李玲玲，尤祥宇

（1.江漢大學(xué)文理學(xué)院醫(yī)學(xué)院，湖北武漢430056；2.湖北工業(yè)大學(xué)生物工程與食品學(xué)院，湖北武漢430068）

神經(jīng)節(jié)苷脂與腦發(fā)育

李玲玲1，尤祥宇2※

（1.江漢大學(xué)文理學(xué)院醫(yī)學(xué)院，湖北武漢430056；2.湖北工業(yè)大學(xué)生物工程與食品學(xué)院，湖北武漢430068）

神經(jīng)節(jié)苷脂是一類末端被唾液酸修飾的糖鞘脂，大量存在于脊椎動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)，尤其在胎兒及新生兒的腦中，因此被認(rèn)為與神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育有重要關(guān)系。研究發(fā)現(xiàn)神經(jīng)節(jié)苷脂與神經(jīng)元的生長、突觸的形成、記憶和學(xué)習(xí)都有密切關(guān)系，神經(jīng)節(jié)苷脂合成途徑中的微小突變都將導(dǎo)致一系列神經(jīng)功能障礙。本文對神經(jīng)節(jié)苷脂與神經(jīng)發(fā)育、學(xué)習(xí)及記憶關(guān)系的研究進展予以綜述。

唾液酸；神經(jīng)節(jié)苷脂；神經(jīng)發(fā)育；學(xué)習(xí)；記憶

1 概述

唾液酸（Sialic acid,Sia）是一類帶負(fù)電荷，含9個碳原子骨架，被稱為神經(jīng)氨酸（Neuraminic acid,Neu）的酸性氨基單糖的N-或O-衍生物的總稱，主要包括N-乙酰神經(jīng)氨酸（Neu5Ac）、N-羥乙酰神經(jīng)氨酸（Neu5Gc）和脫氨神經(jīng)氨酸（KDN）三種核心結(jié)構(gòu)（如圖1）[1]。唾液酸廣泛分布于真核細(xì)胞表面糖蛋白或糖脂寡糖鏈的最末端，是細(xì)胞膜上糖蛋白、糖脂的重要成分，在機體生理、病理過程中發(fā)揮重要的作用[2]。

圖1 脊椎動物三種唾液酸的結(jié)構(gòu)

新生兒的腦部發(fā)育速度遠超過身體的其他組織或器官，2歲時，其腦組織的重量即可達到成年人腦組織重量的80%[2]。新生兒出生時，所有的腦神經(jīng)元已形成，然而神經(jīng)元之間突觸連接的建立和完善是在出生后完成的。嬰兒出生時大約有50萬億個突觸連接，這個數(shù)目相當(dāng)于成年人的1/10，到3歲時突觸連接的數(shù)目可增加到約1 000萬億，此數(shù)目是成人的2倍。

腦組織比身體其他組織含有更多的唾液酸。人類大腦皮層唾液酸含量是大猩猩、豬等其他哺乳動物大腦皮層唾液酸含量的2～4倍。腦組織唾液酸大多以結(jié)合狀態(tài)存在，大約有65%以低聚糖（神經(jīng)節(jié)苷脂）的形式存在，32%與糖蛋白結(jié)合，僅3%處于游離狀態(tài)[3]。在腦中有兩類唾液酸糖苷最受關(guān)注，分別是神經(jīng)節(jié)苷脂（Gangliosides）和聚唾液酸（Polysialic acid）。本文將綜述神經(jīng)節(jié)苷脂與神經(jīng)發(fā)育關(guān)系的研究進展。

