(jí)別的止吐治療方案。

（5） 多日化療所致惡心及嘔吐的預(yù)防：5-HT3受體拮抗劑聯(lián)合地塞米松是預(yù)防多日化療所致CINV的標(biāo)準(zhǔn)治療，通常主張?jiān)诨熎陂g每日使用第一代5-HT3受體拮抗劑，地塞米松應(yīng)連續(xù)使用至化療結(jié)束后2～3天。長(zhǎng)效5-HT3受體拮抗劑型帕洛諾司瓊在Ⅲ期臨床研究中顯示了對(duì)于預(yù)防多日化療方案CINV的良好效果。

5. 解救性止吐治療

（1） 重新評(píng)估藥物催吐風(fēng)險(xiǎn)、疾病狀態(tài)、并發(fā)癥和治療，注意排除各種非化療相關(guān)性催吐原因，如腦轉(zhuǎn)移、電解質(zhì)紊亂、腸梗阻、腫瘤侵犯至腸道或其他胃腸道異常，或其他并發(fā)癥。重新審視上一次無(wú)效的止吐方案，考慮更換止吐藥物。

（2） 針對(duì)催吐風(fēng)險(xiǎn)確定給予患者的最佳治療方案。如果嘔吐患者口服給藥難以實(shí)現(xiàn)，可以經(jīng)直腸或靜脈給藥；必要時(shí)選擇多種藥物聯(lián)合治療，同時(shí)可以選擇不同的方案或不同的途徑。

（3） 考慮在治療方案中加入勞拉西泮和阿普唑侖。

（4） 考慮在治療方案中加入奧氮平或者采用甲氧氯普胺替代5-HT3受體拮抗劑或者在治療方案中加入一種多巴胺拮抗劑。

（5） 保證足夠的液體供應(yīng)，維持水電解質(zhì)平衡，糾正酸堿失衡。

（6） 除5-HT3受體拮抗劑外，可選擇其他藥物輔助治療：包括勞拉西泮、屈大麻酚、大麻隆、氟哌啶醇、奧氮平、東莨菪堿、丙氯拉嗪和異丙嗪等。

6. 預(yù)期性惡心和嘔吐的治療 隨著化療次數(shù)的增加，預(yù)期性惡心嘔吐發(fā)生率常有增加的趨勢(shì)。預(yù)期性惡心嘔吐一旦發(fā)生，治療較為困難，所以最佳的治療是預(yù)防其發(fā)生，預(yù)防途徑是盡可能在每周期化療中控制急性和遲發(fā)性惡心嘔吐的發(fā)生。行為治療，尤其是漸進(jìn)式肌肉放松訓(xùn)練、系統(tǒng)脫敏療法和催眠，可用于治療預(yù)期性惡心和嘔吐。苯二氮?類可以降低預(yù)期性惡心和嘔吐的發(fā)生，但其有效性隨化療的持續(xù)而傾向于下降?？捎盟幬镉邪⑵者騺龊蛣诶縻?。

7. 難治性惡心和嘔吐的治療 目前，尚無(wú)隨機(jī)、雙盲試驗(yàn)在此類情況下對(duì)止吐藥的應(yīng)用進(jìn)行研究。對(duì)于難治性惡心和嘔吐患者，治療參照解救性治療。

二、 止瀉藥物應(yīng)用

化療相關(guān)性腹瀉（chemotherapy induced diarrhea，CID）是腫瘤患者在化療中常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，嚴(yán)重者可導(dǎo)致水和電解質(zhì)失衡，化療中斷，甚至危及生命?；熕幬飳?dǎo)致腹瀉的主要原因是化療藥物導(dǎo)致腸道黏膜細(xì)胞損傷而引起腸道黏膜壞死及炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致腸道黏膜吸收、分泌失衡，即形成腹瀉。

