第三章 胃癌

第一節(jié) 概述

一、 發(fā)病情況

胃癌是目前全球最常見的惡性腫瘤，最近的全球數(shù)據(jù)——gLOBOCAN 2012顯示2012年全球腫瘤流行病統(tǒng)計數(shù)據(jù)：全球新增約1410萬例癌癥病例，癌癥死亡人數(shù)達(dá)820萬。每年新發(fā)胃癌患者約100萬，死亡70萬，占總死亡人數(shù)的8.8%。

最新的美國數(shù)據(jù)—— CA雜志刊登美國2016年癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示：2016年美國估計新增約168.521萬例癌癥病例，癌癥死亡人數(shù)約59.569萬。胃癌總發(fā)病2.637萬例（1.6%），總死亡1.073萬例（1.8%）［1］。

最新的中國數(shù)據(jù)—— CA雜志刊登的文章顯示，利用2000－2011年數(shù)據(jù)預(yù)測中國年癌癥發(fā)病情況：2015年中國癌癥總發(fā)病429.16萬例，總死亡281.42萬例，胃癌發(fā)病和死亡人數(shù)均排名第二位，總發(fā)病67.91萬例（15.8%），總死亡49.8萬例（17.7%）。其中農(nóng)村居民中胃癌更在所有癌癥中發(fā)病和死亡均排名第一，總發(fā)病44.4萬例，總死亡33.51萬例［2］。

盡管近年來胃癌一級二級防治工作的開展，使早期胃癌的檢出率提高，但中晚期患者仍占70%左右。中晚期胃癌無根治性手術(shù)指征，5年生存率低。因此有必要了解胃癌的臨床特點以及診療規(guī)范，提高早診早治率，改善胃癌患者生存狀況。

胃癌的病因迄今尚未闡明，但多種因素會影響胃癌的發(fā)生。目前所知主要與下列因素相關(guān)：①幽門螺桿菌感染；②亞硝基化合物；③高亞硝酸鹽的攝入；④二羰基化合物；⑤真菌；⑥遺傳性。

建議對胃癌患者進(jìn)行遺傳學(xué)評估。遺傳性彌漫性胃癌（HDGC）是最常見的遺傳學(xué)胃癌，這是一種常染色體顯性遺傳綜合征，其特點是彌散性胃癌為主，且在年輕時發(fā)病。有30%～50%的遺傳性彌漫性胃癌家庭有抑癌基因CDH1的種系突變。其他如Lynch綜合征、Peutz-Jeghers綜合征、家族性腺瘤樣息肉?。‵AP）等胃癌發(fā)病概率也明顯增加。

二、 診斷和分期

（一） 臨床診斷

胃癌缺少特異性臨床癥狀，早期胃癌常無癥狀。常見的臨床癥狀有上腹部不適或疼痛、食欲減退、消瘦、乏力、惡心、嘔吐、嘔血或黑便、腹瀉、便秘、發(fā)熱等。腫瘤發(fā)生于賁門者有進(jìn)食時哽噎感，位于幽門部者食后有飽脹痛，偶因腫瘤破潰出血而有嘔血或柏油便，或因胃酸低、胃排空快而腹瀉，或患者原有長期消化不良病史，致發(fā)生胃癌時雖亦出現(xiàn)某些癥狀，但易被忽略。少數(shù)患者因上腹部腫物或因消瘦、乏力、胃穿孔或轉(zhuǎn)移灶而就診。

（二） 體征

早期或部分局部進(jìn)展期胃癌常無明顯體征。晚期胃癌患者可捫及上腹部包塊，發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移時，根據(jù)轉(zhuǎn)移部位，可出現(xiàn)相應(yīng)的體征。發(fā)生上消化道穿孔、出血或消化道梗阻等并發(fā)癥時，可出現(xiàn)相應(yīng)體征。

（三） 輔助檢查

1. 實驗室檢查 血常規(guī)、血液生化學(xué)、血清腫瘤標(biāo)志物（如CEA和CA19-9等）、尿液和糞便常規(guī)、糞隱血試驗等檢查。

2. 內(nèi)鏡檢查

（1） 胃鏡檢查：確診胃癌的必需檢查手段，可確定腫瘤位置，獲得組織標(biāo)本以行病理檢查。必要時可酌情選用色素內(nèi)鏡或放大內(nèi)鏡。

（2） 超聲胃鏡檢查：有助于評價胃癌浸潤深度，判斷胃周淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀況，推薦用于胃癌的術(shù)前分期。對擬施行內(nèi)鏡下黏膜切除（EMR）、內(nèi)鏡下黏膜下層切除（ESD）等微創(chuàng)手術(shù)者必須進(jìn)行此項檢查。

