王榮業(yè)+吳東輝+賴文濤

[摘要]目的 探討事件相關電位失匹配負波（MMN）對輕度認知功能障礙（MCI）的診斷價值。方法 選取2015年4～9月在我院記憶門診就診的MCI患者（MCI組）24例，同期招募性別、年齡、文化程度基本匹配的正常老年人（NC組）21例，采用簡易智力量表（MMSE）評價兩組的認知功能，利用事件相關電位檢查MCI患者和正常對照組人群的MMN進行比對及分析。結果 MCI組在Fz、Cz、Pz三電極點的MMN潛伏期和波幅與NC組差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。結論MCI患者的聽覺MMN（AMMN）可能無明顯異常。

[關鍵詞]輕度認知功能障礙；事件相關電位；失匹配負波

[中圖分類號] R74 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2017）10（a）-0055-03

[Abstract]Objective To explore the diagnostic value of event-related potential mismatch negativity （MMN） for mild cognitive impairment （MCI）.Methods From April to September in 2015，24 patients with MCI （MCI group） treated in our memory clinic were selected.At the same period，21 normal old people （NC group） with matched sex，age，and educational levels were recruited.The cognitive function in two groups was evaluated by mini-mental state examination （MMSE）.MMN was compared and analyzed in MCI patients and participants in normal control group by event-relatedexamination.Results In MCI group，the latent period and amplitude of MMN in three electrode points of Fz，Cz，and Pz were not displayed statistical differences compared with the normal control group （P>0.05）.Conclusion Auditory MMN （AMMN） in MCI patients may be not in significant abnormality.

[Key words]Mild cognitive impairment；Event-related potentials；Mismatch negativity wave

事件相關電位（event-related potentials，ERPs）作為大腦認知功能的客觀檢測指標，反映了認知過程中大腦神經電生理的變化，已被用于視知覺、注意、記憶、語言等多領域的基礎研究。輕度認知功能障礙（mild cognitive impairment，MCI）被作為阿爾茨海默?。ˋlz-heimer disorder，AD）的早期階段表現(xiàn)[1]，尚無公認易獲得的生物標記。越來越多的研究表明，ERPs為AD的診斷提供重要的客觀檢測指標，相比正常人群，MCI患者和AD患者均在P300、N400、P600等ERPs晚期成分出現(xiàn)異常，這些晚期成分有可能成為AD的生物學指標及MCI患者發(fā)展成AD的預測指標[2-4]。ERPs的晚期成分更多與高級的認知功能相關，早期成分（如N1、MMN等）與初級認知功能關系密切，然而關于MCI患者的ERP早期成分的研究較少且存在較大爭議[5-10]，因此，本研究比較并分析MCI患者和正常對照組人群的失匹配負波（MMN），探討MMN對MCI患者的研究價值，為早期診斷AD提供新的思路。

1資料與方法

1.1一般資料

選擇2015年4～9月在我院記憶門診就診的MCI組患者24例，其中男性9例，女性15例，年齡51～84歲，平均67.38歲。入組人員符合Peterson等[11]于1999年制訂的MCI診斷標準：①有記憶障礙的主訴，有知情者證實；②可查出與年齡和受教育程度不相符的記憶損害；③總體認知分級量表輕度異常，即總體衰退量表（global deterioration scale，GDS）2～3級或臨床癡呆評定量表（clinical dementia rating，CDR）0.5分， 簡易智力量表（min-mental state examination， MMSE）24～27分；④一般認知功能正常；⑤日常生活能力保持正常；⑥除外癡呆或任何可以導致腦功能紊亂的軀體和精神疾患。同時招募性別、年齡、文化程度與MCI組基本匹配的正常老年人21例作為正常對照組（NC組），其中男性6例，女性15例，年齡54～78歲，平均65.29歲，無認知損害表現(xiàn)，無記憶障礙主訴；MMSE評分>27分，臨床CDR評分=0分。