1. 可導(dǎo)致腹瀉的消化道惡性腫瘤常用化療藥物伊立替康、5-FU及其類似物（卡培他濱、替加氟、替吉奧）、奧沙利鉑、順鉑、多西他賽等，以及分子靶向藥物：酪氨酸激酶抑制劑、西妥昔單抗等，其中最為常見(jiàn)的為伊立替康和氟尿嘧啶類。

腹瀉嚴(yán)重程度的分級(jí)參見(jiàn)表1-5：

化療相關(guān)性腹瀉根據(jù)嚴(yán)重程度及有無(wú)并發(fā)癥分為：①非復(fù)雜性腹瀉（uncomplicated CID）：無(wú)并發(fā)癥的1～2級(jí)腹瀉；②復(fù)雜性腹瀉（complicated CID）：3～4級(jí)腹瀉或1～2級(jí)的腹瀉合并下列情況：中重度腹痛、惡心嘔吐≥2級(jí)、PS評(píng)分下降、發(fā)熱、白細(xì)胞下降、血便、脫水。

表1-5 腹瀉嚴(yán)重程度分級(jí)

2. 一般處理步驟 首先對(duì)其嚴(yán)重程度進(jìn)行評(píng)估分級(jí)，并完善電解質(zhì)、肝腎功能、血尿便常規(guī)等檢查，積極對(duì)癥支持治療。其次對(duì)可能引起腹瀉的病因進(jìn)行分析，排除因抗生素引起的菌群失調(diào)造成的腹瀉，如存在，需停用抗生素并給予調(diào)節(jié)菌群等對(duì)癥支持治療；判斷是否是化療相關(guān)不良反應(yīng)，是否應(yīng)用了容易引起腹瀉的相關(guān)藥物，如相關(guān)，應(yīng)立即停止化療及相關(guān)藥物，及時(shí)給予治療；另外排除是否存在感染，必要時(shí)完善細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏，給予對(duì)應(yīng)抗生素治療。

3. 非復(fù)雜性腹瀉的治療 ①停止所有含乳糖、乙醇及高滲性食物以及辛辣、過(guò)熱和過(guò)涼等對(duì)胃腸道有刺激性的食物；②補(bǔ)充水分，保證尿量正常；③少食多餐易消化吸收食物，保證足夠的營(yíng)養(yǎng)，預(yù)防低鉀血癥，如出現(xiàn)無(wú)力、疲勞或化驗(yàn)提示血鉀下降，適當(dāng)補(bǔ)充高鉀食物，或口服氯化鉀液體或氯化鉀緩釋片等補(bǔ)鉀藥物；④囑患者記錄大便數(shù)量、伴隨癥狀并隨時(shí)報(bào)告；⑤2級(jí)腹瀉應(yīng)停止化療直至癥狀消失，下一周期治療酌情降低劑量；⑥藥物治療：洛哌丁胺首劑4mg，以后2mg/4 h，或在大便未定型之前每次排便后2mg，直到腹瀉停止或用量達(dá)16mg/d；若24小時(shí)后腹瀉未停止，增量至2mg/2 h；若48小時(shí)后腹瀉仍未停止，按復(fù)雜性腹瀉處理。

4. 復(fù)雜性腹瀉的治療 停止化療和誘發(fā)、加重因素；住院，監(jiān)測(cè)、評(píng)估；補(bǔ)液；監(jiān)測(cè)血常規(guī)、尿便常規(guī)、電解質(zhì)及肝腎功能；給予奧曲肽100～150 μg q8h或25～50 μg/h civ（持續(xù)靜脈注射），若癥狀明顯可加量至500 μg q8h，48小時(shí)后腹瀉仍未停止，可以使用抗菌藥物如喹諾酮類，用藥至腹瀉停止24小時(shí)。

5. 伊立替康所致的CID 腹瀉是伊立替康的劑量限制性毒性反應(yīng)，臨床研究期間曾出現(xiàn)因腹瀉致死的病例，因此應(yīng)用伊立替康時(shí)做好腹瀉的預(yù)防及處理至關(guān)重要。伊立替康相關(guān)的腹瀉有2種表現(xiàn)，即早發(fā)性腹瀉和遲發(fā)性腹瀉。

