英夫利西單抗在HBV感染炎癥性腸病患者中使用的安全性

戴張晗 王天蓉 鄭 青 冉志華

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院消化內(nèi)科(200127)

·論 著·

英夫利西單抗在HBV感染炎癥性腸病患者中使用的安全性

戴張晗*王天蓉 鄭 青 冉志華#

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院消化內(nèi)科(200127)

乙型肝炎病毒； 炎癥性腸病； 英夫利西單抗； 免疫抑制劑； 抗病毒治療； 安全

流行病學(xué)資料顯示全世界超過20億的人口感染乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)，亞洲(主要是中國)、非洲和中東地區(qū)的感染率明顯高于西方國家[1-2]。2009年中國調(diào)查資料顯示，1～59歲中國人群的HBsAg陽性率為7.2%，人群中34.1%存在HBV現(xiàn)癥或既往感染(HBcAb陽性)[3]。HBV復(fù)燃亦稱HBV再激活，定義為既往HBV-DNA水平穩(wěn)定或檢測不到的患者病毒復(fù)制突然升高10倍及以上，伴或不伴肝臟炎癥壞死。HBV復(fù)燃現(xiàn)象主要發(fā)生于免疫抑制治療過程中，包括化療、器官移植后治療和自身免疫性疾病的治療。免疫抑制治療過程中發(fā)生HBV復(fù)燃可能是致命的，給需接受免疫抑制治療的HBV感染患者的用藥帶來極大的安全隱患。研究發(fā)現(xiàn)部分細胞毒藥物、大劑量激素和生物制劑，特別是CD20單克隆抗體如利妥昔單抗(rituximab)、奧法木單抗(ofatumumab)引起HBV復(fù)燃的風(fēng)險較高，而部分免疫抑制劑如甲氨蝶呤(methotrexate,MTX)、硫唑嘌呤(azathioprine,AZA)等引起HBV復(fù)燃的風(fēng)險較低[4]。

炎癥性腸病(inflammatory bowel disease,IBD)是一組病因不明的自身免疫性疾病，其發(fā)生、發(fā)展與機體免疫功能紊亂有直接聯(lián)系，目前主要內(nèi)科治療藥物包括美沙拉嗪、激素、免疫抑制劑和生物制劑。近年對IBD的治療傾向于“降階梯”策略，即對部分被評估為高復(fù)發(fā)和疾病活動風(fēng)險的患者優(yōu)先考慮采用生物制劑治療[5]，此種治療思路使得生物制劑在IBD的治療中得以推廣和廣泛應(yīng)用。目前中國國家食品藥品監(jiān)督管理局批準用于治療IBD的生物制劑是腫瘤壞死因子-α(TNF-α)單克隆抗體英夫利西單抗(infliximab,IFX)。既往國外文獻報道克羅恩病(Crohn’s disease,CD)患者在IFX治療過程中出現(xiàn)HBV復(fù)燃，可導(dǎo)致嚴重肝功能損害，甚至因肝功能衰竭致死[6]。因此，研究IFX在合并HBV感染IBD患者中使用的安全性具有重要意義。本研究對合并HBV感染IBD患者使用IFX治療時的HBV復(fù)燃情況進行單中心回顧性分析。

對象與方法

一、研究對象

回顧性連續(xù)選取2014年3月—2017年3月上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院消化內(nèi)科入院診斷為IBD的住院患者1 388例，出院診斷包括CD、潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis,UC)和未定型IBD。排除未使用IFX者1 194例和HBcAb陰性患者166例，最終共28例HBcAb陽性、接受IFX治療的IBD患者納入研究。

二、方法

采集入組患者相關(guān)臨床資料，包括疾病診斷、疾病分型、治療前肝功能、HBV復(fù)制情況、IFX使用療程和聯(lián)合用藥情況等，以及出院后每2～6個月隨訪復(fù)查的病毒復(fù)制和肝功能情況。

