• 
    

    
    

      99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

      微波法合成5-氟苯并咪唑2-取代衍生物

      2017-11-14 07:23:58王先恒趙長闊
      浙江化工 2017年10期
      關(guān)鍵詞:苯二胺苯并咪唑質(zhì)子泵

      王先恒,趙長闊,曹 穎,徐 浪,黃 梅,鐘 艷,高 磊

      (遵義醫(yī)學院藥學院,貴州 遵義563099)

      微波法合成5-氟苯并咪唑2-取代衍生物

      王先恒,趙長闊*,曹 穎,徐 浪,黃 梅,鐘 艷,高 磊

      (遵義醫(yī)學院藥學院,貴州 遵義563099)

      在PPA催化條件下,4-氟鄰苯二胺和脯氨酸在微波照射下,以84%的較高收率一步合成得到5-氟苯并咪唑。其化學結(jié)構(gòu)通過核磁共振譜1HNMR和LC-MS譜圖確證。該法極大地簡化了實驗操作,可廣泛應用于類似物的合成,對于高通量篩選此類化合物具有重要幫助。

      4-氟鄰苯二胺;微波;合成;關(guān)鍵中間體;5-氟苯并咪唑

      苯并咪唑是一類特殊的二氮芳雜環(huán),其咪唑環(huán)上1-位氮原子上的孤對電子參與環(huán)狀共軛,所連氫原子易于離去;使得該類結(jié)構(gòu)具有一定酸性及堿性,可與強堿形成鹽。此外,苯并咪唑可與生物酶或受體等形成氫鍵,與金屬離子配位等;這些特性賦予苯并咪唑類衍生物多種多樣的生物活性[1-3]。

      圖1 苯并咪唑類化合物的結(jié)構(gòu)式

      苯并咪唑類化合物是一類重要的醫(yī)藥化工中間體,其衍生物可作為質(zhì)子泵抑制劑、具有強效抑酶、抑酸及細胞保護作用[4-5],具有抗癌[6]、驅(qū)蟲[7]等方面活性,另有一些取代苯并咪唑分子具有獨特熒光性質(zhì),可作為分子探針[8-9]。此類氮雜雙環(huán)結(jié)構(gòu)成功開發(fā)上市或進入臨床研究的藥物不勝枚舉,例如,治療胃潰瘍“prazole”類質(zhì)子泵抑制劑雷貝拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑等,治療原發(fā)性高血壓的替米沙坦,驅(qū)蟲藥阿苯達唑、坎苯達唑和雙苯達唑等。

      氟原子或含氟基團是在藥物開發(fā)中涉及到的一類重要藥效基團[10],許多藥物分子中都含氟,最典型的例如氟喹諾酮類抗菌藥物等。PCT專利WO2012116440報道了一系列三氟甲基、氟或溴原子取代的苯并咪唑類化合物具有抑制鈉離子通道效用[11],可調(diào)節(jié)電壓門控離子通道,用于治療疼痛,癲癇,帕金森病,情緒障礙,耳鳴,肌萎縮性側(cè)索硬化等疾病。5-氟苯并咪唑2-取代衍生物具有類似的藥物作用。

      圖2 5-氟苯并咪唑2-取代衍生物的結(jié)構(gòu)式

      該專利報道的苯并咪唑合成方法為:三氟甲基取代的鄰苯二胺與取代羧酸反應得到酰胺后,再將所得酰胺在醋酸環(huán)境下進行關(guān)環(huán)反應得到相應2-取代苯并咪唑衍生物,典型化合物合成參考圖3。

      圖3 三氟甲基取代的苯并咪唑衍生物的合成路線[11]

      根據(jù)藥物化學等電子原理,我們模擬、設計了5-氟苯并咪唑2-吡咯化合物,并以一步操作及較高收率成功合成了目標化合物1。對于該類化合物的活性測試以及其構(gòu)效關(guān)系還在進一步研究中。

      圖4 2-吡咯5-氟苯并咪唑的結(jié)構(gòu)式

      1 材料與方法

      1.1 材料

      4-氟鄰苯二胺(Acros)、脯氨酸、多聚磷酸(PPA)、Na2CO3、NaCl、無水MgSO4、乙二醇、甲醇、冰醋酸、石油醚、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯(分析純,上海化學試劑廠);柱層析用硅膠(200~300目)、硅膠薄層板(青島海洋化工廠);蒸餾水(自制)。

      儀器采用Galanz-P7021TP-6型微波爐,頻率800 MHz;81-2型暗箱三用紫外分析儀(上海司樂儀器有限公司);Varian 400 MHz核磁共振波譜儀(TMS作內(nèi)標,安捷倫科技有限公司);LC-10ATVP型高效液相色譜儀(日本島津公司)。