（1） 早發(fā)性腹瀉：是指使用伊立替康后24小時(shí)內(nèi)發(fā)生的與藥物相關(guān)的腹瀉，是膽堿能綜合征的表現(xiàn)之一，約9%的患者用藥后出現(xiàn)短暫嚴(yán)重的急性膽堿能綜合征。主要表現(xiàn)為：早發(fā)性腹瀉及腹痛、結(jié)膜炎、鼻炎、低血壓、血管舒張、出汗、寒戰(zhàn)、全身不適、頭暈、視力障礙、瞳孔縮小、流淚、流涎增多。出現(xiàn)后立即給予阿托品0.25mg im可緩解，必要時(shí)可重復(fù)給藥，有禁忌證者除外；對(duì)哮喘的患者應(yīng)小心謹(jǐn)慎；有急性嚴(yán)重乙酰膽堿綜合征既往史的患者，下次接受伊立替康治療前預(yù)防性使用阿托品0.25mg im。如反復(fù)給予阿托品后腹瀉不能控制，給予洛哌丁胺治療，首劑4mg，以后2mg/4 h，或在大便未定型之前每次排便后2mg，直到腹瀉停止或用量達(dá)16mg/d；若24小時(shí)后腹瀉未停止，增量至2mg/2 h；若48小時(shí)后腹瀉仍未停止，按復(fù)雜性腹瀉處理。

（2） 遲發(fā)性腹瀉：是指使用伊立替康24小時(shí)之后出現(xiàn)的與藥物相關(guān)的腹瀉，呈劑量相關(guān)性，是伊立替康的劑量限制性毒性反應(yīng)之一。主要表現(xiàn)為：①每天大便的次數(shù)超過(guò)化療前的正常大便次數(shù)；②出現(xiàn)軟便、稀便或水樣大便；③頻繁的腹痛和（或）腹部脹氣；④胃部疼痛；⑤感覺(jué)乏力、虛弱。如不能正確及時(shí)處理，后果會(huì)非常嚴(yán)重甚至威脅到患者生命安全。洛哌丁胺（易蒙停）已經(jīng)被當(dāng)作治療伊立替康所致腹瀉的標(biāo)準(zhǔn)療法，同時(shí)也作為化療相關(guān)性中重度腹瀉的標(biāo)準(zhǔn)藥物。洛哌丁胺是人工合成的阿片類衍生物，可直接干擾腸壁神經(jīng)末梢乙酰膽堿的釋放，抑制腸蠕動(dòng)，增加腸內(nèi)容物通過(guò)的時(shí)間，同時(shí)可以抑制TNF-α誘導(dǎo)的腹瀉的發(fā)生。出現(xiàn)1～2級(jí)腹瀉應(yīng)及早應(yīng)用止瀉藥洛哌丁胺，并補(bǔ)充大量液體。首次稀便出現(xiàn)后服用4mg洛哌丁胺，以后每2小時(shí)服2mg，末次稀便后繼續(xù)服12小時(shí)，中途不得更改劑量，洛哌丁胺有導(dǎo)致麻痹性腸梗阻的危險(xiǎn)，故患者以此劑量用藥不得連續(xù)用藥超過(guò)48小時(shí)。洛哌丁胺不應(yīng)用于預(yù)防給藥，即便前一治療周期出現(xiàn)過(guò)延遲性腹瀉的患者也不應(yīng)使用。如果按上述治療腹瀉仍持續(xù)超過(guò)48小時(shí)，停用洛哌丁胺，改用其他抗腹瀉措施和大力加強(qiáng)治療，如給予復(fù)方地芬諾酯、蒙脫石加用生長(zhǎng)抑素、藥用炭等，并且應(yīng)該開始預(yù)防性口服廣譜抗生素，同時(shí)接受胃腸外支持治療，注意保持水、電解質(zhì)和酸堿平衡。如出現(xiàn)3～4級(jí)腹瀉，或雖然是1～2級(jí)腹瀉，但患者伴隨以下危險(xiǎn)因素一項(xiàng)或以上的應(yīng)高度重視。危險(xiǎn)因素包括發(fā)熱、膿毒血癥、腹痛、PS評(píng)分下降、≥2級(jí)的惡心嘔吐、白細(xì)胞下降、肉眼血便和脫水。需立即住院治療，積極應(yīng)用靜脈輸液，保持水、電解質(zhì)和酸堿平衡，同時(shí)接受胃腸外營(yíng)養(yǎng)支持治療。給予生長(zhǎng)抑素（初始劑量100～150 μg tid或25～50 μg/h；如脫水嚴(yán)重，劑量可增加至500 μg tid）和喹諾酮類抗生素進(jìn)行治療。再次給予伊立替康治療，應(yīng)在延遲性腹瀉完全緩解之后，且在所有的不良反應(yīng)恢復(fù)到NCI-CTC分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)的0或1級(jí)。為有利于治療相關(guān)不良反應(yīng)的恢復(fù)，必要時(shí)治療可推遲1～2周。在第二階段治療開始時(shí)，應(yīng)根據(jù)前一次治療中出現(xiàn)的不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度調(diào)整伊立替康用藥劑量。