肝功能指標包括ALT、AST、總膽紅素和白蛋白，采用羅氏Cobas8000 c701全自動生化分析儀進行 檢測。HBV相關(guān)指標包括HBsAg、HBsAb、HBcAb、HBeAg、HBeAb五項和HBV-DNA，分別采用雅培ARCHITECT i2000SR免疫發(fā)光檢測系統(tǒng)和ABI PRISM?7700 PCR儀進行檢測。

HBV感染狀態(tài)包括現(xiàn)癥感染和既往感染，現(xiàn)癥感染包括慢性乙型肝炎和非活動性HBsAg陽性攜帶狀態(tài)；既往感染定義為HBcAb陽性同時HBsAg陰性。HBV復(fù)燃定義為在原有HBV現(xiàn)癥感染或既往感染狀態(tài)下，HBV-DNA升高10倍以上或HBsAg由陰轉(zhuǎn)陽。

根據(jù)治療前HBV血清學(xué)將患者分為3組，對其IFX使用中和使用后的HBV復(fù)燃情況進行回顧性分析。

三、統(tǒng)計學(xué)分析

結(jié) 果

一、一般資料

194例采用IFX進行誘導(dǎo)緩解和維持緩解治療的IBD患者中28例合并HBV現(xiàn)癥或既往感染，總體感染率為14.4%，現(xiàn)癥感染率為4.6%(9/194)。28例患者中男性22例，女性6例，平均年齡(36.36±7.35)歲，CD 27例，UC 1例。21例患者經(jīng)1次誘導(dǎo)治療，6例經(jīng)2次誘導(dǎo)治療，1例僅單次輸注IFX。IFX劑量為5 mg/kg，平均療程(6.96±3.47)次，中位療程6.5次，平均隨訪時間(15.32±10.47)個月，中位隨訪時間13.5個月。15例(53.6%)患者接受預(yù)防性抗病毒治療，其中1例使用拉米夫定(lamivudine,LAM)，14例使用恩替卡韋(entecavir,ETV)。

CD蒙特利爾分型：確診年齡≤16歲(A1)0例；17～40歲(A2)21例(77.8%)；>40歲(A3)6例(22.2%)。病變部位：回腸末段(L1)9例(33.3%)；結(jié)腸(L2)4例(14.8%)；小腸結(jié)腸(L3)14例(51.9%)；上消化道累及(L4)0例。疾病行為：炎癥(B1)7例(25.9%)，B1p(肛周病變)10例(37.0%)；狹窄(B2)4例(14.8%)，B2p 3例(11.1%)；穿透(B3)3例(11.1%)，B3p 0例。1例UC患者蒙特利爾分型為廣泛結(jié)腸炎(E3)。

二、根據(jù)HBV血清學(xué)的分組分析

1.HBsAg陽性、HBV-DNA陽性：5例患者IFX治療前HBsAg陽性，同時能檢測到不同程度的HBV-DNA，其中1例患者為HBeAg陽性，4例為HBeAb陽性。患者具體臨床情況見表1。5例患者均采用ETV預(yù)防性抗病毒治療，中位隨訪時間10個月(7～16個月)，均未觀察到HBV復(fù)燃現(xiàn)象。

2.HBsAg陽性、HBV-DNA陰性：4例患者IFX治療前HBsAg陽性，但檢測不到HBV-DNA，HBeAg均為陰性?；颊呔唧w臨床情況見表2。4例患者均采用預(yù)防性抗病毒治療，其中1例使用LAM，3例使用ETV，中位隨訪時間29.5個月(22～36個月)。1例患者(編號2)經(jīng)6次IFX和4個月的AZA協(xié)同治療后出現(xiàn)HBV復(fù)燃，表現(xiàn)為病毒復(fù)制數(shù)升高100倍，但肝功能保持正常。檢測到HBV-DNA升高后即暫停IFX治療，停用原有抗病毒藥物L(fēng)AM并更換為ETV，1個月后復(fù)查HBV-DNA降至檢測下限。