      1.2 方法

      1.2.1 化合物1的合成路線

      通過微波照射,4-氟鄰苯二胺和脯氨酸在多聚磷酸(PPA)中進行一步反應,以較高收率得到了目標化合物1。

      Scheme 1化合物1的微波合成法

      1.2.2 5-氟-2-(吡咯-2-基)-1氫-苯并咪唑1的制備

      將4-氟鄰苯二胺(4 g,31.7 mmol),脯氨酸(4.38 g,38.1 mmol)和多聚磷酸(20 mL)的混合物在180℃下攪拌均勻,并同時在微波下照射反應10 min。反應完成后,將反應混合物冷卻至室溫,然后將反應液倒入200 mL冷水中。將混合物用飽和Na2CO3中和至pH=8,添加NaCl至飽和,所得溶液緩慢沉淀出固體。過濾,濾餅用乙酸乙酯洗滌。收集濾液,分離有機相,水相用乙酸乙酯萃取3次。合并有機相并用無水MgSO4干燥后,減壓濃縮得到5.98 g的灰色固體粗品;用乙酸乙酯重結(jié)晶后得到目標產(chǎn)物,為灰白色固體(5.46 g,84%)。1H NMR(400 Mz,DMSO-d6):7.4(m,1H),7.2(m,1H),6.9(m,1H),4.3(m,1H),2.9(m,2H),2.1(m,1H),1.9(m,1H),1.7(m,2H).C11H12FN3Mol.Wt.:205.23;LC-MS:206(M+1).HPLC purity:>95%.

      2 討論

      2.1 反應條件優(yōu)化

      2.1.1 酰氯合成法

      在最初設計合成路線時,參考了WO2012116440中公布的制備方法[11]:從4-氟鄰苯二胺出發(fā),經(jīng)過與酰氯反應得到單酰胺化合物;再在冰醋酸存在下脫水成環(huán)得到目標化合物。該路線需要兩步反應,總收率不高;另一方面,此路線也不適合平行合成,不能快速提供多種樣品進行高通量篩選。

      Scheme 2化合物1的酰氯合成法

      2.1.2 羧酸合成法

      陳剛報道了鄰苯二胺鹽酸鹽與L-脯氨酸在乙二醇中回流反應制備相應的苯并咪唑化合物,如下Scheme 3所示[12]。

      Scheme 3化合物1的酰氯合成法

      鑒于原料方便的緣故,本研究選取消旋脯氨酸作為合成底物。參考上述合成方法[12],在乙二醇回流條件下,以較低收率得到目標化合物。我們嘗試采用不同酸催化的成環(huán)反應方法,以提高收率及優(yōu)化工藝。如上所述,在醋酸條件下,4-氟鄰苯二胺和脯氨酸的成環(huán)縮合只有17%的產(chǎn)物生成;而即使在PPA或濃硫酸條件以及180℃高溫下,也僅有10%~16%左右的產(chǎn)物生成。

      Scheme 4化合物1的羧酸合成法

      表1 常規(guī)條件下制備化合物1的工藝優(yōu)化Table 1 Process optimization for preparation of compound 1 under normal reaction condition

      2.1.3 微波合成法

      在參考微波合成法的文獻后[13-14],嘗試了對本研究設計的化合物1采用微波照射法合成。我們希望采用溫度下,進行微波照射,優(yōu)化工藝。結(jié)果顯示,在微波照射下,180℃,反應10 min,以84%的較高收率得到目標產(chǎn)物。

      表2 微波照射下制備化合物1的工藝優(yōu)化Table 2 .Process optimization for preparation of compound 1 under microwave irradation

      3 結(jié)論

      4-氟鄰苯二胺和脯氨酸在多聚磷酸PPA中,在180℃微波照射下反應數(shù)分鐘,高收率制備得到苯并咪唑化合物1。該方法極大地簡化實驗操作,提高了收率;同時可應用于高通量篩選此類結(jié)構(gòu)的化合物。

      [1]孟江平,耿蓉霞,周成合,等.苯并咪唑類藥物研究進展[J].中國新藥雜志,2009,18(16):1505-1514.

      [2]李英俊,張經(jīng)京.苯并咪唑類化合物生物活性的研究進展[J].化學工程與裝備,2013,(8):175-177.

      [3]Bansal Y,Silakari O.The therapeutic journey of benzimidazoles:A review[J].Bioorg Med Chem,2012,20(21):6208-6236.

      [4]毛煜,佘佳紅,袁伯俊.苯并咪唑類質(zhì)子泵抑制劑的藥理和臨床研究進展[J].中國新藥雜志,2006,15(1):17-21.

      [5]劉鵬.質(zhì)子泵抑制劑的研究進展[J].臨床合理用藥雜志,2014,7(12B):96-97.