三、 藥物性皮疹用藥

多種抗腫瘤藥物可以引起皮疹，如氟尿嘧啶類、紫杉烷類藥物、蒽環(huán)類藥物、西妥昔單抗等。多出現(xiàn)于臉部和上部軀體，初始表現(xiàn)為紅腫面，隨后可以出現(xiàn)丘疹和無(wú)菌膿包。

1. 預(yù)防 ①因日光暴露可加重皮疹，應(yīng)建議患者適當(dāng)采取防曬措施；②建議患者避免進(jìn)行使皮膚干燥的活動(dòng)或使用使皮膚干燥的化妝品，如較長(zhǎng)較熱的淋浴、含乙醇或芳香味的化妝品、油膩的軟膏類以及非處方痤瘡藥物，應(yīng)使用不含乙醇的保濕霜，乳霜優(yōu)于水狀護(hù)膚品，尤其冷藏保存可以緩解癥狀。

2. 治療 根據(jù)皮疹毒副反應(yīng)分級(jí)給予相應(yīng)處理。Ⅰ度：外用2%克林霉素加液體基質(zhì)的1%氫化可的松，bid，涂抹患處直到皮疹消失。Ⅱ度：外用2%克林霉素加液體基質(zhì)的1%氫化可的松，bid，涂抹患處，同時(shí)加用口服米諾環(huán)素100mg bid或多西環(huán)素100mg bid至少4周或直至癥狀消失；對(duì)于頭皮損害，外用2%克林霉素加液體基質(zhì)的1%氫化可的松加等量丙二醇和水涂抹患處，直到解決。Ⅲ度：停止皮疹相關(guān)藥物待皮疹恢復(fù)至0～Ⅰ度，可以重新使用治療藥物，對(duì)于頭皮損害，使用2%克林霉素粉末溶于安西奈德溶液，bid。

四、 藥物性神經(jīng)毒性用藥

化療所致神經(jīng)毒性（CIPN）是腫瘤治療中最為常見(jiàn)的毒副反應(yīng)之一。CIPN的發(fā)生取決于所采用的藥物種類、劑量、接受的時(shí)間以及藥物使用的方法。發(fā)生率最高的是鉑類（順鉑和奧沙利鉑）、紫杉烷類。

1. 預(yù)防性藥物 目前無(wú)推薦預(yù)防藥物。采用神經(jīng)節(jié)苷脂、神經(jīng)妥樂(lè)平、乙酰左旋卡尼汀、α硫辛酸、氨磷汀、阿米替林以及鈣鎂合劑預(yù)防神經(jīng)毒性可能會(huì)有一定療效，但仍缺乏大規(guī)模臨床研究數(shù)據(jù)支持。