（3） 腹腔鏡：對T3～4或N＋者，可考慮腹腔鏡檢查。

3. 影像學(xué)檢查

（1） 計算機(jī)斷層掃描（CT）：CT平掃及增強(qiáng)掃描在評價胃癌病變范圍、局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移狀況等方面具有重要價值，應(yīng)當(dāng)作為胃癌術(shù)前分期的常規(guī)方法。在無造影劑使用禁忌證的情況下，建議在胃腔呈良好充盈狀態(tài)下進(jìn)行增強(qiáng)CT掃描。掃描部位應(yīng)當(dāng)包括原發(fā)部位及可能的轉(zhuǎn)移部位。

（2） 磁共振（MRI）檢查：MRI檢查是重要的影像學(xué)檢查手段之一。推薦對CT造影劑過敏者或其他影像學(xué)檢查懷疑轉(zhuǎn)移者使用。MRI有助于判斷腹膜轉(zhuǎn)移狀態(tài)，可酌情使用。

（3） 上消化道造影：有助于判斷胃原發(fā)病灶的范圍及功能狀態(tài)，特別是氣鋇雙重對比造影檢查是診斷胃癌的常用影像學(xué)方法之一。對疑有幽門梗阻的患者建議使用水溶性造影劑。

（4） 胸部X線檢查：應(yīng)當(dāng)包括正側(cè)位相，可用于評價是否存在肺轉(zhuǎn)移和其他明顯的肺部病變，側(cè)位相有助于發(fā)現(xiàn)心影后病變。

（5） 超聲檢查：對評價胃癌局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況及表淺部位的轉(zhuǎn)移有一定價值，可作為術(shù)前分期的初步檢查方法。經(jīng)腹超聲檢查可了解患者腹腔、盆腔有無轉(zhuǎn)移，特別是超聲造影有助于鑒別病變性質(zhì)。

（6） PET-CT：不推薦常規(guī)使用。對常規(guī)影像學(xué)檢查無法明確的轉(zhuǎn)移性病灶，可酌情使用。

（7） 骨掃描：不推薦常規(guī)使用。對懷疑有骨轉(zhuǎn)移的胃癌患者，可考慮骨掃描檢查。

4. 細(xì)胞學(xué)檢查 腹水細(xì)胞學(xué)或術(shù)中腹腔沖洗或灌洗細(xì)胞學(xué)檢查可明確是否存在腹腔游離癌細(xì)胞（FCC），對指導(dǎo)臨床分期具有重要意義。

（四） 病理診斷

1. 胃癌的大體分型

（1） 早期胃癌大體類型：Ⅰ：隆起型；Ⅱa：表面隆起型；Ⅱb：平坦型；Ⅱc：表面凹陷型；Ⅲ：凹陷型。

（2） 進(jìn)展期胃癌的大體類型：

1） 隆起型：腫瘤的主體向腸腔內(nèi)突出。

2） 潰瘍型：腫瘤深達(dá)或貫穿肌層合并潰瘍。

3） 浸潤型：腫瘤向腸壁各層彌漫浸潤，使局部腸壁增厚，但表面常無明顯潰瘍或隆起。

2. 胃癌的組織學(xué)類型

（1） WHO分類：目前最為常用的胃癌組織學(xué)分型方法，分為乳頭狀腺癌、管狀腺癌、黏液腺癌、印戒細(xì)胞癌、腺鱗癌、鱗狀細(xì)胞癌、未分化癌等。

（2） Lauren分類：腸型、彌漫型、混合型。

3. HER2檢測 建議經(jīng)病理診斷為胃癌的病例均行HER2檢測，對于新輔助治療后的病灶以及復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移病灶，建議重新進(jìn)行HER2檢測［3］。

三、 分期診斷

1. TNM分期標(biāo)準(zhǔn)（表3-1）

2. 分期（表3-2）

表3-1 美國癌癥聯(lián)合委員會（AJCC）2010年第七版胃癌TNM分期標(biāo)準(zhǔn)

