馬可澤+何曉光+譚子鋒

【摘要】 目的：分析足月兒和近足月兒呼吸窘迫綜合征（neonatal respiratory distress syndrome，NRDS）需重復(fù)應(yīng)用肺表面活性物質(zhì)（pulmonary surfactant，PS）的危險(xiǎn)因素，以指導(dǎo)NRDS的治療，提高合理用藥水平。方法：回顧性分析2012年1月-2016年12月本院采用肺表面活性物質(zhì)治療的足月兒與近足月兒NRDS 184例，未重復(fù)使用對(duì)象納入單次組，重復(fù)使用對(duì)象納入重復(fù)組，對(duì)兩組的情況進(jìn)行對(duì)比分析。結(jié)果：重復(fù)使用71例納入重復(fù)組，單次使用113例納入單次組。兩組的出生窒息、妊娠期高血壓疾病、X線(xiàn)片Ⅲ～Ⅳ級(jí)、肺部感染、氣胸、菌血癥、肺出血、高血糖、多器官功能障礙、休克、動(dòng)脈導(dǎo)管未閉、極危重及危險(xiǎn)黃疸、NCPAP比重、出生體重、并發(fā)NRDS時(shí)間、使用PS時(shí)間、PaO2、PaCO2、pH、FiO2、PIP、PEEP、呼吸困難改善時(shí)間比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。多因素分析顯示，X線(xiàn)片分級(jí)Ⅲ～Ⅳ級(jí)[OR=1.76，95%CI（1.985，4.765）]、出生窒息[OR=1.743，95%CI（1.398，14.587）]、動(dòng)脈導(dǎo)管未閉[OR=3.195，95%CI（1.980，58.862）]、使用PS時(shí)間[OR=0.083，95%CI（1.001，1.185）]、經(jīng)鼻持續(xù)正壓[OR=0.77，95%CI（1.485，1.865）]均為獨(dú)立影響因素。結(jié)論：足月兒和近足月兒NRDS重復(fù)應(yīng)用PS與病情、治療方式有關(guān)，需重視出生窒息的搶救，及早使用PS，必要時(shí)首劑也可預(yù)防性應(yīng)用，加強(qiáng)通氣管理。

【關(guān)鍵詞】 足月兒； 呼吸窘迫綜合征； 肺表面活性物質(zhì)； 因素分析

【Abstract】 Objective：To analyze the risk factors of repeated pulmonary surfactant in full-term infants and near full-term infants with respiratory distress syndrome，in order to guide the treatment of NRDS，improve the level of rational use of drugs.Method：The clinical data of 184 full-term and near full-term infants with NRDS treated in our hospital from January 2012 to December 2016 were analyzed retrospectively，no repeated objects were included in the single group ，repeated objects were included in the repeated group，the circumstances of two groups were compared and analyzed.Result：Repeated use of 71 patients were included in the repeat group，113 cases were included in the single group.Comparison of two groups of birth asphyxia，gestational hypertension，X-ray Ⅲ-Ⅳ，pulmonary infection，pneumothorax，blood bacteria disease，pulmonary hemorrhage，hyperglycemia，multiple organ dysfunction，shock，patent ductus arteriosus，severe jaundice and risk，the proportion of NCPAP，birth weight，concurrent NRDS time，PS time，PaO2，PaCO2，pH，F(xiàn)iO2，PIP，PEEP，and dyspnea improved time level，the differences were no statistically significant（P<0.05）.Multivariate analysis showed that the X-ray grade Ⅲ-Ⅳ [OR=1.76，95%CI（1.985，4.765）]，birth asphyxia [OR=1.743，95%CI（1.398，14.587）]，patent ductus arteriosus [OR=3.195，95%CI （1.980，58.862）]，time to use PS[OR=0.083，95%CI（1.001，1.185）]，nasal continuous positive pressure[OR=0.77，95%CI（1.485，1.865）] were independent influencing factors.Conclusion：The full-term infants and near full-term infants NRDS repeated application of PS and disease treatment，need to pay attention to the rescue of birth asphyxia，early use of PS，if necessary，the first agent can also be used prophylactically and strengthen the ventilation management.