3.HBsAg陰性、HBV-DNA陰性：19例患者IFX治療前HBsAg陰性，且檢測不到HBV-DNA。患者具體臨床情況見表3。6例患者采用ETV預(yù)防性抗病毒治療，13例未采用抗病毒治療，平均IFX療程(6.26±3.42)次，平均隨訪時間(13.63±10.22)個月，中位隨訪時間10個月，均未觀察到HBV復(fù)燃。

三、IFX與免疫抑制劑協(xié)同治療患者分析

3組患者中共10例(35.7%)在IFX治療過程中加用免疫抑制劑，其中9例使用AZA，1例使用MTX，平均IFX與免疫抑制劑協(xié)同作用時間為(8.00±14.20)個月(2～24個月)，中位時間為5個月。10例協(xié)同治療者中1例在協(xié)同治療4個月后發(fā)生HBV復(fù)燃，復(fù)燃率為10.0%，28例入組患者總體復(fù)燃率為3.6%(1/28)。

討 論

中國位于HBV感染率較高的東亞地區(qū)，2009年的大型流行病學(xué)調(diào)查顯示34.1%的中國人存在HBV現(xiàn)癥感染或既往感染。雖然目前尚缺乏最新全國數(shù)據(jù)，但2016年發(fā)表的一項針對華南地區(qū)、有超過16萬社區(qū)人群參與的大型流行病學(xué)調(diào)查顯示HBV現(xiàn)癥感染 (HBsAg陽性)率為8.76%[7]。筆者所在研究中心開展的一項回顧性研究[8]發(fā)現(xiàn)，中國IBD患者中HBV現(xiàn)癥/既往感染率高達40.62%，明顯高于非IBD人群的27.58%。目前IBD的主要治療藥物包括美沙拉嗪、激素、免疫抑制劑和生物制劑，其中生物制劑系通過作用于某種特定的生物因子發(fā)揮免疫抑制作用，對控制疾病活動有良好的療效。但生物制劑的主要不良反應(yīng)之一即為增加機會感染的風(fēng)險和使之前機體中的隱匿/穩(wěn)定感染再次活動或復(fù)燃，包括引起HBV復(fù)燃。IFX治療時發(fā)生HBV復(fù)燃最早的病例報道是在2003年，系1例同時使用IFX和MTX的HBsAg陽性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者出現(xiàn)HBV復(fù)燃[9]。隨后2004年《Gut》雜志發(fā)表了3例接受IFX治療的合并慢性HBV感染CD患者病毒復(fù)燃情況的報道，2例IFX撤藥后HBV復(fù)燃者中1例死亡[6]。Urata等[10]的前瞻性研究納入422例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者，發(fā)現(xiàn)135例合并HBV既往感染者中有7例在12個月內(nèi)出現(xiàn)HBV復(fù)燃， HBV復(fù)燃者的生物制劑使用率顯著高于未復(fù)燃者(85.7%對36.0%，P=0.008)，使用生物制劑者的病毒復(fù)燃風(fēng)險比(HR)高達10.9(P=0.008)。近年一項系統(tǒng)分析共納入257例接受TNF-α單抗治療的HBV感染患者(HBsAg陽性89例，HBcAb陽性168例)，其中現(xiàn)癥和既往感染者分別有35例(39%)和9例(5%)發(fā)生HBV復(fù)燃，現(xiàn)癥感染者復(fù)燃率更高；共6例患者出現(xiàn)急性肝功能衰竭，其中5例為現(xiàn)癥感染者[11]。該研究中HBV總體復(fù)燃率為16%，高于本研究的3.6%，推測可能與本組半數(shù)以上患者(15例)接受預(yù)防性抗病毒治療，而該研究納入分析的患者僅18.3%(47例)接受預(yù)防性抗病毒治療有關(guān)。HBV復(fù)燃率的降低得益于更廣泛的預(yù)防性抗病毒治療。