表3-2 胃癌的TNM分期

四、 總體治療原則

胃癌的治療強(qiáng)調(diào)多學(xué)科專家（MDT）討論的綜合治療，確定治療方案的基礎(chǔ)則為胃癌病理診斷、臨床分期、分子病理分型以及患者的身體狀況等。目前超聲內(nèi)鏡、CT、MRI及腹腔鏡等在內(nèi)的影像學(xué)技術(shù)的進(jìn)步使得術(shù)前臨床分期有了很大改進(jìn)，對于多數(shù)病例可以準(zhǔn)確判斷胃癌是否屬于局部進(jìn)展期或已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。在明確患者分期的同時，還應(yīng)對患者進(jìn)行系統(tǒng)的體格檢查及病史詢問，了解臟器功能及常規(guī)實驗室檢查結(jié)果，以此明確患者體力狀況、治療耐受性及潛在治療風(fēng)險。同時還應(yīng)根據(jù)能否進(jìn)行根治性手術(shù)切除及體力狀況對患者進(jìn)行分類，推薦由腫瘤內(nèi)科、外科、放射治療科、介入科、影像科、病理科、營養(yǎng)科、分子生物信息學(xué)團(tuán)隊及護(hù)理人員等進(jìn)行多學(xué)科評估，共同制訂治療策略和具體實施方案與計劃，并在整個治療過程中定期進(jìn)行隨診再評估，以便及時修訂下一步治療計劃。

根據(jù)不同的分期治療目標(biāo)不同，早期胃癌不伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者可根據(jù)侵犯深度考慮內(nèi)鏡下治療或手術(shù)治療，術(shù)后無須進(jìn)行輔助放療或化療；局部進(jìn)展期胃癌或伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的早期胃癌應(yīng)采取以手術(shù)為主的綜合治療手段，根據(jù)腫瘤病理特征、侵犯深度及是否伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等因素綜合判斷，是直接進(jìn)行根治性手術(shù)或先術(shù)前進(jìn)行新輔助化療，待腫瘤降期后再行根治性手術(shù)，成功實施根治性手術(shù)的局部進(jìn)展期胃癌需根據(jù)術(shù)后病理及分期決定輔助治療方案（輔助化療，必要時考慮輔助放化療）；轉(zhuǎn)移性胃癌應(yīng)采取以化療為主的綜合治療手段，在恰當(dāng)?shù)臅r機(jī)給予姑息性手術(shù)、放射治療、介入治療、射頻治療等局部治療手段，同時也應(yīng)積極給予止痛、心理、營養(yǎng)等最佳支持治療。因臨床分期同病理分期存在不一致性，或治療過程病情發(fā)生變化，因此不論其分期均應(yīng)在治療過程中重新評估患者病情，采取更適宜的治療方法。

第二節(jié) 胃癌圍手術(shù)期化療和合理用藥

一、 新輔助化療

新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy）是指能夠獲得根治性手術(shù)的患者在術(shù)前接受的化療。新輔助化療可以達(dá)到降期和減少術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移概率。針對者為無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的局部進(jìn)展期人群，新輔助化療的目的不同于已經(jīng)存在廣泛轉(zhuǎn)移的晚期胃癌的姑息化療，其治療是以根治腫瘤為目的，希望能夠在保證安全性的前提下，通過化療使原發(fā)病灶縮小，減少向腹腔內(nèi)侵犯，與周圍臟器界限清晰，減少手術(shù)難度，短期內(nèi)實現(xiàn)腫瘤降期，此時再行手術(shù)以提高R0切除率；同時能夠控制微小轉(zhuǎn)移病灶，減少術(shù)后的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，以延長患者總生存期和無病生存期。新輔助治療不僅可以提高手術(shù)根治性切除率，同時還可以獲得明確的療效判斷，對于術(shù)后輔助化療方案的選擇提供了依據(jù)，是患者術(shù)后輔助化療方案選擇的最重要決定因素之一。

因為新輔助化療的目的是要在短期內(nèi)實現(xiàn)腫瘤降期，因此選擇化療藥物時首要原則為高效低毒的聯(lián)合化療方案，避免選擇單藥。ECF方案已有循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。在晚期胃癌的REAL-2研究中比較了ECF、EOF、ECX和EOX，顯示奧沙利鉑替代順鉑、卡培他濱替代5-FU均具有類似或更優(yōu)的療效和安全性，因此上述4種方案均可用于胃癌的新輔助化療［4］。除此以外，根據(jù)國內(nèi)外臨床研究探索，紫杉烷類藥物為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案如DCF、PCF、DX、PX，奧沙利鉑為基礎(chǔ)的兩藥聯(lián)合方案如FOLFOX、XELOX等，初步顯示有提高手術(shù)切除率的作用，而對于術(shù)后長期生存的影響還需要隨機(jī)對照研究去證實。

