湯愛(ài)珍 周小勇 程輝 鄒亮 朱小芳 劉小紅

430060武漢，湖北中醫(yī)藥大學(xué)（湯愛(ài)珍、朱小芳）；武漢市第一醫(yī)院皮膚科（周小勇），血液科（程輝、鄒亮、劉小紅）

伴皮膚壞死的陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿一例

湯愛(ài)珍 周小勇 程輝 鄒亮 朱小芳 劉小紅

430060武漢，湖北中醫(yī)藥大學(xué)（湯愛(ài)珍、朱小芳）；武漢市第一醫(yī)院皮膚科（周小勇），血液科（程輝、鄒亮、劉小紅）

患者男，64歲，因全身瘀斑伴多關(guān)節(jié)疼痛10 d于2016年3月9日來(lái)我院就診?；颊?0 d前無(wú)明顯誘因雙頰、雙耳、臀部、右膝關(guān)節(jié)外側(cè)出現(xiàn)紫紅色瘀斑，伴全身多關(guān)節(jié)疼痛，尤以右側(cè)膝關(guān)節(jié)、腰椎及骶尾部為重，行走困難，自行服用中藥（具體不詳）未見(jiàn)好轉(zhuǎn)。起病以來(lái)，漸感活動(dòng)后氣促，伴頭暈、乏力，無(wú)發(fā)熱、胸悶、胸痛、咳嗽、咳痰、腹痛等不適。患者既往醬油色小便28年，貧血24年，期間一直未正規(guī)治療；有青霉素及頭孢類(lèi)過(guò)敏史；黃疸性肝炎病史（具體診療不詳）；慢性腎炎病史20余年；1992年和2009年有輸血史。

體檢：重度貧血貌，一般情況欠佳，各系統(tǒng)檢查無(wú)異常。皮膚科檢查：雙頰、雙耳、右臀部、右膝蓋外側(cè)見(jiàn)大小不一的紫紅色瘀斑，瘀斑中心潰破、糜爛，潰瘍表面見(jiàn)少許滲出，瘀斑周邊有紅暈，境界較清楚，伴痛（圖1）。

實(shí)驗(yàn)室及輔助檢查：入院時(shí)白細(xì)胞3.13×109/L，紅細(xì)胞0.69×1012/L，血紅蛋白21 g/L，血小板總數(shù)101×109/L，網(wǎng)織紅細(xì)胞百分比17.4%。乳酸脫氫酶1 039 IU/L，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶283 IU/L，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶145 IU/L，γ谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶123 IU/L，堿性磷酸酶269 IU/L。血鈉135.0 mmol/L、鈣1.76 mmol/L、磷0.74 mmol/L；補(bǔ)體C3 530 mg/L；纖維蛋白原5.07 g/L，活化部分凝血活酶時(shí)間46.2 s；DD二聚體4.51 mg/L。流式細(xì)胞儀檢查：紅細(xì)胞CD55+68.06%，CD59+69.92%；粒細(xì)胞CD55+82.20%，CD59+51.93%。易栓癥篩查檢測(cè)：血漿蛋白S活性70.7%。狼瘡抗凝物質(zhì)檢測(cè)凝固時(shí)間53.1 s。Coomb試驗(yàn)直接、間接實(shí)驗(yàn)均陰性。尿隱血試驗(yàn)陽(yáng)性。腎功能、胰酶、抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體、類(lèi)風(fēng)濕因子、抗環(huán)瓜氨酸肽抗體、抗Sa抗體、抗角蛋白抗體、抗心磷脂抗體、抗自身抗體、腫瘤標(biāo)志物、丙肝檢查未見(jiàn)明顯異常。右髖關(guān)節(jié)、右膝關(guān)節(jié)正側(cè)位X線(xiàn)片：右髖關(guān)節(jié)及右膝關(guān)節(jié)退行性改變?；颊呔茏銎p組織病理檢查。

圖1 面部（1A）、耳部（1B）、右膝關(guān)節(jié)外側(cè)（1C）、右臀部（1D）見(jiàn)境界較清楚的紫紅色斑片，部分皮損中央壞死并向周?chē)鷶U(kuò)展，瘀斑周邊可見(jiàn)紅暈

入院診斷：陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿（paroxysmal nocturnal hemoglobinuria，PNH），關(guān)節(jié)退行性改變。

治療：入院后給予地塞米松15 mg/d靜脈滴注13 d，依諾肝素0.4 ml皮下注射每12 h 1次6 d，輸注洗滌紅細(xì)胞、止痛、護(hù)肝、糾正電解質(zhì)等治療共19 d，后因經(jīng)濟(jì)等原因，患者家屬于3月29日要求出院，出院時(shí)生命體征尚穩(wěn)定，重度貧血貌，晨起小便色深，皮疹無(wú)變化；白細(xì)胞7.34×109/L，紅細(xì)胞1.61×109/L，血紅蛋白50 g/L，血小板總數(shù)63×109/L；乳酸脫氫酶907 IU/L，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶110 IU/L，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶59 IU/L；凝血功能未見(jiàn)較大變化，電解質(zhì)水平正常。