表1 使用IFX治療的HBV現(xiàn)癥感染、HBV-DNA陽性IBD患者的臨床資料(n=5)

表2 使用IFX治療的HBV現(xiàn)癥感染、HBV-DNA陰性IBD患者的臨床資料(n=4)

表3 使用IFX治療的HBV既往感染IBD患者的臨床資料(n=19)

我國部分IBD患者因經(jīng)濟原因而不能長期使用IFX進行維持治療，在初始使用IFX誘導(dǎo)緩解后，之后的維持緩解階段轉(zhuǎn)為采用免疫抑制劑，如AZA、MTX、沙利度安等[12]。在免疫抑制劑的HBV復(fù)燃風(fēng)險等級分層中，AZA和MTX均被列為低風(fēng)險[4]。美國胃腸病學(xué)會相關(guān)指南并不推薦使用HBV復(fù)燃低風(fēng)險免疫抑制劑的患者采用預(yù)防性抗病毒治療[13]。由于部分免疫抑制劑起效較慢，臨床上會在IFX撤藥前加用免疫抑制劑，因此治療過程中存在生物制劑與免疫抑制劑協(xié)同作用的時期。目前對協(xié)同治療是否會增加HBV復(fù)燃風(fēng)險尚無定論，但臨床觀察顯示大部分既往感染病例的復(fù)燃都是在TNF-α單抗與免疫抑制劑聯(lián)合使用的情況下發(fā)生的[14]。對相關(guān)文獻的系統(tǒng)分析亦發(fā)現(xiàn)，在使用TNF-α單抗的患者中，HBV復(fù)燃大多發(fā)生在免疫抑制劑協(xié)同治療過程中，特別是在聯(lián)合使用激素、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑(calcineurin inhibitors,CNIs)等免疫抑制劑的情況下[11]。Loras等[15]發(fā)表于《Gut》的研究指出，使用≥2種免疫抑制劑是合并HBV現(xiàn)癥感 染IBD患者病毒復(fù)燃的獨立危險因素(OR=8.75，95% CI： 1.16～65.66)。本組28例患者中，惟一1例HBV復(fù)燃者就是在IFX與AZA協(xié)同治療4個月后發(fā)生的。盡管本研究僅在單一個體中觀察到HBV復(fù)燃現(xiàn)象，但對多種免疫抑制劑協(xié)同治療引起HBV復(fù)燃的可能性仍應(yīng)加以關(guān)注。建議在聯(lián)合使用生物制劑與免疫抑制劑時，HBV現(xiàn)癥感染患者加用抗病毒治療；HBV既往感染患者如聯(lián)合使用HBV復(fù)燃中高風(fēng)險免疫抑制劑(如激素、CNIs)，亦需采用預(yù)防性抗病毒治療，如聯(lián)合使用HBV復(fù)燃低風(fēng)險免疫抑制劑(如AZA、MTX)，則需密切監(jiān)測肝功能和HBV-DNA，以便早期發(fā)現(xiàn)HBV復(fù)燃跡象，及時加用抗病毒治療。