1.2研究方法

量表評估：采用中文版MMSE評價兩組的認知功能。該量表內容包括以下7個方面：時間定向力，地點定向力，即刻記憶，注意力及計算力，延遲記憶，語言，視空間。共30項題目，每項回答正確得1分，回答錯誤或答不知道評0分，量表總分為0～30分。測試時間<10 min。CDR量表評定的領域包括記憶，定向力，判斷與解決問題的能力，工作和社會交往能力，家庭生活和個人業(yè)余愛好，獨立生活自理能力，以上6項功能的每個方面分別作出從無損害到重度損害5級評估，但每項功能的得分不疊加，而是根據總的評分標準將6項能力的評定綜合成總分，其結果以0、0.5、1、2、3分表示，分別判定為正常、可疑、輕、中，重度5級。endprint

ERPs測試：實驗室隔音、安靜，保持一定的光亮度和溫度。被試在實驗過程中保持清醒，全身肌肉放松。使用德國Brian Products公司腦誘發(fā)電位儀，標準32導、Ag-AgCI電極，以及國際10-20系統(tǒng)分布的電極帽。濾波帶通為0.05-200Hz，采樣率為1000 Hz。參考電極置于左側乳突，所有電極處的頭皮電阻<10 kΩ。為了監(jiān)測眼動和眨眼，同時記錄眼電（electro-oculographic，EOG）信號，置于右眼眶下正中。

MMN范式：采用260組成對視-聽刺激（分為兩個block，block之間休息2 min），每組成對視聽刺激包括先呈現(xiàn)200 ms的視覺刺激，間隔300 ms后再呈現(xiàn)150 ms聽覺刺激，每組成對刺激間隔2 s，被試要求只關注視覺刺激忽視聽覺刺激[7，12-13]。

視覺刺激包括數字1、3、5、7、9和字母a、e、c、u、i，要求被試只對數字進行右手按鍵反應，字母不反應。聽覺刺激包括偏差刺激80 dB聲壓級（SPL）的1500 Hz純音，出現(xiàn)概率為20%，標準刺激80 dB聲壓級（SPL）的1000 Hz純音，出現(xiàn)概率為80%。

腦電數據離線分析時首先剔除異常的腦電信號，并用EOG相關法消除眼電對腦電的影響，接著偽跡剔除±100 μV之外的腦電波幅，最后對偏差刺激進行疊加平均。Fz、Cz、Pz共3個電極點參與分析，分析時根據總平均圖和過往研究確定MMN時間窗口均為125～260 ms[7]。

1.3統(tǒng)計學處理

采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件分析數據， 計量資料以均數±標準差（x±s）表示， 采用多因素重復測量和多因素方差分析，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2結果

2.1兩組人口學變量的比較

MCI組與NC組在性別、年齡、文化程度方面差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）（表1）。

2.2兩組不同電極點MMN潛伏期、波幅的比較

與NC組比較，MCI組在Fz、Cz、Pz三電極點的MMN潛伏期均有所縮短， 但差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05） （表2）。與NC組比較，MCI組在Fz、Cz、Pz三電極點的MMN波幅差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）（表3）。

3討論

MMN是一種內源性ERPs， 它能不依賴注意的作用就可明顯出現(xiàn)，因此MMN能客觀反映聽覺皮層的功能狀態(tài)及大腦對新異刺激的自動加工過程[14]。MMN根據感覺通道的不同，可分為聽覺MMN（AMMN）和視覺MMN（VMMN），聽覺MMN反映聽覺記憶痕跡的失匹配，而視覺MMN不僅反映視覺記憶痕跡的失匹配，而且還反映刺激偏差造成的不應效應差異[15]，因此，由于實驗范式的不一致，MCI的MMN研究出現(xiàn)較大的爭議。

