轉(zhuǎn)鐵蛋白的結(jié)構(gòu)功能和潛在臨床應(yīng)用價(jià)值*

彭健 ，張耀婷 ，陳杰 ，丁成明 ，李慧 ，張禮銘 ，夏贊賢

（1.中南大學(xué)湘雅醫(yī)院，湖南 長(zhǎng)沙 410008；2.中南大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，湖南 長(zhǎng)沙 410013）

綜述

轉(zhuǎn)鐵蛋白的結(jié)構(gòu)功能和潛在臨床應(yīng)用價(jià)值*

彭健1，張耀婷1，陳杰1，丁成明1，李慧2，張禮銘2，夏贊賢2

（1.中南大學(xué)湘雅醫(yī)院，湖南 長(zhǎng)沙 410008；2.中南大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，湖南 長(zhǎng)沙 410013）

鐵是維持細(xì)胞生長(zhǎng)繁殖及代謝活動(dòng)所必需的元素之一，機(jī)體內(nèi)絕大多數(shù)游離鐵是由轉(zhuǎn)鐵蛋白運(yùn)輸傳遞。轉(zhuǎn)鐵蛋白（Tf）是血漿中主要的結(jié)合并轉(zhuǎn)運(yùn)鐵的β球蛋白，主要負(fù)責(zé)運(yùn)載由胃腸道吸收的鐵和由紅細(xì)胞降解釋放的鐵。Tf的金屬離子結(jié)合位點(diǎn)由2個(gè)酪氨酸、1個(gè)天冬氨酸和1個(gè)組氨酸殘基構(gòu)成。Tf除了轉(zhuǎn)運(yùn)鐵外同時(shí)還具有許多生理生化功能，如抗菌活性、促細(xì)胞生長(zhǎng)分化及細(xì)胞保護(hù)等，是一類多功能蛋白。此外，研究發(fā)現(xiàn)Tf還被發(fā)現(xiàn)可作為一種新型的藥物主動(dòng)靶向載體，在腫瘤靶向治療領(lǐng)域中具有廣闊的應(yīng)用前景。該文從Tf的結(jié)構(gòu)特性、多樣性、生物學(xué)功能及臨床應(yīng)用等方面對(duì)Tf進(jìn)行系統(tǒng)性綜述。

轉(zhuǎn)鐵蛋白；轉(zhuǎn)鐵蛋白受體；結(jié)構(gòu)；臨床應(yīng)用；靶向治療

轉(zhuǎn)鐵蛋白（Transferrin，Tf）又稱鐵傳遞蛋白、運(yùn)鐵蛋白，是脊椎動(dòng)物血漿中主要的糖蛋白。Tf不僅直接參與鐵離子的運(yùn)輸和代謝，還具有許多生理生化功能，如抗菌活性、促細(xì)胞生長(zhǎng)分化、參與免疫系統(tǒng)的細(xì)胞保護(hù)作用及調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖等。Tf作為一種新型的藥物主動(dòng)靶向載體，在腫瘤靶向領(lǐng)域中具有廣闊的應(yīng)用前景。