HBV復(fù)燃的機制尚未完全明確，目前認為主要與機體自身免疫對病毒復(fù)制的監(jiān)管缺失有關(guān)。在HBV感染過程中，TNF-α表現(xiàn)出一定的抗病毒作用，與干擾素-γ(IFN-γ)協(xié)同作用可抑制HBV復(fù)制，對將HBV從肝細胞中清除亦非常關(guān)鍵[16]。因此在活動性乙型肝炎患者中，使用TNF-α單抗可增加病毒復(fù)制，導(dǎo)致肝功能損害甚至肝功能衰竭。而在HBV既往感染患者中，病毒可在肝細胞內(nèi)長期存活，因此HBsAg陰性患者亦可出現(xiàn)HBV復(fù)燃。本組19例HBcAb陽性、HBsAg陰性的既往感染患者無一例出現(xiàn)HBV復(fù)燃，1例HBV復(fù)燃患者為HBV現(xiàn)癥感染，盡管已采用預(yù)防性抗病毒治療，但仍在IFX與AZA協(xié)同治療過程中出現(xiàn)病毒復(fù)燃。分析復(fù)燃原因為原有抗病毒藥物L(fēng)AM耐藥。在更換抗病毒藥物后，患者HBV-DNA再次降至檢測下限。2014年《JAMA》雜志發(fā)表的一項多中心非盲隨機對照Ⅲ期臨床試驗對比了ETV與LAM在HBsAg陽性生物制劑聯(lián)合化療淋巴瘤患者中預(yù)防HBV復(fù)燃的效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)ETV組患者復(fù)燃率顯著低于LAM組(6.6%對30%，P=0.001)，ETV較之LAM對預(yù)防延遲發(fā)生的HBV復(fù)燃效果亦更好(0%對8.3%，P=0.03)[17]。美國胃腸病學(xué)會相關(guān)指南指出，對于免疫抑制劑治療中的預(yù)防性抗病毒治療，建議使用耐藥率較低的核苷類抗病毒藥物[13]。結(jié)合本研究結(jié)果，筆者建議合并HBV感染的IBD患者在使用IFX治療時，預(yù)防性抗病毒藥物首選低耐藥率的ETV或替諾福韋(tenofovir)；已采用預(yù)防性抗病毒治療的患者需定期檢測肝功能和HBV-DNA，以及時發(fā)現(xiàn)抗病毒藥物耐藥引起的HBV復(fù)燃。至今已有多篇專家述評或共識建議對使用TNF-α單抗治療的患者進行HBV篩查，并予合并HBV現(xiàn)癥感染者預(yù)防性抗病毒治療，而既往感染患者則需對復(fù)燃進行密切監(jiān)測[4,13,18-19]。歐洲肝臟研究學(xué)會2017年最新發(fā)布的HBV感染處理臨床實踐指南對采用免疫抑制治療的乙型肝炎患者亦提出類似建議[20]。該指南同時提出在高HBV復(fù)燃風(fēng)險的HBsAg陰性、HBcAb陽性既往感染患者中采用預(yù)防性抗病毒治療。最新歐洲克羅恩病和結(jié)腸炎組織(ECCO)發(fā)布的IBD診治共識同樣對預(yù)防性抗病毒治療作了說明[21]。關(guān)于預(yù)防性抗病毒治療的藥物選擇、停藥時間和應(yīng)用范圍，目前尚無統(tǒng)一意見，需進一步開展基礎(chǔ)和臨床研究加以明確。

綜上所述，本研究通過對28例合并HBV現(xiàn)癥/既往感染并接受IFX治療的IBD患者的回顧性分析，發(fā)現(xiàn)1例HBV現(xiàn)癥感染IBD患者在采用LAM預(yù)防性抗病毒治療的情況下，經(jīng)6次IFX和4個月的AZA協(xié)同治療后出現(xiàn)HBV-DNA升高。結(jié)合本研究發(fā)現(xiàn)以及既往研究和共識中的觀點和意見，建議使用IFX治療的IBD患者應(yīng)篩查HBV感染狀態(tài)；合并HBV感染的IBD患者在IFX與免疫抑制劑協(xié)同治療的情況下可選用低耐藥率的抗病毒藥物(如ETV)行預(yù)防性抗病毒治療，更廣泛的預(yù)防性抗病毒治療有助于降低HBV復(fù)燃率。

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(2017-07-11收稿；2017-07-26修回)

SafetyofInfliximabinInflammatoryBowelDiseasePatientsWithHBVInfection

DAIZhanghan,WANGTianrong,ZHENGQing,RANZhihua.