關(guān)于新輔助化療周期數(shù)目前尚無定論，在沒有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的局部進(jìn)展期患者中，T3N1的患者一般需要8～9周的術(shù)前輔助化療；對于T3N2或T4以上分期的患者應(yīng)適當(dāng)延長，需要8～9周以上。但應(yīng)注意及時評估療效，部分無效的患者應(yīng)盡快轉(zhuǎn)入手術(shù)程序。未來的新輔助化療仍應(yīng)根據(jù)患者的腫瘤侵犯情況、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、分子分型、標(biāo)志物篩選等指標(biāo)進(jìn)行人群的細(xì)化篩選，并且要求手術(shù)質(zhì)量高，避免新輔助化療成為非標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)的挽救手段。

對于接受新輔助化療的局部進(jìn)展期胃癌患者，手術(shù)仍是最關(guān)鍵的治療。要求應(yīng)按標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范的手術(shù)模式進(jìn)行治療，并詳細(xì)觀察術(shù)后并發(fā)癥，記錄手術(shù)過程和結(jié)果，以及術(shù)后規(guī)范病理報告。術(shù)后患者在手術(shù)應(yīng)激期度過之后，首要面對的問題是如何選擇輔助化療方案，此時需要依據(jù)患者身體狀況、基礎(chǔ)疾病，結(jié)合手術(shù)前化療療效和不良反應(yīng)、手術(shù)所見和手術(shù)結(jié)果、術(shù)后并發(fā)癥和術(shù)后病理類型和新輔助化療前以及術(shù)時TNM分期，來選擇高效低毒的化療藥物，并注意藥物的不良反應(yīng)和長期毒性。有效者可以繼續(xù)使用術(shù)前所用的新輔助化療方案，但一定要考慮患者術(shù)后消化道重建帶來的病理生理變化，以及重復(fù)化療的耐受性，必要時適當(dāng)調(diào)整，或聯(lián)合放療。新輔助化療無效者應(yīng)另選藥物或方案，或聯(lián)合放療。

藥物治療選擇：氟尿嘧啶類、鉑類、紫杉烷類藥物和蒽環(huán)類藥物是常見的術(shù)前新輔助化療藥物。根據(jù)患者的身體狀況，ECF、DCF以及氟尿嘧啶類聯(lián)合鉑類或紫杉烷類的兩藥聯(lián)合化療方案均可使用。

二、 輔助化療

輔助化療是在根治性手術(shù)后采用的化療，是腫瘤根治性治療的重要組成部分。其目的是針對可能存在的微小轉(zhuǎn)移灶，盡可能降低或延緩復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險。一項納入12項隨機(jī)臨床研究的關(guān)于胃癌D1以上根治術(shù)后輔助化療的薈萃分析結(jié)果顯示，術(shù)后輔助化療較單獨手術(shù)可降低22%的死亡風(fēng)險，該分析中包括4項日本研究、8項歐洲研究，納入標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格，除外僅含T1期患者和進(jìn)行D0手術(shù)的研究，與目前臨床實踐相符，結(jié)果較為可信［5］。隨后兩項大樣本Ⅲ期臨床研究的結(jié)果，為胃癌根治術(shù)后輔助化療的價值提供了有力的依據(jù)。

ACTS-GC研究［6］及CLASSIC研究［7］兩項大樣本Ⅲ期對照臨床研究顯示，即使施行了D2淋巴結(jié)清掃術(shù)，對于AJCC 6.0 TNM分期系統(tǒng)下的Ⅱ期、Ⅲa期和Ⅲb期胃癌術(shù)后患者，接受S-1單藥或者XELOX的輔助化療，仍然可以顯著改善遠(yuǎn)期生存，使之成為標(biāo)準(zhǔn)術(shù)后輔助化療方案。如術(shù)前未能進(jìn)行新輔助化療，術(shù)后病理分期為Ⅱ期或Ⅲ期胃癌患者，原則上均應(yīng)給予術(shù)后輔助化療。根據(jù)這兩項研究的結(jié)果，對于胃癌根治術(shù)后（D2淋巴結(jié)清掃術(shù)）的患者，Ⅱ期患者可采用S-1單藥輔助治療1年或者XELOX術(shù)后8周期（6個月），兩種治療方案都可以接受；但對于Ⅲb期患者，傾向于推薦后者。當(dāng)然胃癌根治術(shù)為需要消化道重建的大手術(shù)，每例患者的基礎(chǔ)疾病、術(shù)后恢復(fù)情況及體力狀況等均存在較大差別，需結(jié)合具體情況選擇術(shù)后輔助化療方案。