【Key words】 Full-term infants； Respiratory distress syndrome； Pulmonary surfactant； Factor analysisendprint

First-authors address：Dongguan Childrens Hospital Affiliated to Guangdong Medical University，Dongguan 523325，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.21.004

新生兒呼吸窘迫綜合征（neonatal respiratory distress syndrome，NRDS）是一種常見(jiàn)的新生兒呼吸系統(tǒng)疾病，多見(jiàn)于早產(chǎn)兒，但也有少部分足月兒與近足月兒，因?qū)m內(nèi)發(fā)育不良等原因發(fā)病[1]。我國(guó)NRDS整體發(fā)病率約為1%，近年來(lái)因孕期保健水平、新生兒治療護(hù)理技術(shù)水平的提高，發(fā)病率呈下降趨勢(shì)[2]。NRDS危害較大，與新生兒黃疸、缺氧缺血損傷、新生兒肺炎、新生兒膿毒癥等疾病關(guān)系密切，死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，研究顯示NRDS發(fā)生后72 h內(nèi)急性呼吸衰竭發(fā)生率為5%～10%[3]。部分NRDS因此出現(xiàn)中樞神經(jīng)功能缺損等后遺癥，增加家庭、社會(huì)照料負(fù)擔(dān)。有報(bào)道顯示NRDS還影響長(zhǎng)遠(yuǎn)預(yù)后，罹患NRDS的新生兒，成年后并發(fā)呼吸系統(tǒng)疾病的風(fēng)險(xiǎn)明顯上升[4]。肺表面活性物質(zhì)是治療NRDS的重要方法，通過(guò)人為補(bǔ)充，能夠有效的擴(kuò)張肺泡、改善肺功能，一項(xiàng)基于10篇中文文獻(xiàn)的Meta分析顯示，采用固爾蘇治療NRDS療效肯定，治療組28 h病死率低于對(duì)照組[RR=0.35，95%CI（0.23，0.54）]，同時(shí)降低嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率、縮短住院時(shí)間[5-7]。但部分患者采用首次使用固爾蘇可能難獲顯著療效，需要重復(fù)應(yīng)用。固爾蘇的價(jià)格昂貴，預(yù)防性重復(fù)應(yīng)用率較低，影響療效。分析足月兒和近足月兒NRDS重復(fù)應(yīng)用肺表面活性物質(zhì)的危險(xiǎn)因素，有助于指導(dǎo)NRDS的治療，提高合理用藥水平。本文采用回顧性分析，2012年1月-2016年12月本院采用肺表面活性物質(zhì)治療足月兒與近足月兒NRDS 184例，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2012年1月-2016年12月本院采用肺表面活性物質(zhì)治療足月兒與近足月兒NRDS 184例，其中男100例，女84例，胎齡35～39周，平均（38.6±2.5）周。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）明確診斷為NRDS，出生后72 h內(nèi)出現(xiàn)進(jìn)展性呼吸困難，呼吸頻率>60次/min，同時(shí)伴有呻吟、三凹征等癥狀表現(xiàn)，胸部X線(xiàn)片顯示雙肺透亮度降低。（2）胎齡≥35周。（3）臨床資料完整。（4）使用肺表面活性物質(zhì)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）先天畸形、染色體、遺傳代謝疾病。（2）臨床資料不全，參與相關(guān)科學(xué)研究。

1.2 方法 肺表面活性劑主要為豬肺磷脂注射液（固爾蘇，意大利凱西制藥公司生產(chǎn)，規(guī)格：3 mL∶240 mg），少部分使用國(guó)產(chǎn)的牛肺表面活性物質(zhì)。使用時(shí)，盡量整支注射，劑量為100～200 mg/（kg·次）。預(yù)防性應(yīng)用以及治療性應(yīng)用，預(yù)防性應(yīng)用在出生后1 h內(nèi)即可應(yīng)用。用藥時(shí)仰臥位，清理呼吸道，氣管插管，預(yù)熱藥液37 ℃左右，換正中仰臥位，經(jīng)氣管導(dǎo)管緩慢注入，期間給予球囊加壓通氣1～2 min，以利于藥液在肺部均勻分布。6 h內(nèi)一般不采用氣管內(nèi)吸引、翻身拍背等操作。采用回顧性分析，未重復(fù)使用對(duì)象納入單次組，重復(fù)使用對(duì)象納入重復(fù)組，進(jìn)行對(duì)比分析。