      [6]孟江平,盧一卉,海力且木·依不那音,等.苯并咪唑類酶抑制劑研究進展[J].中國生化藥物雜志,2008,29(6):418-421.

      [7]張宏偉.中西藥聯(lián)合阿苯達唑治療棘球蚴病研究進展[J].中國病原生物學雜志,2009,4(9):705-708.

      [8]王麗艷,田瑩,劉世夫,等.苯并咪唑類衍生物PO43-熒光分子探針[J].精細化工,2017,34(7):740-744,759.

      [9]趙冰,馬明杰,阮耀宇,等.含氨基乙酸酯苯并咪唑杯[4]芳烴熒光分子探針的合成及光譜性能[J].化學試劑,2015,37(6):545-548,560.

      [10]劉栓栓,王晶,許斌,等.近5年美國FDA批準上市的含氟藥物研究進展[J].藥學進展,2016,(10):783-794.

      [11]Pajouhesh H,Holland R,Zhang L,et al.Benzimidazole Inhibitors Of The Sodium Channel:WO2012116440A1[P].2012-09-07.

      [12]陳剛,汪冶,楊小生,等.(S)-2-(吡咯烷基-2)-1-苯并咪唑的合成及其對Aldol反應的催化作用[J].合成化學,2010,18(6):738-740.

      [13]孟江平,周成合.微波輔助技術(shù)在苯并咪唑合成中的應用[J].化學研究與應用,2013,25(5):622-629.

      [14]王軍,李軍艦,初紅濤,等.微波輻射下2-苯并咪唑的綠色合成[J].化學研究與應用,2013,(3):423-426.

      Microwave Promoted Synthesis of 2-Substituted 5-fluoro-1H-benzo[d]imidazole Derivative

      WANG Xian-heng,ZHAO Chang-kuo*,CAO Ying,XU Lang,HUANG Mei,ZHONG Yan,GAO Lei
      (School of Pharmacy,Zunyi Medical University,Zunyi,Guizhou 563099,China)

      In the presence of PPA catalyst,5-fluoro benzimidazole was synthesized in one step at high yield of 84%from 4-fluoro-o-phenylenediamine and proline under microwave irradiation.The chemical structure was confirmed by1H NMR and LC-MS spectra.This method greatly simplifies experimental operation,can be widely used in the synthesis of analogues and shows great importance for high throughput screening of those compounds.

      4-fluorobenzene-1,2-diamine;microwave radiation;synthesis;key intermediate;5-fluoro-1H-benzo[d]imidazole

      1006-4184(2017)10-0008-04

      2017-07-17

      貴州省科技廳聯(lián)合基金資助項目(NO:黔科合LH字[2015]7531)。

      王先恒(1978-),女,貴州遵義人,博士,副教授,研究方向:新藥設計與合成、臨床藥學研究等。

      *通訊作者:趙長闊,E-mail:zhaochangkuo@163.com。

      猜你喜歡
      苯二胺苯并咪唑質(zhì)子泵
      某醫(yī)院臨床使用質(zhì)子泵抑制劑的質(zhì)控效果評價
      甘肅科技(2020年21期)2020-04-13 00:34:18
      芬頓氧化處理苯并咪唑類合成廢水實驗研究
      甲苯二胺對厭氧微生物活性的影響
      質(zhì)子泵抑制劑與難治性胃食管反流病
      N,N’-二(2-羥基苯)-2-羥基苯二胺的鐵(Ⅲ)配合物的合成和晶體結(jié)構(gòu)
      1,1-二(苯并咪唑-2-基)-2-(喹喔啉-2-基)乙烯的合成及其性能
      合成化學(2015年2期)2016-01-17 09:03:42
      高效液相色譜法同時測定染發(fā)劑中10種苯二胺衍生物
      阿莫西林聯(lián)合兩種質(zhì)子泵抑制劑治療胃潰瘍的臨床效果比較
      2-氨甲基-1H-苯并咪唑鈷(Ⅱ)和鎳(Ⅱ)配合物的合成、晶體結(jié)構(gòu)和抑菌活性
      2-(4-羧基苯基)-苯并咪唑和銅(Ⅱ)二元配位聚合物的合成及晶體結(jié)構(gòu)
      靖安县| 中山市| 西乡县| 阆中市| 弥勒县| 双辽市| 新野县| 祁门县| 合阳县| 广南县| 甘孜| 惠安县| 锡林浩特市| 珠海市| 远安县| 探索| 隆安县| 岳西县| 泽州县| 新龙县| 剑阁县| 金坛市| 稻城县| 南平市| 遵化市| 庄浪县| 北安市| 永川市| 东安县| 聂拉木县| 兴化市| 嘉善县| 卫辉市| 永春县| 洪江市| 黄山市| 湖南省| 磐石市| 克什克腾旗| 元氏县| 株洲市|