1 Tf的結(jié)構(gòu)

Tf含有679個(gè)氨基酸殘基，分子量約為79 kD。Tf氨基酸序列包含38個(gè)半胱氨酸殘基，可形成19對(duì)二硫鍵，對(duì)蛋白結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定起重要的作用[1]。Tf由2個(gè)具有相似結(jié)構(gòu)的結(jié)構(gòu)域所組成，包括N端結(jié)構(gòu)域（336aa）和 C 末端球形結(jié)構(gòu)域（343aa），2個(gè)結(jié)構(gòu)域之間通過短間隔序列連接（見圖1）。每個(gè)結(jié)構(gòu)域包含一系列α-螺旋和β-折疊，結(jié)構(gòu)域通過相互作用形成親水的金屬離子結(jié)合位點(diǎn)。在結(jié)構(gòu)域中的Fe2+結(jié)合位點(diǎn)分別有4個(gè)保守氨基酸，包括2個(gè)酪氨酸、1個(gè)天冬氨酸和1個(gè)組氨酸，這些殘基以八面體形式排列[2]（見圖2）。此外，F(xiàn)e2+結(jié)合位點(diǎn)還需要由碳酸根離子提供2個(gè)氧分子來維持鐵原子的穩(wěn)定[3]。在 Tf結(jié)合位點(diǎn)附近，Gly-65、Glu-83、Tyr-85、Arg-124、Lys-206、Ser-248 和 Lys-296 在鐵的釋放過程中具有關(guān)鍵作用[2]。HE等[4]證明，位于N末端相反結(jié)構(gòu)域上的Lys-206和Lys-296堿基對(duì)的質(zhì)子效應(yīng)可誘導(dǎo)Tf“開放”或“關(guān)閉”構(gòu)象[4]。目前，Tf主要被劃分為 3類：血清 Tf、卵（清）Tf和乳（清）Tf[5]。

圖1 Tf的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)

圖2 Tf C端結(jié)構(gòu)域鐵離子結(jié)合位點(diǎn)的關(guān)鍵氨基酸殘基

2 Tf的多態(tài)性及分布

Tf蛋白廣泛存在于真核生物，目前發(fā)現(xiàn)Tf至少在30種不同物種中有表達(dá)，具有較高的多態(tài)性。其中Tf蛋白有B、C和D主要的亞型[6]。研究顯示Tf的多態(tài)性和部分疾病的易感性有很大聯(lián)系。該疾病包括過敏性鐵蛋白血癥、心血管疾病和阿爾茨海默病[2，7-8]。

Tf在人體內(nèi)主要由肝細(xì)胞合成，此外還在支持細(xì)胞、室管膜、少突膠質(zhì)細(xì)胞、腦膠質(zhì)瘤、轉(zhuǎn)移性黑素瘤細(xì)胞系和人乳腺癌細(xì)胞系中均有表達(dá)，且在血漿、膽汁、羊膜、腦脊髓、淋巴和母乳中均能檢測(cè)到Tf的存在[1-2，9-13]。

3 Tf的功能

3.1 運(yùn)載鐵離子

在DNA復(fù)制過程中，鐵作為核糖核苷酸還原酶的輔因子，直接參與DNA的合成與修復(fù)。此外，鐵直接參與血紅蛋白運(yùn)輸O2的過程[2]。游離鐵通過將氫過氧化物轉(zhuǎn)化成反應(yīng)性的過氧化物和烷氧基來引起脂質(zhì)過氧化作用[3]。因此，Tf最主要的作用是將鐵安全地輸送到細(xì)胞體內(nèi)。

3.2 Tf-Tf受體系統(tǒng)

載鐵Tf（holo-transferrin，holo-Tf）會(huì)與細(xì)胞表面的Tf受體（transferrin receptor，TfR）結(jié)合形成載鐵Tf-Tf受體復(fù)合物（holo-transferrin-transferrin receptor，holo-Tf-TfR），該復(fù)合物在網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)的內(nèi)吞作用下轉(zhuǎn)運(yùn)至內(nèi)體[5]。pH降低，從而促進(jìn)鐵離子的釋放[10]。最后，脫鐵Tf-Tf受體（apotransferrin-transferrin receptor，apo-Tf-TfR）復(fù)合物經(jīng)囊泡排出到細(xì)胞表面[5]。然后Tf分子在體內(nèi)循環(huán)，介導(dǎo)下一輪的鐵運(yùn)轉(zhuǎn)（見圖3）。1個(gè)Tf分子可以循環(huán)運(yùn)輸多達(dá)100次[3]。