在現(xiàn)有循證醫(yī)學(xué)依據(jù)下，目前基本公認(rèn)：對于早期胃癌患者，即便不接受輔助化療，術(shù)后5年生存率也達(dá)90%～95%，因此不推薦術(shù)后進(jìn)行輔助化療。而對于T2N0M0患者，傳統(tǒng)意義上的高危因素，如低分化，淋巴管、血管、神經(jīng)受侵，年齡小于50歲者，從術(shù)后輔助放化療也可能獲得生存期延長，但尚缺乏證據(jù)支持。INT0116研究［8］納入部分pT2N0M0患者，也從輔助放化療中獲益，但由于INT0116中胃癌根治術(shù)式為D0＋D1者高達(dá)90%，而D2根治術(shù)僅占10%，日本JCOG 9206-1研究及韓國Kim的研究顯示輔助化療不能給D2根治術(shù)后T2N0M0患者帶來生存益處。因此，對于T2N0M0的患者，如不具有上述高危因素，或手術(shù)規(guī)范（D2術(shù)式），一般不推薦術(shù)后輔助化療。

對于根治手術(shù)切除有困難或不可能，且無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的局部晚期胃癌患者，應(yīng)盡量爭取聯(lián)合化療或放化療，創(chuàng)造再次手術(shù)根治的可能，這樣的治療稱之為轉(zhuǎn)化治療，目的是降期，使腫瘤范圍縮小，而獲得根治性切除的機(jī)會。

藥物治療選擇：對于術(shù)前曾經(jīng)接受新輔助化療的患者，在根治手術(shù)后，如原方案治療有效，仍可采用原方案進(jìn)行輔助化療，但要根據(jù)患者術(shù)后消化道重建等原因帶來患者身體狀況的改變來調(diào)整治療方案和劑量。對于術(shù)前未行新輔助治療的術(shù)后輔助化療可考慮S-1單藥或者XELOX兩藥聯(lián)合的輔助化療。

對于腹膜轉(zhuǎn)移風(fēng)險高的患者，術(shù)后或術(shù)中腹腔化療或熱灌注化療也有諸多臨床研究，初步結(jié)果顯示了很好的臨床應(yīng)用前景，5-FU、順鉑、紫杉烷類藥物是常選擇的腹腔化療藥物，但用藥時機(jī)、劑量以及與全身化療如何聯(lián)合、對生存狀態(tài)的影響等問題尚未解決，仍需要繼續(xù)探索。

第三節(jié) 胃癌姑息化療和合理用藥

一、 概況和基本治療原則

（一） 姑息化療概況

我國大約40%的胃癌患者就診時已到晚期。即使根治術(shù)后的患者仍有40%～60%出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，加上現(xiàn)有治療手段患者獲益有限，導(dǎo)致晚期胃癌患者預(yù)后很差，僅給予對癥支持治療的患者，生存期為3～6個月，接受化療治療的患者中位生存期也多不超過12個月。

與有望通過以手術(shù)為主的綜合治療模式實現(xiàn)治愈的局部進(jìn)展期胃癌不同，不能手術(shù)、非根治術(shù)或根治術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移無法再切除的晚期胃癌患者，由于不可能治愈腫瘤，其治療目的已轉(zhuǎn)變?yōu)榫徑獍Y狀，提高生活質(zhì)量并延長生存期。如無化療禁忌都應(yīng)采取以藥物治療為主的綜合治療措施以實現(xiàn)上述治療目標(biāo)。隨著分子生物學(xué)的飛躍進(jìn)展，分子靶向藥物也已進(jìn)入臨床使用，如曲妥珠單抗，聯(lián)合化療進(jìn)一步改善了晚期胃癌HER2陽性患者生存狀況［9］。對于不能接受姑息化療的患者應(yīng)提供最佳支持治療，緩解癥狀，提高患者的生活質(zhì)量。

多學(xué)科綜合治療仍是晚期胃癌主要治療模式，在藥物治療實現(xiàn)疾病控制后，應(yīng)適時考慮放射治療、介入治療、射頻治療，甚至是姑息性手術(shù)等局部治療手段的介入，以實現(xiàn)癥狀緩解、疾病控制、生存期延長和生活質(zhì)量改善。上述各種治療手段在臨床實踐中普遍使用，遺憾的是缺乏嚴(yán)謹(jǐn)設(shè)計的臨床研究對其進(jìn)行總結(jié)和分析，近期兩項針對轉(zhuǎn)移性胃癌手術(shù)治療聯(lián)合藥物治療的臨床研究都未獲得成功，所以如無出血、梗阻、穿孔等并發(fā)癥，一般不主張手術(shù)切除胃癌病灶。但很多問題仍需繼續(xù)臨床探索，這需要各個臨床治療科室通力合作，共同提高晚期胃癌臨床研究的水平，推動臨床實踐的發(fā)展。