DivisionofGastroenterologyandHepatology,RenjiHospital,SchoolofMedicine,ShanghaiJiaoTongUniversity,Shanghai(200127)

RAN Zhihua,Email:zhihuaran@vip.163.com

Hepatitis B Virus; Inflammatory Bowel Disease; Infliximab; Immunosuppressive Agents; Antiviral Therapy; Safety

10.3969/j.issn.1008-7125.2017.10.002

*Email:daizhanghan@163.com

#本文通信作者，Email:zhihuaran@vip.163.com

背景：免疫抑制治療過程中發(fā)生乙型肝炎病毒(HBV)復(fù)燃危害重大。合并HVB感染的炎癥性腸病(IBD)患者在生物制劑治療過程中可能發(fā)生HBV復(fù)燃。目的研究我國合并HBV感染IBD患者在使用英夫利西單抗(IFX)治療時的HBV復(fù)燃情況。方法回顧性連續(xù)納入2014年3月—2017年3月在上海仁濟醫(yī)院診斷為IBD、HBcAb陽性并接受IFX治療的住院患者，采集相關(guān)臨床資料和隨訪信息，觀察病毒復(fù)制和肝功能變化。結(jié)果194例接受IFX治療的IBD患者中28例合并HBV現(xiàn)癥或既往感染，總體感染率為14.4%，現(xiàn)癥感染率為4.6%。28例患者平均IFX療程(6.96±3.47)次，平均隨訪時間(15.32±10.47)個月。15例(53.6%)患者接受預(yù)防性抗病毒治療，1例使用拉米夫定，14例使用恩替卡韋。10例(35.7%)患者采用IFX與免疫抑制劑協(xié)同治療，其中1例(10.0%)HBV現(xiàn)癥感染患者(HBsAg陽性，HBV-DNA陰性)治療過程中出現(xiàn)HBV復(fù)燃。該例患者采用拉米夫定預(yù)防性抗病毒治療，將抗病毒藥物更換為恩替卡韋后HBV-DNA降至檢測下限。結(jié)論使用IFX治療的IBD患者應(yīng)篩查HBV感染狀態(tài)。合并HBV感染者在IFX與免疫抑制劑協(xié)同治療的情況下可選用低耐藥率的抗病毒藥物行預(yù)防性抗病毒治療，從而降低病毒復(fù)燃率。

Background:Reactivation of hepatitis B virus (HBV) in the context of immunosuppressive therapy is serious.Biological agents are known having the effect to increase the risk of HBV reactivation in patients with inflammatory bowel disease (IBD) who are seropositive for HBsAg and/or HBcAb.AimsTo study the HBV reactivation in IBD patients with HBV infection who are treated with infliximab (IFX) in China.MethodsA retrospective study was conducted between March 2014 and March 2017 in Shanghai Renji Hospital.Consecutive IBD patients who were seropositive for HBcAb and treated with IFX were enrolled.The clinical and follow-up data were analyzed and the changes in viral replication and liver function were recorded.ResultsOf the 194 IBD patients treated with IFX,28 had active or prior HBV infection.The overall prevalence of HBV infection was 14.4%,and that of active infection was 4.6%.The mean number of IFX treatment course was 6.96±3.47,and the mean follow-up period was (15.32±10.47) months.Fifteen patients (53.6%)

prophylactic antiviral treatment,one with lamivudine and 14 with entecavir.Ten patients (35.7%) received synergistic treatment with immunosuppressants,of which,one (10.0%) with active HVB infection (HBsAg positive and HBV-DNA negative) suffered HBV reactivation.In this reactivation case,lamivudine antiviral prophylaxis was used initially and the reactivation was resolved when entecavir was used instead of lamivudine.ConclusionsIBD patients receiving IFX treatment should be screened for HBV infection.In patients who are seropositive for HBsAg and/or HBcAb,prophylactic antiviral agents with low resistance rate is recommended for preventing HBV reactivation when IFX and immunosuppressants are synergistically used.