圖3 Tf-Tf受體介導(dǎo)的鐵轉(zhuǎn)運(yùn)途徑

3.3 脫鐵Tf的抗菌能力

最新研究表明，體內(nèi)游離鐵濃度的增加會(huì)促進(jìn)病原體生長(zhǎng)，apo-Tf螯合游離鐵可減少細(xì)菌感染的發(fā)生[14-15]。apo-Tf的抗菌能力不僅局限于簡(jiǎn)單地降低游離鐵水平，已有研究表明，apo-Tf能夠有效抑制革蘭氏陽(yáng)性和陰性細(xì)菌的生長(zhǎng)[16]。

3.4 生長(zhǎng)、分化和細(xì)胞保護(hù)作用

Tf廣泛參與機(jī)體細(xì)胞的生長(zhǎng)和分化活動(dòng)，包括肌細(xì)胞生長(zhǎng)、胚胎形成、細(xì)胞增殖、神經(jīng)發(fā)生、趨化活性和血管生成等[15]。此外，Tf的旁分泌效應(yīng)在癌細(xì)胞系中被發(fā)現(xiàn)，例如，腦細(xì)胞產(chǎn)生的Tf促使腦黑素瘤轉(zhuǎn)移的增殖[12]。

holo-Tf已被證明可抑制卵巢癌細(xì)胞的凋亡[18]。holo-Tf主要通過上調(diào)Tf導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鐵水平降低，從而恢復(fù)細(xì)胞中的鐵水平，防止細(xì)胞死亡。同理，Tf也被報(bào)道可以保護(hù)淋巴細(xì)胞和肝細(xì)胞，降低Fas介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡[19]。

WEINZIMER等[17]證明，Tf的抗細(xì)胞凋亡和抗增殖作用與其結(jié)合胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白3（insulin-like growth factor binding protein 3，IGFBP-3）的能力有關(guān)。

4 Tf的臨床應(yīng)用

最近數(shù)年對(duì)Tf-TfR系統(tǒng)的研究為該系統(tǒng)的藥物定向和運(yùn)載中的臨床應(yīng)用提供了依據(jù)。Tf和TfR作為新的臨床指標(biāo)，為血液、腫瘤等疾病的診斷和治療提供新的思路與手段。

4.1 Tf缺乏癥

Tf缺乏癥是一種罕見的常染色體隱性遺傳疾病，最初是由HEILMEYER等于1961年在1個(gè)7歲女孩身上發(fā)現(xiàn)并首次報(bào)道[20]?；颊哐獫{由于缺乏血清Tf，從而導(dǎo)致貧血。

目前，臨床試驗(yàn)表明，對(duì)患者靜脈灌注apo-Tf可有效緩解病癥。另外，apo-Tf可用于治療青少年轉(zhuǎn)移性貧血（血漿水平≤0.2 g/L），減少與鐵缺失相關(guān)的生長(zhǎng)遲緩和其他癥狀[6]。

4.2 缺血再灌注損傷

缺血再灌注（ischemia reperfusion，IR）損傷是指缺血性疾病在恢復(fù)血液供應(yīng)后過量自由基應(yīng)激導(dǎo)致炎癥的發(fā)生，最終引起細(xì)胞凋亡或壞死的病癥[21]。IR損傷與中風(fēng)、心血管疾病、腎衰竭和器官移植的病癥相關(guān)[22]。

由于游離鐵能夠催化氧自由基的產(chǎn)生，所以增加血液游離鐵的濃度會(huì)加強(qiáng)IR損傷。de VRIES等[22]在小鼠中證明apo-Tf可降低血液游離鐵水平并減少小鼠腎臟IR損傷。

4.3 心血管疾病

CAMPENHOUT 等[3]報(bào)道低水平中 Tf（＜2 gl/L）以及蛋白質(zhì)糖基化都可以增強(qiáng)鐵的促氧化反應(yīng)。該反應(yīng)是引起脂質(zhì)過氧化作用并導(dǎo)致糖尿病患者心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增高的原因之一。