（二） 治療前評估及用藥原則

對于Karnofsky評分≥60或ECOG評分≤2的患者給予以全身化療為主的綜合治療，胃癌患者體質(zhì)個體差異較大，應(yīng)根據(jù)患者身體狀況和經(jīng)濟(jì)條件選擇化療的單藥方案、雙藥方案或三藥方案，再根據(jù)患者腫瘤組織分子檢測狀況選擇是否加用分子靶向治療藥物。對于身體條件較差無法化療的患者應(yīng)給予最佳支持治療。

（三） 治療目標(biāo)和策略

晚期胃癌患者治療目標(biāo)主要是延長生存期，提高生活質(zhì)量。由于目前化療方案療效有限，并且其毒副作用較大，一般胃癌患者體質(zhì)較差，因此治療的每個時期均應(yīng)充分評估患者的得失，結(jié)合患者的意愿制訂個體化的治療方案。

二、 藥物治療選擇

從晚期胃癌全身化療研究觀察，無論在國內(nèi)還是國際，含有第三代鉑類、口服氟尿嘧啶衍生制劑、紫杉烷類等新藥已成為晚期胃癌一線化療的主流。胃癌藥物治療主要有以下幾類，見表3-3。

表3-3 用于胃癌治療的常用藥物

上述幾類新藥均各具特點，具體用法用量見表3-4。如卡培他濱（CAPE）在腫瘤細(xì)胞內(nèi)選擇性激活殺傷癌細(xì)胞，是高效、安全、方便的口服抗癌藥。CAPE與鉑類、紫杉烷類聯(lián)合治療胃癌，因后者可以特異性上調(diào)胸苷磷酸化酶（thymidine phosphorylase，TP）而與卡培他濱發(fā)生協(xié)同作用，提高抗腫瘤活性。而替吉奧（S-1）是替加氟（FT-207）新一代口服制劑，與5-FU代謝的限速酶二氫嘧啶脫氫酶（dehydropyrimidine dehydrogenase，DPD）的抑制劑吉美嘧啶、黏膜保護(hù)劑奧替拉西鉀共同組成復(fù)方制劑，降低了氟尿嘧啶的劑量強(qiáng)度，增加了細(xì)胞毒作用，部分地減少了不良反應(yīng)。氟尿嘧啶類藥物聯(lián)合鉑類藥物成為晚期胃癌的一線選擇，含紫杉烷類的單藥、兩藥或三藥聯(lián)合方案也已成為治療胃癌基本方案，但適應(yīng)人群并不相同，單藥紫杉烷類藥物，是二線治療的常用方案；兩藥聯(lián)合可用于一線或二線治療；三藥聯(lián)合方案僅適應(yīng)于身體狀況良好、腫瘤負(fù)荷量較大、需要短期內(nèi)降期或減少瘤負(fù)荷的患者，但不良反應(yīng)較大，應(yīng)注意及時處理和預(yù)防不良反應(yīng)，特別是骨髓抑制和黏膜炎。拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑伊立替康，也是胃癌二線治療的可選藥物。國內(nèi)臨床研究顯示阿帕替尼作為三線治療可以改善患者生存，成為了可選藥物，但應(yīng)注意預(yù)防高血壓等不良反應(yīng)，避免活動性出血、腸梗阻患者使用。對于身體狀況差、年齡大的患者，或者因合并其他疾病無法耐受聯(lián)合化療的患者，可以選擇單藥化療，但鉑類藥物一般不作為單藥選擇。對每一位晚期胃癌患者都應(yīng)該首先篩選HER2狀態(tài)，如果HER2＋＋＋，或HER2＋＋且基因擴(kuò)增，應(yīng)首先選擇曲妥珠單抗聯(lián)合化療，聯(lián)合的化療方案推薦選擇氟尿嘧啶或卡培他濱聯(lián)合順鉑或聯(lián)合奧沙利鉑，對于不能耐受聯(lián)合化療的老年胃癌HER2陽性患者，可以使用單藥氟尿嘧啶類藥物聯(lián)合曲妥珠單抗。

（一） 一線治療

1. 雙藥方案 一般首選氟尿嘧啶和鉑類聯(lián)合的雙藥方案。

CF：5-FU＋順鉑

該方案的順鉑可以用奧沙利鉑代替，即mFOLFOX6；5-FU可以分別由替吉奧或卡培他濱代替分別形成SP或XP方案；SOX方案及XELOX方案也是很好的選擇。

對于HER2陽性患者可以在上述方案基礎(chǔ)上加用曲妥珠單抗治療。

紫杉醇或多西他賽與氟尿嘧啶類組成的雙藥方案也可以使用，但目前這類方案聯(lián)合曲妥珠單抗的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)不足。