2 神經(jīng)節(jié)苷脂的分布特點

神經(jīng)節(jié)苷脂是指復(fù)雜的末端含有一個或多個唾液酸的復(fù)雜糖（神經(jīng)）鞘脂，擁有一個共同的母核結(jié)構(gòu)——神經(jīng)酰胺（Ceramide,Cer），如圖2所示。在各種糖基轉(zhuǎn)移酶催化下，不同糖基或唾液酸被逐一轉(zhuǎn)移修飾到神經(jīng)酰胺上，從而形成各種神經(jīng)節(jié)苷脂（如圖2）。神經(jīng)節(jié)苷脂存在于所有脊椎動物細(xì)胞的表面，可占到人腦總脂的6%～10%、總結(jié)合態(tài)糖的25%。在腦部，唾液酸以神經(jīng)節(jié)苷脂而非以與糖蛋白結(jié)合為主要存在形式，這種情況在所有組織中是唯一的[3]。雖然迄今已鑒定出200多種不同結(jié)構(gòu)的神經(jīng)節(jié)苷脂組分[4]，但在所有的成年哺乳動物的腦部，神經(jīng)節(jié)苷脂主要由4種結(jié)構(gòu)高度相關(guān)的組分構(gòu)成，即GM1、GD1a、GD1b、GT1b（如圖2）。以人類為例，這4種組分構(gòu)成了成人腦部神經(jīng)節(jié)苷脂總量的80%～90%[5]，說明這些組分在腦部具有選擇性表達優(yōu)勢。

在神經(jīng)發(fā)育過程的早期階段，神經(jīng)節(jié)苷脂的表達形式發(fā)生了巨大的變化。以大鼠為例，大鼠胚胎發(fā)育早期，其腦部神經(jīng)節(jié)苷脂以簡單結(jié)構(gòu)GM3和GD3（如圖2）組分占絕對多數(shù)，在胚胎期的第14天（E14），大鼠腦部神經(jīng)節(jié)苷脂幾乎全由GM3和GD3組分構(gòu)成[6]；E14以后，其他結(jié)構(gòu)組分的神經(jīng)節(jié)苷脂表達增加，到E20時其他組分已占據(jù)腦部神經(jīng)節(jié)苷脂的多數(shù)；出生時，GD1a和GT1b已變?yōu)槎鄶?shù)；在出生到腦部發(fā)育成熟過程中，GM1和GD1b表達增加，直至GM1、GD1a、GD1b、GT1b構(gòu)成腦部神經(jīng)節(jié)苷脂的絕大多數(shù)。從E14到出生，大鼠腦部神經(jīng)節(jié)苷脂的含量增加了5倍；從出生后到腦部成熟，其含量又增加了約3倍[7]。與大鼠類似，從胎兒出生前3個月到2歲，人大腦皮質(zhì)中神經(jīng)節(jié)苷脂含量顯著增加，從妊娠10周到5歲增加了約3倍。

值得注意的是，雖然非人類哺乳動物的絕大多數(shù)組織中唾液酸主要類型為Neu5Gc，但是其腦部以Neu5Ac占絕對多數(shù)。為什么非人類的哺乳動物腦部中只有Neu5Ac而非Nue5Gc，這仍然是個謎[9]。

圖2 神經(jīng)節(jié)苷脂的生物合成途徑

3 神經(jīng)節(jié)苷脂的功能

長期以來，一般認(rèn)為除了在少數(shù)高級別種屬，無脊椎動物中并不含有唾液酸。近來這種觀點有所改變，通過果蠅全基因組測序發(fā)現(xiàn)了一個唾液酸轉(zhuǎn)移酶（Sialyltransferase)基因——dsiaT。DsiaT蛋白只在一些分化的中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元細(xì)胞中表達，阻斷dsiaT基因的表達將導(dǎo)致明顯的運動障礙、協(xié)調(diào)能力缺失和溫度敏感型癱瘓。這些表型可能與肌神經(jīng)點發(fā)育及生理的明顯缺陷和電壓門控鈉離子通道的功能改變有關(guān)。這些數(shù)據(jù)表明，也許唾液酸最古老的功能就在于此，并提示人們用進化的觀點關(guān)注神經(jīng)系統(tǒng)中的唾液酸修飾[10]。阻斷唾液酸的生物合成將導(dǎo)致小鼠胚胎致死，而在人體唾液酸代謝途徑的微小突變都將導(dǎo)致一系列疾病的產(chǎn)生[11]。最新研究表明，人類Nans（N-acetylneuraminic acid synthase，N-乙酰神經(jīng)氨酸合成酶）基因缺陷導(dǎo)致患者唾液酸合成能力受損，血漿、尿液、腦脊液中唾液酸水平下降，并伴隨嚴(yán)重智力障礙、語言功能缺乏、骨骼發(fā)育不良[12]。