隨訪：1個(gè)月后電話(huà)隨訪，患者訴自行停藥，未再診治，皮疹未見(jiàn)好轉(zhuǎn)，仍有醬油樣小便，行走困難；2個(gè)月后電話(huà)隨訪，患者家屬訴其死亡。

討論P(yáng)NH是一種后天獲得的、由于造血干細(xì)胞發(fā)生基因突變而導(dǎo)致的克隆性疾病，具體為磷脂酰肌醇聚糖A基因突變導(dǎo)致糖化磷脂酰肌醇錨合成障礙，造成細(xì)胞表面錨連接蛋白缺失，尤其是CD55和CD59，這些蛋白的缺失致使膜上補(bǔ)體激活，使細(xì)胞抵抗補(bǔ)體攻擊的能力減弱，從而導(dǎo)致細(xì)胞破壞，發(fā)生溶血。臨床主要表現(xiàn)為不同程度的骨髓造血功能衰竭，靜脈血栓形成，發(fā)作性血管溶血。臨床癥狀主要表現(xiàn)為夜間加重的血紅蛋白尿，出現(xiàn)皮膚損害尤其是皮膚血栓的并發(fā)癥罕見(jiàn)［1］。既往個(gè)案報(bào)道PNH患者合并皮膚損害多表現(xiàn)為水皰、腿部潰瘍、瘀點(diǎn)、紫癜、白細(xì)胞碎裂性血管炎等［2-5］。皮損表現(xiàn)首發(fā)時(shí)多局限于身體某一部位，隨病情發(fā)展可至全身多處，年齡20～70歲，男女皆有。組織病理表現(xiàn)為淺表血栓和真皮深部血管周?chē)鷫乃涝?。本例患者皮損表現(xiàn)為全身多處大小不一境界清楚的紫紅色瘀斑，瘀斑中心壞死，周?chē)屑t暈。單從皮損表現(xiàn)鑒別診斷較難，凍瘡、冷球蛋白血癥、冷纖維蛋白原血癥、冷凝集素綜合征、抗凝脂綜合征、藥疹等皮膚疾病皆可出現(xiàn)類(lèi)似皮損。PNH的診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）臨床表現(xiàn)：貧血、血紅蛋白尿等；（2）實(shí)驗(yàn)診斷：①Ham試驗(yàn)、糖水實(shí)驗(yàn)、蛇毒因子溶血試驗(yàn)、尿隱血試驗(yàn)等2項(xiàng)陽(yáng)性或排除其他溶血及假陽(yáng)性結(jié)果后1項(xiàng)2次陽(yáng)性；②流式細(xì)胞儀檢查：外周血中CD55或CD59陰性的中性粒細(xì)胞或紅細(xì)胞＞10%（5%～10%為可疑）；臨床表現(xiàn)符合、實(shí)驗(yàn)檢查結(jié)果具備①項(xiàng)或②項(xiàng)者皆可診斷。本例患者根據(jù)流式細(xì)胞儀檢測(cè)結(jié)果及臨床表現(xiàn)，診斷為PNH（經(jīng)典型）［6］。

并發(fā)急性皮膚血栓表現(xiàn)的PNH的治療與其他部位發(fā)生血管栓塞的治療一致，優(yōu)先使用糖皮質(zhì)激素和抗凝治療，尤其是給予足劑量的抗凝治療對(duì)本病的治療有很大幫助。依庫(kù)珠單抗（eculizumab）是重組人抗補(bǔ)體C5單克隆抗體，與補(bǔ)體C5結(jié)合后可防止C5轉(zhuǎn)化酶將其裂解為C5a及C5b，進(jìn)而阻斷補(bǔ)體終末產(chǎn)物的形成及細(xì)胞的溶解，研究發(fā)現(xiàn)其可有效減少PNH患者血管內(nèi)溶血癥狀［7］，對(duì)治療輸血依賴(lài)性的PNH患者療效顯著。本例患者為老年男性患者，全身多處同時(shí)出現(xiàn)皮膚壞死，在住院期間給予糖皮質(zhì)激素加抗凝治療及輸血治療后，頭暈、氣喘等貧血癥狀改善，醬油色小便、皮疹、關(guān)節(jié)疼痛等其他癥狀未見(jiàn)明顯改善，患者因故出院后，2個(gè)月后死亡。

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［7］Al-Jafar HA,AlDallal SM,Askar HA,et al.Long standing eculizumab treatment without anticoagulant therapy in high-risk thrombogenic paroxysmal nocturnal hemoglobinuria［J］.Hematol Rep,2015,7（3）:5927.DOI:10.4081/hr.2015.5927.

程輝，Email：13995534556@163.com

10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2017.05.020

2016-05-03）

（本文編輯：顏艷）