2. 治療性藥物 目前度洛西汀被證實(shí)可減少化療所致神經(jīng)毒性中的疼痛評(píng)分。加巴噴丁/普瑞巴林、三環(huán)類抗抑郁藥、神經(jīng)節(jié)苷脂、神經(jīng)妥樂(lè)平等藥物可能存在一定的療效，但仍缺乏大規(guī)模臨床研究數(shù)據(jù)支持。

五、 手足綜合征用藥

手足綜合征又稱為掌趾感覺(jué)喪失性紅斑，主要表現(xiàn)為手腳掌感覺(jué)遲鈍、紅斑、疼痛；皮膚干性或濕性剝脫；指甲改變，包括指甲出現(xiàn)凹凸、指甲剝離、甲痛、指甲變厚或變薄、色素沉著、甲溝炎等。多見(jiàn)于卡培他濱、替吉奧、氟尿嘧啶、紫杉烷類、蒽環(huán)類、吉西他濱等化療藥物。

1. 手足綜合征分級(jí)

1級(jí)：手和（或）足的麻木/感覺(jué)遲鈍/感覺(jué)異常、無(wú)痛性腫脹或紅斑和（或）不影響正常活動(dòng)的不適。

2級(jí)：手和（或）足的疼痛性紅斑和腫脹和（或）影響患者日常活動(dòng)的不適。

3級(jí)：手和（或）足濕性脫屑、潰瘍、水皰或嚴(yán)重的疼痛和（或）使患者不能工作或進(jìn)行日?；顒?dòng)的嚴(yán)重不適。痛感強(qiáng)烈，皮膚功能喪失。

2. 預(yù)防及治療

（1） 日常生活中盡量避免手部和足部的摩擦及接觸高溫物品，穿松軟舒適的鞋，減少手足接觸熱水的次數(shù)，疼痛部位加軟墊保護(hù)。避免在陽(yáng)光下曝曬。

（2） 在手足局部涂抹尿素霜可減輕皮膚的脫屑、潰瘍和疼痛。10%尿嘧啶油膏局部外用可能對(duì)手足綜合征有一定療效。

（3） 目前仍缺乏療效明確的有效口服或靜脈用藥物，有限的研究表明塞來(lái)昔布、維生素B6及維生素E具有一定療效。

（4） 出現(xiàn)手足綜合征患者應(yīng)根據(jù)毒性分級(jí)考慮是否應(yīng)對(duì)引起手足綜合征的藥物進(jìn)行減量或停藥。

六、 藥物性肝損傷用藥

肝臟是藥物體內(nèi)代謝的主要場(chǎng)所，在進(jìn)行抗腫瘤治療中，化療藥物、止痛藥、造影劑以及控制感染而使用的抗生素等，均可能對(duì)肝臟產(chǎn)生不同程度的影響，嚴(yán)重的可以致死。本文主要闡述化療藥物引起的肝損傷。

1. 損肝藥物及發(fā)病機(jī)制［9-12］抗腫瘤藥物引起肝損傷，大體可分為兩個(gè)方面：一是藥物對(duì)肝臟的損傷，即本質(zhì)性肝中毒，二是患者特異體質(zhì)。