3.1 神經(jīng)節(jié)苷脂與神經(jīng)發(fā)生

由于神經(jīng)節(jié)苷脂富集于軸突終端和突觸末梢，并且在腦發(fā)育過程中神經(jīng)節(jié)苷脂的組分發(fā)生了較大的變化，許多研究工作致力于分析神經(jīng)節(jié)苷脂表達變化與神經(jīng)發(fā)育神經(jīng)系統(tǒng)的關(guān)系。選擇性敲除特定的神經(jīng)節(jié)苷脂合成酶基因可造成廣泛的結(jié)構(gòu)和功能缺陷，包括改變神經(jīng)發(fā)育、神經(jīng)元變性、感覺和運動功能喪失、髓鞘脫失、軸突退化、行為異常、學(xué)習(xí)能力和記憶喪失等[8]。

3.1.1 B4galnt1缺陷

如圖2所示，GM1、GD1a、GD1b、GT1b的生物合成以GM3或GD3為起始，B4galnt1基因編碼一個特異的N-乙酰半乳糖胺轉(zhuǎn)移酶，催化將一個N-乙酰半乳糖（GalNAc）糖基轉(zhuǎn)移至GM3和GD3，使之分別升級成為GM2和GD2，后二者在不同酶催化下，經(jīng)過多個步驟的加工修飾，最終升級為GM1、GD1a、GD1b、GT1b等復(fù)雜結(jié)構(gòu)的神經(jīng)節(jié)苷脂。

B4galnt1缺失突變的小鼠腦部神經(jīng)節(jié)苷脂以GM3和GD3為主要成分，終生無法升級為其他復(fù)雜結(jié)構(gòu)組分。因此，B4galnt1缺陷的小鼠可視為復(fù)雜結(jié)構(gòu)型神經(jīng)節(jié)苷脂缺陷小鼠。腦部精細(xì)結(jié)構(gòu)分析表明，B4galnt1缺陷小鼠擁有正常的神經(jīng)細(xì)胞形態(tài)，包括樹突長度、復(fù)雜性、樹突棘密度，但仍表現(xiàn)出獨特的神經(jīng)系統(tǒng)缺陷癥狀[13]。B4galnt1缺陷小鼠表現(xiàn)出軸突退化和髓鞘形成障礙。分子機理研究證實，復(fù)雜結(jié)構(gòu)型神經(jīng)節(jié)苷脂是軸突—髓鞘相互作用的受體分子，為最佳髓鞘形成、軸突—髓鞘相互作用及外圍和中心軸突的穩(wěn)定性所必需[14]；髓鞘形成障礙導(dǎo)致長距離神經(jīng)傳導(dǎo)速度降低，表現(xiàn)出漸進性運動行為缺陷（包括后肢反射、協(xié)調(diào)和步法的缺陷）、活躍過度、容易癲癇發(fā)作等癥狀。

3.1.2 St8sia1缺陷

St8sia1（GD3合成酶）缺陷導(dǎo)致新生小鼠缺乏GD3及其下游的b系列神經(jīng)節(jié)苷脂，較早研究基于比較總腦的組織學(xué)結(jié)構(gòu)，稱這些缺陷小鼠沒有表現(xiàn)出神經(jīng)發(fā)生的明確變化，但最新發(fā)現(xiàn)St8sia1缺陷小鼠表現(xiàn)出神經(jīng)干細(xì)胞群累進性損失造成的大腦海馬神經(jīng)生成受損，并顯示出類似抑郁的行為[15]。