Tf是在炎癥性疾病中重要的負(fù)急性期蛋白。I型糖尿病患者中的Tf水平通常比正常個(gè)體低10%。因此，給糖尿病患者靜脈輸注apo-Tf可減少機(jī)體游離鐵含量，減輕患者的氧化損傷和降低患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。該方法還有利于降低Tf鐵飽和水平，改善Tf的糖化形式，提高其與鐵的結(jié)合能力[3]。

4.4 放射性治療

臨床數(shù)據(jù)表明，放射治療期間患者Tf水平有所降低，被認(rèn)為是因?yàn)檠h(huán)系統(tǒng)中鐵的氧化還原反應(yīng)水平增加進(jìn)而促進(jìn)機(jī)體的氧化應(yīng)激反應(yīng)所導(dǎo)致[23]。靜脈注射apo-Tf可用于減少放射治療期間釋放的游離鐵，從而減輕機(jī)體的氧化損傷。apo-Tf能有效降低游離鐵水平，通過直接刺激骨髓細(xì)胞、環(huán)核苷酸的修飾等機(jī)制減輕機(jī)體的氧化損傷。KOTEROV等[24]在小鼠放射治療實(shí)驗(yàn)中驗(yàn)證輸注apo-Tf可有效減輕機(jī)體的氧化損傷。

4.5 Tf與靶向藥物開發(fā)

對(duì)Tf-TfR系統(tǒng)的鐵轉(zhuǎn)運(yùn)和攝取的機(jī)制研究，發(fā)現(xiàn)結(jié)合Tf-TfR系統(tǒng)運(yùn)用各種治療性金屬離子、藥物、蛋白質(zhì)和基因的特異性靶向治療具有極大臨床應(yīng)用潛力[25-26]。值得注意的是，Tf受體蛋白TfR在腫瘤、病變組織中普遍高表達(dá)（見附表）。由此可見，利用Tf-TfR系統(tǒng)對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行高精度靶向殺傷作用具有極大的研究?jī)r(jià)值和應(yīng)用潛力[5]。

Tf在體內(nèi)鐵飽和度為30%～38%。除鐵離子外，Tf還可以可逆結(jié)合≥30種多價(jià)金屬離子，包括銅、鋅、鈷等[10]。因此，可以使用Tf來傳輸身體中的其他金屬，特別是鎵（Ga3+）和銦（In3+）。低能量γ發(fā)射放射性核素67 Ga3+被廣泛用作惡性腫瘤的診斷；111In3+被用于治療腫瘤或作為放射性標(biāo)記確定腫瘤細(xì)胞的存活情況[27]。Tf還可以通過結(jié)合其他治療性金屬靶向治療特定疾病。例如，鉍可被用于治療梅毒、高血壓、感染、皮膚病癥和胃腸道疾病[26]。包含在Tf共軛脂質(zhì)體中的硼也已經(jīng)用于癌細(xì)胞硼中子的俘獲治療[28]。釕和鈦都具有抗癌活性，锝則可以用于腫瘤成像研究[29]。

Tf還可以結(jié)合藥物分子、蛋白質(zhì)或基因。例如將綴合白喉毒素Tf-CRM107通過靜脈輸注到惡性腦腫瘤的患者中，在常規(guī)治療有抗體的惡性腦腫瘤患者中觀察到陽(yáng)性抗腫瘤作用[30]。與Tf結(jié)合使用的抗癌化合物還包括多柔比星阿霉素，氯苯丁酸和紫杉醇[27]。