1.3 觀察指標(biāo) 收集臨床資料，包括患兒出生孕周、出生體重、用藥前血?dú)庵笜?biāo)（PaO2、PaCO2、pH、FiO2、PIP、PEEP水平）、經(jīng)鼻持續(xù)正壓使用情況、并發(fā)癥發(fā)生情況、患兒X線(xiàn)片分級(jí)等，以及產(chǎn)婦孕期使用地塞米松情況、妊娠并發(fā)癥、妊娠合并癥、產(chǎn)科并發(fā)癥情況、肺表面活性物質(zhì)是否為國(guó)產(chǎn)、呼吸困難改善時(shí)間、發(fā)生NRDS時(shí)間等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)計(jì)算，計(jì)量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)，多因素分析采用Logistic回歸分析，以P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 單因素分析 重復(fù)使用71例納入重復(fù)組，單次使用113例納入單次組。兩組的出生窒息、妊娠期高血壓疾病、X線(xiàn)片Ⅲ～Ⅳ級(jí)、肺部感染、氣胸、菌血癥、肺出血、高血糖、多器官功能障礙、休克、動(dòng)脈導(dǎo)管未閉、極危重及危險(xiǎn)黃疸、NCPAP比重比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組性別、近足月兒、剖宮產(chǎn)、宮內(nèi)窘迫、胎膜早破、妊娠糖尿病、羊水異常、臍繞頸、孕期使用地塞米松、國(guó)產(chǎn)PS、心力衰竭、肺動(dòng)脈高壓比重比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表1。兩組的出生體重、并發(fā)NRDS時(shí)間、使用PS時(shí)間、PaO2、PaCO2、pH、FiO2、PIP、PEEP、呼吸困難改善時(shí)間比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表2。

2.2 多因素分析 將以上出生窒息、妊娠期高血壓疾病、X線(xiàn)片Ⅲ～Ⅳ級(jí)、肺部感染、氣胸、菌血癥、肺出血、高血糖、多器官功能障礙、休克、動(dòng)脈導(dǎo)管未閉、極危重及危險(xiǎn)黃疸、NCPAP計(jì)數(shù)資料，按照是=1，否=2，出生體重、并發(fā)NRDS時(shí)間、使用PS時(shí)間、PaO2、PaCO2、pH、FiO2、PIP、PEEP、呼吸困難改善時(shí)間作為自變量，時(shí)間、體重、實(shí)驗(yàn)室、血?dú)庵笜?biāo)采用計(jì)量資料，按照原值賦值。作為自變量，將是否重復(fù)使用作為因變量，是=1，否=2，進(jìn)行多因素Logistic回歸分析。結(jié)果顯示X線(xiàn)片分級(jí)Ⅲ～Ⅳ級(jí)[OR=1.76，95%CI（1.985，4.765）]、出生窒息[OR=1.743，95%CI（1.398，14.587）]、動(dòng)脈導(dǎo)管未閉[OR=3.195，95%CI（1.980，58.862）]、使用PS時(shí)間[OR=0.083，95%CI（1.001，1.185）]、經(jīng)鼻持續(xù)正壓[OR=0.77，95%CI（1.485，1.865）]均為獨(dú)立影響因素。