3.1.3 B4galnt1/St8sia1雙缺陷

B4galnt1/St8sia1雙缺陷小鼠導(dǎo)致其腦部只含有神經(jīng)節(jié)苷脂GM3。與B4galnt1缺陷小鼠一樣，B4galnt1/St8sia1雙缺陷小鼠表現(xiàn)出神經(jīng)變性、漸進性運動行為和感應(yīng)缺陷等癥狀；僅含GM3的雙缺陷小鼠也容易癲癇發(fā)作，對致死性聽源性癲癇更敏感[16]。

3.1.4 St3gal5缺陷

St3gal5（GM3合成酶）基因缺陷導(dǎo)致大腦缺乏GM3及下游a系列b系列神經(jīng)節(jié)苷脂，然而St3gal5缺陷小鼠并沒有表現(xiàn)出復(fù)雜結(jié)構(gòu)型神經(jīng)節(jié)苷脂缺陷（B4galnt1缺陷）小鼠的軸突—髓鞘缺陷表型；作為代償，St3gal5缺陷小鼠高表達一些在一般情況下罕見的0系列神經(jīng)節(jié)苷脂，GM1b和GD1α[17]（如圖2）。對人類而言，St3gal5缺陷會導(dǎo)致一種可怕的遺傳性癲癇疾病，表現(xiàn)為嬰兒期癲癇發(fā)作，且神經(jīng)衰弱和失明[18]。（作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)的一部分，視網(wǎng)膜上的神經(jīng)節(jié)苷脂對于處在發(fā)育階段的光感受器結(jié)構(gòu)非常重要；研究表明GD3對于視功能非常重要，通過膜構(gòu)造和信號分子的活動作用于光感應(yīng)細(xì)胞）。

3.1.5 B4galnt1/St3gal5雙缺陷

B4galnt1/St3gal5雙缺陷小鼠缺少所有Ganglio系列的神經(jīng)節(jié)苷脂（Ganglio-series gangliosides，含唾液酸的神經(jīng)節(jié)苷脂），而LacCer（不含唾液酸，如圖2）的表達補償性增強。B4galnt1/St3gal5雙缺陷小鼠出生時擁有完整的神經(jīng)系統(tǒng)，然而依舊表現(xiàn)出壽命短、腦小、脊髓與小腦的白質(zhì)空泡化、髓鞘型軸突明顯退化、蘭氏節(jié)畸形以及嚴(yán)重的后肢無力等。這些表型表明了比B4galnt1單缺陷更加嚴(yán)重的軸突—髓鞘相互作用缺陷以及其他神經(jīng)系統(tǒng)缺陷[19]。

3.1.6 Ugcg缺陷

如圖2，Ugcg基因編碼一個葡萄糖基轉(zhuǎn)移酶，負(fù)責(zé)催化將一個葡萄糖（Glc）糖基轉(zhuǎn)移至神經(jīng)酰胺（Cer），合成葡糖神經(jīng)酰胺（GlcCer）。Ugcg基因被全局性阻斷將，導(dǎo)致胚胎發(fā)育在原腸期中斷并死亡。而神經(jīng)細(xì)胞Ugcg特異性缺失的小鼠剛出生不久表現(xiàn)正常，但幾天內(nèi)即表現(xiàn)出嚴(yán)重的運動失調(diào)，并且在1個月內(nèi)死亡。受影響小鼠表現(xiàn)出下肢反應(yīng)不足和缺乏協(xié)調(diào)，其周圍神經(jīng)表現(xiàn)出軸突退化和髓鞘異常，中樞神經(jīng)元則軸突修剪過度，而剩下的軸突的長度保持不變（當(dāng)微小胚胎還處于子宮內(nèi)時，一開始擁有的神經(jīng)元材料就超過了出生后的實際需要；神經(jīng)系統(tǒng)再發(fā)育過程中，機體會大幅度地修剪掉多余的——從神經(jīng)細(xì)胞上切下軸突及整個神經(jīng)元）[20]。