2. 三藥方案 毒性較大，一般應(yīng)用于身體情況較好、急于減瘤的患者。常用方案有：

ECF方案：現(xiàn)在多用EOX方案代替，REAL2試驗證實EOX方案毒副作用有所下降但療效相同。

DCF方案：原方案毒性較大，多用改良的mDCF或DOX方案。

3. 單藥方案 如患者不能耐受強(qiáng)烈初始治療，可考慮使用單藥輸注5-FU/LV或口服卡培他濱或替吉奧的單藥治療。

（二） 二線治療

對于一線化療選用過鉑類的患者，二線推薦單藥紫杉醇/多西他賽或伊立替康［4］。

國外RAINBOW研究證實二線用紫杉醇聯(lián)合ramucirumab（雷莫蘆單抗）優(yōu)于單藥紫杉醇，但該方案在亞洲人群中循證醫(yī)學(xué)證據(jù)尚不足［10］。

對于一線化療選用紫杉烷類藥物的患者，二線可以考慮選用一線含鉑方案。

（三） 三線治療

阿帕替尼單藥治療。晚期胃癌標(biāo)準(zhǔn)化療失敗后的小分子抗血管生成靶向藥物，有出血傾向者慎用。

（四） 最佳支持治療

多數(shù)晚期胃癌患者營養(yǎng)狀況差。最佳支持治療是為了滿足患者的日常營養(yǎng)需求，增強(qiáng)自身的抗病能力，減輕晚期胃癌患者的痛苦，緩解其主要癥狀，提高患者生存質(zhì)量。支持治療其實貫穿于腫瘤患者整個治療過程中，對于不能接受化療的晚期患者顯得尤為重要。

晚期胃癌目前的治療效果不盡如人意，建議患者在治療的各個時期如果有機(jī)會應(yīng)積極參加正規(guī)的臨床試驗，有可能獲得意想不到的收獲。

表3-4 胃癌常用化療方案

三、 評估與調(diào)整

1. 初次治療前 應(yīng)充分評估患者體能狀況，KPS評分及ECOG評分，評估患者各器官功能狀況。狀況良好的患者給予足劑量化療方案，狀況較差的患者給予個體化治療，適當(dāng)減量或改為單藥治療。

2. 化療期間 充分評估毒副反應(yīng)，建議參考CTCAE v4.0確定不良反應(yīng)分級，出現(xiàn)毒副反應(yīng)應(yīng)積極處理，并且對于Ⅲ級以上不良反應(yīng)，下周期化療應(yīng)減低化療藥物劑量20%或以上，若減量后再次出現(xiàn)應(yīng)考慮停藥。

3. 療效評估 推薦按照RECIST 1.1版標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行，一般患者進(jìn)行2～3周期化療后復(fù)查CT或MRI評估療效。如果患者病情進(jìn)展，療效判定為PD，原則上需要更換化療方案或予以最佳支持治療。換藥原則參考上文所述。需注意患者前期治療療效佳，對于治療間歇期發(fā)現(xiàn)病情進(jìn)展者，若前一次化療后療效維持時間長達(dá)6個月，可以考慮恢復(fù)原方案化療。

四、 晚期胃癌的靶向治療

曲妥珠單抗、阿帕替尼。針對VEGFR2的雷莫蘆單抗因未在國內(nèi)上市，不在本節(jié)討論范圍。

曲妥珠單抗是針對HER2的人源化單克隆抗體，可以與HER2胞外區(qū)結(jié)合抑制下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。曲妥珠單抗抗腫瘤的作用機(jī)制主要為：抑制HER2與其他HER家族受體形成異源二聚體；抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用（ADCC）；抑制信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和細(xì)胞周期阻滯；抑制腫瘤血管生成以及抑制DNA損傷修復(fù)等［11］。在ToGA研究中，曲妥珠單抗對HER2陽性晚期胃癌患者有顯著延長無進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）的作用［9］。

能夠從曲妥珠單抗治療中獲益的患者僅限于腫瘤組織HER2 IHC為3＋或2＋且FISH陽性的患者，因此必須行HER2檢測且HER2陽性方可使用曲妥珠單抗。目前建議氟尿嘧啶類聯(lián)合鉑類方案與曲妥珠單抗聯(lián)合用于一線治療HER2陽性的晚期胃癌患者。紫杉烷類藥物聯(lián)合曲妥珠單抗目前有小型臨床研究，但缺乏大型臨床研究數(shù)據(jù)。在一線進(jìn)展后是否跨線使用曲妥珠單抗，或者二線使用曲妥珠單抗也有初步的臨床數(shù)據(jù)，但仍缺乏大型臨床研究證實［12］。