3 討論

本研究顯示，足月兒和近足月兒NRDS重復(fù)應(yīng)用PS與病情、治療方式有關(guān)。其中病情相關(guān)指標(biāo)包括：（1）病情因素：包括出生窒息、妊高癥、X線(xiàn)片Ⅲ～Ⅳ級(jí)、動(dòng)脈導(dǎo)管未閉、極危重及危險(xiǎn)黃疸，出生體重、并發(fā)NRDS時(shí)間、PaO2、PaCO2、pH、FiO2、PIP、PEEP。（2）治療因素：NCPAP使用、PS時(shí)間。（3）轉(zhuǎn)歸因素：肺部感染、氣胸、菌血癥、肺出血、高血糖、多器官功能障礙、休克、呼吸困難改善時(shí)間等。病情越嚴(yán)重，重復(fù)使用的風(fēng)險(xiǎn)越高，這比較容易理解，病情越嚴(yán)重，患兒對(duì)PS的需求越強(qiáng)烈，同時(shí)單次使用PS在使用后能夠完全扭轉(zhuǎn)病變的機(jī)會(huì)越低。如出生窒息，往往與肺功能較差有關(guān)，同時(shí)還可能存在胎糞吸入等危險(xiǎn)因素，使用PS可能無(wú)法有效的彌散，從而影響肺泡的擴(kuò)張，影響PS的療效，最終不得不重復(fù)使用[8]。有許多因素，會(huì)間接導(dǎo)致PS后療效不佳，如肺出血、菌血癥、肺部感染，會(huì)影響肺功能的恢復(fù)，直接損傷自有以及補(bǔ)充的PS含量，引起PS活性抑制及肺損傷，與此同時(shí)這些并發(fā)癥的發(fā)生本身也一定程度表示PS療效不佳[9]。研究顯示，NCPAP使用、PS時(shí)間成為重要的保護(hù)因素。氣道正壓通氣是一種重要的通氣方式，耐受、協(xié)調(diào)性好，可有效糾正低氧血癥，改善通氣狀態(tài)，人機(jī)不協(xié)調(diào)發(fā)生率較低，對(duì)照研究顯示，相較于其他常規(guī)通氣方式，可縮短療程增進(jìn)療效[10-11]。PS使用時(shí)間越早，重復(fù)使用率越低，PS的及早使用，有助于及早幫助塌陷的肺泡恢復(fù)，快速改善呼吸功能，減輕肺損傷，從而減輕一系列因缺氧所致的組織器官功能損傷，改善內(nèi)環(huán)境，降低并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，避免出現(xiàn)惡性循環(huán)[12]。一項(xiàng)長(zhǎng)期隨訪對(duì)比了早期使用PS治療支氣肺發(fā)育不良嬰幼兒肺功能與預(yù)后，結(jié)果顯示，早期使用PS可降低嬰幼兒2歲內(nèi)呼吸疾病住院治療風(fēng)險(xiǎn)[13]。endprint

本研究未得出孕期使用地塞米松可降低重復(fù)率的結(jié)論，對(duì)照分析顯示，預(yù)防性應(yīng)用地塞米松有助于肺成熟，從而降低新生兒時(shí)期肺部并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，這可能與使用地塞米松的比重較低，使用與不使用地塞米松對(duì)象病情差異較大、無(wú)早產(chǎn)兒有關(guān)[14]。研究也未得出剖宮產(chǎn)可增加重復(fù)使用的風(fēng)險(xiǎn)，這可能與剖宮產(chǎn)的使用者妊娠并發(fā)癥、合并癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更高，受混雜因素影響有關(guān)[15]。有報(bào)道顯示，基因多態(tài)性會(huì)影響PS對(duì)慢性肺疾病易感性，對(duì)于使用PS新生兒而言，基因多態(tài)性也可能會(huì)影響PS的療效[16-17]，本研究未進(jìn)行基因多態(tài)性的探討。另有報(bào)道顯示，PS的給藥方式也會(huì)影響PS的療效[18]。關(guān)于PS的使用劑量目前仍存在爭(zhēng)議，部分學(xué)者認(rèn)為劑量少是導(dǎo)致療效不佳的重要原因[19-20]，本研究中因?yàn)镻S品種不同，未進(jìn)行相關(guān)指標(biāo)的比較，品種對(duì)比顯示，國(guó)產(chǎn)PS不會(huì)影響其重復(fù)使用。此外，需注意的是，因研究時(shí)間跨度較大，整體而言，新生兒的診療服務(wù)水平不斷提高，如俯臥位通氣等新的治療方式的應(yīng)用，這可能會(huì)影響到因素對(duì)重復(fù)性應(yīng)用PS作用[21]。

足月兒和近足月兒NRDS重復(fù)應(yīng)用PS與病情、治療方式有關(guān)，需重視出生窒息的搶救，及早使用PS，必要時(shí)首劑也可預(yù)防性應(yīng)用，加強(qiáng)通氣管理。

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（收稿日期：2017-05-27） （本文編輯：張爽）endprint