附表 不同腫瘤組織中TfR的表達(dá)情況

4.6 腫瘤治療

TfR在腫瘤組織中普遍高表達(dá)，因此，如何利用Tf-TfR系統(tǒng)結(jié)合抗腫瘤藥物靶向殺傷腫瘤細(xì)胞是當(dāng)前腫瘤研究的熱點(diǎn)和難點(diǎn)之一。Tf通過結(jié)合其他細(xì)胞因子，如胰島素樣生長(zhǎng)因子1（insulin-like growth factor 1，IGF-1） 和白介素 2（Interleukin-2，IL-2）等，可以促進(jìn)淋巴因子激活殺傷細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞的細(xì)胞毒性和增殖。OKAMOTO[31]據(jù)此使用一種特定的含Tf的細(xì)胞生長(zhǎng)培養(yǎng)基RDSF，進(jìn)而刺激，因子激活殺傷細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖。

青蒿素（Artemisinin，ART）在 Fe2+的存在下分解成毒性化合物。研究顯示，ART在用Tf預(yù)處理后能夠在納摩爾濃度水平下殺死小細(xì)胞肺癌細(xì)胞[32]。使用類似的方式手段，EFFERTH等[32]證明當(dāng)ART化合物與Tf聯(lián)合使用時(shí)，對(duì)白血病細(xì)胞也具有較強(qiáng)的殺傷作用。

5 結(jié)論

Tf是血漿中主要的結(jié)合并轉(zhuǎn)運(yùn)鐵的β球蛋白，其功能是通過與Tf受體的相互作用介導(dǎo)鐵的吸收，調(diào)節(jié)體內(nèi)鐵離子平衡和能量平衡，是脊椎動(dòng)物體液及細(xì)胞不可缺少的成分[1-4，30-32]。Tf不僅是Fe2+轉(zhuǎn)運(yùn)體蛋白，同時(shí)還具有許多生理生化功能，包括抗菌活性、促細(xì)胞生長(zhǎng)分化以及細(xì)胞保護(hù)作用等，是一類多功能蛋白。此外，Tf作為一種新型的藥物主動(dòng)靶向載體，在抗腫瘤藥物如化療藥物、生物活性藥物以及基因靶向治療藥物的開發(fā)與應(yīng)用中具有很大的潛在價(jià)值[1，5，11]。隨著蛋白質(zhì)工程、靶向藥物治療和納米生物材料的快速發(fā)展，Tf作為一種新型的藥物主動(dòng)靶向載體，在腫瘤靶向治療領(lǐng)域中會(huì)有更廣闊的應(yīng)用前景。

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Structural function and potential clinical value of transferrin*

Jian Peng1,Yao-ting Zhang1,Jie Chen1,Cheng-ming Ding1,Hui Li2,Li-ming Zhang2,Zan-xian Xia2
(1.Xiangya Hospital,Central South University,Changsha,Hunan 410008,China;2.School of Life Sciences,Central South University,Changsha,Hunan 410013,China)

Iron is necessary for all living organisms to maintain cell growth,reproduction and metabolic activity.The majority of free iron in the body is transported by transferrin.Transferrin is a β-globulin which is responsible for binding and carrying iron in the plasma.The primary role of transferrin is to transport iron from the digestive tract and erythrocyte safely around the body to supply growing cells.The metal ion-binding sites of transferrin include two tyrosines,one aspartic acid and one histidine residue.Furthermore,transferrin,as a class of multi-functional protein,not only transports Fe2+,but also has many physiological and biochemical functions,such as antimicrobial activity,promoting cell growth and cell protection.In addition,as a new type of drug targeting carrier,transferrin has broad application prospects in the field of tumor targeted therapy.In this review,we discussed transferrin in terms of structural characteristics,diversity,biological functions and clinical application.

transferrin;transferrin receptor;structure;clinical application;targeted therapy

R730.5

A

10.3969/j.issn.1005-8982.2017.26.011

1005-8982（2017）26-0056-05

2017-02-20

國(guó)家自然科學(xué)基金（No：U1603126）；湖南省自然科學(xué)基金（No：2017JJ2334）[

夏贊賢，E-mail：xiazanxian@sklmg.edu.cn；Tel：0731-82650230

（李科 編輯）