（1） 本質(zhì)性肝中毒系藥物對(duì)大多數(shù)人均有肝毒性作用，是能預(yù)測(cè)的中毒。這類肝損傷又可分為直接肝損傷和間接肝損傷兩型。直接肝損傷的藥物屬原漿毒，不僅致肝損傷，還可造成胃腸道、腎、肺、胰、腦、心臟等多臟器損傷。肝臟損傷是全面的，可呈小葉或區(qū)域性壞死，伴有脂肪變性等。用藥后發(fā)病率高，肝損傷與用藥劑量成正相關(guān)，潛伏期短。對(duì)肝臟有直接毒性的化療藥物有：氟尿嘧啶、絲裂霉素等。間接肝損傷的藥物干擾肝細(xì)胞正常代謝的某些環(huán)節(jié)，如抑制酶的活性或某一分泌過(guò)程等。肝臟病變的變異大，可類似肝炎樣病變、膽汁淤積或混合性病變，用藥后經(jīng)數(shù)時(shí)至數(shù)日出現(xiàn)肝細(xì)胞壞死、變性。發(fā)病率高，其損傷與用藥劑量有關(guān)。間接肝細(xì)胞損傷型又可分為細(xì)胞毒型和淤膽型。細(xì)胞毒型主要是選擇性干擾肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞代謝的某一環(huán)節(jié)，而影響蛋白合成，引起肝脂肪變性。淤膽型主要是干擾膽紅素向膽小管排泌或肝攝取膽紅素，黃疸可呈阻塞性也可為肝細(xì)胞性。對(duì)肝臟有間接毒性的化療藥物有：表柔比星、伊立替康等，奧沙利鉑可引起肝脂肪變性、藍(lán)肝綜合征，與累積劑量和治療時(shí)間有關(guān)。

（2） 與特異體質(zhì)相關(guān)的肝臟損傷，僅發(fā)生于對(duì)藥物特別敏感的患者，其發(fā)病率低，潛伏期長(zhǎng)，損傷與用藥量無(wú)關(guān)，故又稱為不可預(yù)測(cè)性肝損傷?？鼓[瘤藥物性肝損傷以本質(zhì)性肝中毒最為常見(jiàn)，因特異體質(zhì)所致的肝損傷較為少見(jiàn)。

2. 臨床表現(xiàn)［13-14］抗腫瘤藥物引起的肝損傷在出現(xiàn)臨床癥狀前多數(shù)有潛伏期，時(shí)間視藥物的種類、劑量、個(gè)體差異及健康狀況、肝臟代謝能力、有無(wú)過(guò)敏體質(zhì)等因素而定。有的與給藥途徑有關(guān)，一般來(lái)講靜脈給藥較口服給藥的潛伏期短。臨床表現(xiàn)差異很大，絕大多數(shù)患者沒(méi)有自覺(jué)不適，但輕重不等的化驗(yàn)室酶學(xué)異常相當(dāng)多見(jiàn)。如果出現(xiàn)臨床癥狀，可因肝損傷的類型和程度不同而異。以肝細(xì)胞損傷為主時(shí)，表現(xiàn)類似病毒性肝炎，有食欲減退、乏力、惡心、輕度黃疸，肝臟輕度腫大伴有觸痛和叩擊痛。嚴(yán)重者可出現(xiàn)重癥肝炎樣表現(xiàn)，發(fā)生出血傾向、腹水、肝性腦病。對(duì)癥處理后需較長(zhǎng)時(shí)間才能恢復(fù)。以淤膽為主的稱為藥物性黃疸。單純淤膽患者起病較為隱匿，常無(wú)前驅(qū)癥狀或僅有轉(zhuǎn)氨酶升高，停藥后很快消失，通常無(wú)發(fā)熱、皮疹或嗜酸性粒細(xì)胞增多。淤膽伴炎癥型患者則呈淤膽型肝炎樣表現(xiàn)，常有發(fā)熱、畏寒、惡心、腹痛和皮疹等前驅(qū)癥狀，隨后出現(xiàn)茶色尿、黃疸、瘙癢、糞色淺和肝大伴有壓痛等。瘙癢可在黃疸前出現(xiàn)。黃疸一般在停藥后1～4周內(nèi)消失，少數(shù)可持續(xù)3個(gè)月以上。長(zhǎng)期應(yīng)用對(duì)肝臟損傷較大的化療藥物，可引起慢性肝病，表現(xiàn)為慢性肝炎、肝脂肪變、肝纖維化和肝硬化癥狀?；颊咭嗫沙霈F(xiàn)肝外表現(xiàn)，如藥物性肺、心、腎等損傷的癥狀。