3.1.7 St3gal2/St3gal3雙缺陷

St3gal2、St3gal3分別編碼一個唾液酸轉(zhuǎn)移酶，催化Sia α2-3 Gal-糖苷鍵的生成，可將GM1和GD1b升級為GD1a和GT1b。St3gal2、St3gal3雙敲除的缺陷小鼠中唾液酸修飾糖蛋白總量下降，GD1a或GT1b的含量幾乎為零，而GM1和GD1b比例有所提高；并且這些雙敲除小鼠壽命短，在很早時就表現(xiàn)為反射異常[8]。

如上所述，神經(jīng)節(jié)苷脂的合成對于一個穩(wěn)定的中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育非常重要，小鼠缺乏復(fù)雜神經(jīng)節(jié)苷脂，或神經(jīng)元缺乏神經(jīng)節(jié)苷脂，都顯示出不同程度的軸突-髓鞘失調(diào)，最終導(dǎo)致一系列神經(jīng)系統(tǒng)方面的問題。

最新研究表明，髓鞘在運動技能學(xué)習(xí)、形成過程中也起著決定作用。磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging，MRI）顯示，經(jīng)過彈鋼琴等學(xué)習(xí)訓(xùn)練后，人大腦中白質(zhì)結(jié)構(gòu)會明顯增厚，而髓鞘正是大腦白質(zhì)的主要成分。在動物實驗中，阻斷小鼠的大腦中生成新髓鞘，這些小鼠就喪失了類似的學(xué)習(xí)能力[21]。

3.2 神經(jīng)節(jié)苷脂與學(xué)習(xí)和記憶

神經(jīng)節(jié)苷脂富集在神經(jīng)元，特別是富集在結(jié)合鈣離子泵的突觸膜結(jié)構(gòu)周圍；神經(jīng)節(jié)苷脂、鈣和功能膜蛋白（離子通道、離子泵、受體、激酶）之間的相互作用具有調(diào)節(jié)神經(jīng)元的作用，不僅是短期的突觸傳導(dǎo)信息，而且有長期的神經(jīng)元適應(yīng)，因此被認(rèn)為在涉及記憶的信息傳輸和儲存中發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)，從而形成學(xué)習(xí)行為和高階認(rèn)知加工的基礎(chǔ)[22]。

神經(jīng)節(jié)苷脂有助于功能突觸和神經(jīng)回路的形成和穩(wěn)定，后二者是記憶的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。在一些動物研究中，外源神經(jīng)節(jié)苷脂（大多數(shù)情況是GM1）已被證明能夠在年齡或損傷引起的記憶缺失中起著保護作用；甚至，外源GM1可改善阿爾茨海默病大鼠模型的空間學(xué)習(xí)和記憶缺陷；相反的，大鼠腦室注射神經(jīng)節(jié)苷脂抗血清以減少腦功能性神經(jīng)節(jié)苷脂，將導(dǎo)致逆行性遺忘和學(xué)習(xí)缺陷[3]。突觸強度可隨時間推移根據(jù)刺激程度而改變，學(xué)習(xí)期間激活的這種突觸可塑性以及神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)重構(gòu)被認(rèn)為是學(xué)習(xí)和記憶的根本機制[23]。這些認(rèn)知功能主要與哺乳動物大腦的海馬區(qū)相關(guān)。值得注意的是，在妊娠16～22周增加的神經(jīng)節(jié)苷脂中有30%位于海馬區(qū)[24]。數(shù)據(jù)顯示，神經(jīng)節(jié)苷脂GM1和GD1b可通過長時間的強直后增強（post-tetanic potentiation,PTP）作用改善海馬CA3區(qū)的突觸可塑性，而海馬CA3區(qū)與空間學(xué)習(xí)和記憶密切相關(guān)，是形成聯(lián)想記憶最重要的腦區(qū)。進者，GQ1b的功能涉及長時程增強作用（long term potentiation，LTP），后者是一種重要類型的突觸可塑性，是在高頻刺激應(yīng)答期間發(fā)生的持久活動依賴性突觸修改。GQ1b被證實在豚鼠海馬CA1切片神經(jīng)元參與活動依賴性LTP；而GQ1b水平降低的轉(zhuǎn)基因小鼠表現(xiàn)出學(xué)習(xí)障礙和突觸可塑性的改變，海馬CA1神經(jīng)元LTP誘導(dǎo)減弱[24]。在小鼠中抑制包括GQ1b在內(nèi)的b系列神經(jīng)節(jié)苷脂的生物合成，導(dǎo)致海馬CA1神經(jīng)元LTP誘導(dǎo)的缺損，其通常伴隨簡單的記憶任務(wù)學(xué)習(xí)的失敗。腹腔注射神經(jīng)節(jié)苷脂能逆轉(zhuǎn)大鼠腦部鉛誘導(dǎo)的LTP活動缺損。