使用劑量：曲妥珠單抗初次負(fù)荷量8mg/kg，之后每3周6mg/kg。

不良反應(yīng)：主要包括心肌毒性、輸液反應(yīng)、血液學(xué)毒性和肺毒性等。因此在首次輸注時需嚴(yán)密監(jiān)測輸液反應(yīng)，并在治療期間密切監(jiān)測左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）。

阿帕替尼為一種小分子血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體2（VEGFR-2）酪氨酸激酶抑制劑，可抑制腫瘤血管生成。適用于既往至少接受過兩種系統(tǒng)化療后進(jìn)展或復(fù)發(fā)的晚期胃腺癌或胃食管結(jié)合部腺癌患者［13-14］。

使用劑量：推薦劑量850mg，qd。根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)，可適當(dāng)降低劑量，最佳劑量仍在探索中。

不良反應(yīng)：血壓升高、蛋白尿、手足綜合征、出血、心臟毒性和肝臟毒性等。治療過程中需嚴(yán)密監(jiān)測出血風(fēng)險、心電圖和心臟功能、肝臟功能等。

［1］ Siegel RL,Miller KD,Jemal A. Cancer statistics,2015. CA Cancer J Clin,2015,65(1):5-29.

［2］ Chen W,Zheng R,Baade PD,et al. Cancer statistics in China,2015. CA Cancer J Clin,2016,66(2):115-132.

［3］ 胃癌HER2檢測指南(2016)專家組. 胃癌HER2檢測指南(2016版). 中華病理學(xué)雜志,2016,45(8):528-532.

［4］ B?lke E,Peiper M,Budach W. Capecitabine and oxaliplatin for advanced esophagogastric cancer. N Engl J Med,2010,362(9):36-46.

［5］ Sun P,Xiang JB,Chen ZY. Meta-analysis of adjuvant chemotherapy after radical surgery for advancedgastric cancer. Br J Surg,2009,96(1):26-33.

［6］ Sakuramoto S,Sasako M,Yamaguchi T,et al. Adjuvant chemotherapy forgastric cancer with S-1,an oral fluoropyrimidine. N Engl J Med,2007,357(18):1810-1820.

［7］ Noh SH,Park SR,Yang HK,et al. Adjuvant capecitabine plus oxaliplatin forgastric cancer after D2gastrectomy(CLASSIC):5-year follow-up of an open-label,randomised phase 3 trial. Lancet Oncol,2014,15(12):1389-1396.

［8］ Chung HT,Shakespeare TP,Wynne CJ,et al. Evaluation of a radiotherapy protocol based on INT0116 for completely resectedgastric adenocarcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys,2004,59(5):1446-1453.

［9］ Bang YJ,Van Cutsem E,Feyereislova A,et al. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advancedgastric orgastro-oesophageal junction cancer(ToGA):a phase 3,open-label,randomised controlled trial. Lancet,2010,376(9742):687-697.

［10］ Wilke H,Muro K,Van Cutsem E,et al. Ramucirumab plus paclitaxel versus placebo plus paclitaxel in patients with previously treated advancedgastric orgastrooesophageal junction adenocarcinoma(RAINBOW):a double-blind,randomised phase 3 trial. Lancet Oncol,2014,15(11):1224-1235.

［11］ Pazo Cid RA,Anton A. Advanced HER2-positivegastric cancer:Current and future targeted therapies. Crit Rev Oncol Hematol,2013,85(3):350-362.

［12］ Li Q,Jiang H,Li H,et al. Ef fi cacy of trastuzumab beyond progression in HER2 positive advancedgastric cancer:a multicenter prospective observational cohort study. Oncotarget,2016.

［13］ Li J,Qin S,Xu J,et al. Apatinib for chemotherapyrefractory advanced metastaticgastric cancer:results from a randomized,placebo-controlled,parallelarm,phase Ⅱ trial. J Clin Oncol,2013,31(26):3219-3225.

［14］ Li J,Qin S,Xu J,et al. Randomized,Double-Blind,Placebo-Controlled Phase Ⅲ Trial of Apatinib in Patients With Chemotherapy-Refractory Advanced or Metastatic Adenocarcinoma of the Stomach orgastroesophageal Junction. J Clin Oncol,2016,34(13):1448-1454.