3. 防治［15-16］

（1） 預(yù)防：對(duì)既往有藥物過(guò)敏史或過(guò)敏體質(zhì)者，用藥時(shí)應(yīng)特別注意。治療中盡量選用對(duì)肝無(wú)毒性或毒性小的藥物，適當(dāng)延長(zhǎng)治療間歇時(shí)間。在抗腫瘤治療過(guò)程中，應(yīng)定期檢查肝功能，一旦發(fā)現(xiàn)肝功能異?；螯S疸，立即停用有關(guān)藥物。但肯定系腫瘤所致的肝功能異常，有效的化療反可使之改善。

（2） 一般處理：與其他原因的急、慢性肝病相同。如適當(dāng)臥床休息，給予高熱量、高蛋白和富維生素的飲食。如有昏迷或出血，則給予對(duì)癥處理。

（3） 護(hù)肝治療［17-19］：保護(hù)肝細(xì)胞及非特異性解毒治療，如保護(hù)肝竇和肝細(xì)胞生物膜免受損傷，抑制脂質(zhì)過(guò)氧化，減輕炎癥反應(yīng)和膽汁淤積的藥物：甘草酸制劑，有類似激素的作用，能減輕肝細(xì)胞變性和壞死，副作用?。贿€原型谷胱甘肽（GSH）是人類細(xì)胞中自然合成的一種肽，由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸組成，有保護(hù)肝臟的合成、解毒、滅活激素等功能，并促進(jìn)膽酸代謝，有利于消化道吸收脂肪及脂溶性維生素（A、D、E、K）；維丙胺，能改善肝功能，使丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶下降，促進(jìn)肝細(xì)胞功能的恢復(fù)，尚有降血脂的作用，不良反應(yīng)有頭暈、惡心、血壓下降；其他尚有水飛薊賓葡甲胺、聯(lián)苯雙酯、多烯磷脂酰膽堿等藥物。

（4） 利膽治療：伴有黃疸的患者可酌情使用下列藥物：①丙谷胺：本藥為促胃液素和縮膽囊素的受體拮抗劑，原用于消化性潰瘍的治療，利膽作用可能是通過(guò)非膽酸依賴性小膽管分泌無(wú)機(jī)鹽和水進(jìn)行的。②考來(lái)烯胺：能與膽紅素絡(luò)合，使血中膽紅素濃度降低，并有降血脂和降血膽汁酸作用。該藥常用于治療膽汁淤積性黃疸、高脂血癥和小腸術(shù)后腹瀉。無(wú)明顯全身毒性反應(yīng)，但易出現(xiàn)口臭，用量較大時(shí)易引起惡心、腹脹和便秘。可與輕瀉劑合用。服用考來(lái)烯胺時(shí)需補(bǔ)充維生素A、D、K和E，因其影響脂肪和脂溶性維生素的吸收。③糖皮質(zhì)激素：短期大劑量糖皮質(zhì)激素治療對(duì)黃疸消退有一定療效，但應(yīng)注意其不良反應(yīng)。④丁二磺酸腺苷甲硫氨酸：腺苷甲硫氨酸是存在于人體所有組織和體液中的一種生理活性分子。在肝內(nèi)，通過(guò)使質(zhì)膜磷脂甲基化而調(diào)節(jié)肝臟細(xì)胞膜的流動(dòng)性，而且通過(guò)轉(zhuǎn)硫基反應(yīng)可以促進(jìn)解毒過(guò)程中硫化產(chǎn)物的合成。只要肝內(nèi)腺苷甲硫氨酸的生物利用度在正常范圍內(nèi)，這些反應(yīng)就有助于防止肝內(nèi)膽汁淤積。

（5） 肝功能損傷時(shí)化療藥物劑量的調(diào)整：臨床上常可碰到肝功能損傷但化療又有必要的情況，此時(shí)應(yīng)視肝功能損害程度對(duì)化療藥物的劑量進(jìn)行調(diào)整，調(diào)整方法包括換藥、停藥、減量或延遲給藥。

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