4 結(jié)語

從被發(fā)現(xiàn)至今，神經(jīng)節(jié)苷脂與大腦神經(jīng)系統(tǒng)的聯(lián)系便一直受到重點關(guān)注。神經(jīng)節(jié)苷脂在大腦神經(jīng)元高度富集，受時空調(diào)控并差異表達的神經(jīng)節(jié)苷脂似乎不僅密切參與腦神經(jīng)結(jié)構(gòu)的塑造及穩(wěn)定，也確保了神經(jīng)傳遞、記憶和學(xué)習(xí)過程中的最佳神經(jīng)回路形成。在神經(jīng)系統(tǒng)成熟前，神經(jīng)節(jié)苷脂可能參與了神經(jīng)元和突觸的形成；在神經(jīng)系統(tǒng)成熟后，神經(jīng)節(jié)苷脂可能作為一系列生物活性物質(zhì)（包括激素和遞質(zhì)）的受體發(fā)揮作用[8]。然而，由于神經(jīng)系統(tǒng)的特殊性與復(fù)雜性，上述研究仍只是神經(jīng)節(jié)苷脂功能研究的冰山一角；神經(jīng)節(jié)苷脂作為腦發(fā)育尤其是嬰兒早期神經(jīng)發(fā)育及認(rèn)知形成的極其重要的物質(zhì)基礎(chǔ)，其作用仍須更深入的研究。

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Gangliosides and Brain Development

Li Ling-Ling1,You Xiang-Yu2*
（1.Medical Department,College of Art &Sciences of Jianghan University,Hubei Wuhan 430056;2.School of Biological Engineering and Food,Hubei University of Technology,Hubei Wuhan 430068）

Gangliosides is a series of glycosphingolipids terminally modified by sialic acids,it is found to be abundant in the central nervous system of all vertebrates,especially enriched in the brains of fetus and neonate,indicated that gangliosides were highly associated with the development of nervous system.Plenty of research works have revealed that gangliosides is highly related to neural development,synaptic formation,processes of learning and memory.Minor change of gangliosides synthesis pathway would resulted in a series of nervous dysfunction.This paper summarizes some advances in our understanding of the relationship between ganglioside and neurodevelopment,learning and memory.

Sialic acids;Gangliosides;Neurodevelopment;Learning;Memory

R338

A

2096-0387（2017）05-0090-05

湖北工業(yè)大學(xué)博士科研啟動基金項目（337-308）。

李玲玲（1982—），女，陜西鳳翔人，碩士，講師，研究方向：生物技術(shù)專業(yè)教學(xué)。

尤祥宇（1983—），男，福建南安人，博士，講師，研究方向：制藥工程專業(yè)教學(xué)和科研。