Lindin等[7]使用聽覺MMN研究MCI患者的前注意加工，發(fā)現(xiàn)聽覺MMN潛伏期短于NC組，但差異無統(tǒng)計學意義，而聽覺MMN波幅潛伏期明顯短于NC組。Ji等[8]的研究發(fā)現(xiàn)，聽覺MMN潛伏期明顯延長而波幅不存在差異。本研究也采用聽覺MMN的實驗范式，所得結果在潛伏期上與Lindin等[7]的研究結果一致，而波幅的結果則與Ji等[8]的研究結果一致，于此同時，Lindin等[7-8]的研究結論均不同程度地受被試年齡因素所制約。另一方面，關于MCI患者的視覺MMN研究，結果顯示，MCI患者的視覺MMN波幅存在異常且與認知障礙關系密切[5，10]，因此，MCI患者在認知加工的前注意階段，視覺信息的自動加工出現(xiàn)明顯異常，而聽覺信息的自動加工無明顯異常。

本研究采用臨床對照的設計方法，MCI患者和正常人群使用嚴格的診斷標準和國際通用的篩查量表進行有效區(qū)分，同時采用雙盲法進行ERPs數據的采集，但本研究作為橫斷面研究，樣本量偏少，實驗范式較為單一，因此，在未來的研究中，我們不僅可以通過樣本量的增加去探索更多與MCI有關的ERPs成分，而且可以在多種ERPs成分的基礎上結合精神影像的方法，為更早、更準確地篩查出MCI患者提供較客觀的方法。

[參考文獻]

[1]Morris JC.Revised criteria for mild cognitive impairment may compromise the diagnosis of Alzheimer disease dementia[J].Arch Neurol，2012，69（6）：700-708.

[2]Olichney JM，Taylor JR，Gatherwright J，et al.Patients with MCI and N400 or P600 abnormalities are at very high risk for conversion to dementia[J].Neurology，2008，70（19）：1763-1770.

[3]Olichney JM，Yang JC，Taylor J，et al.Cognitive event-related potentials：biomarkers of synaptic dysfunction across the stages of Alzheimer′s disease[J].J Alzheimers Dis，2011，26（Suppl 3）：215-228.

[4]Parra MA，Ascencio LL，Urquina HF，et al.P300 and neuropsychological assessment in mild cognitive impairment and Alzheimer dementia[J].Front Neurol，2012.，3：172.

[5]Tales A，Haworth J，Wilcock G，et al.Visual mismatch negativity highlights abnormal pre-attentive visual processing in mild cognitive impairment and Alzheimer′s disease[J].Neuropsychologia，2008，46（5）：1224-1232.endprint

[6]Mowszowski L，Hermens DF，Diamond K，et al.Reduced mismatch negativity in mild cognitive impairment：associations with neuropsychological performance[J].J Alzheimers Dis，2012，30（1）：209-219.

[7]Lindin M，Correa K，Zurron M，et al.Mismatch negativity （MMN） amplitude as a biomarker of sensory memory deficit in amnestic mild cognitive impairment[J].Front Aging Neurosci，2013，5：79.

[8]Ji LL，Zhang YY，Zhang L，et al.Mismatch negativity latency as a biomarker of amnestic mild cognitive impairment in chinese rural elders[J]. Front Aging Neurosci，2015，7：22.

[9]Stothart G，Kazanina N，Nnen R，et al.Early visual evoked potentials and mismatch negativity in Alzheimer′s disease and mild cognitive impairment[J].J Alzheimers Dis，2015，44（2）：397-408.

[10]Idrizbegovic E，Hederstierna C，Rosenhall U.Mismatch Negativity and Ear Laterality in Alzheimer′s Disease and in Mild Cognitive Impairment[J].J Alzheimers Dis，2016，53（4）：1405-1410.

[11]Petersen RC，Smith GE，Waring SC，et al.Mild cognitive impairment：clinical characterization and outcome[J].Arch Neurol，1999，56（3）：303-308.

[12]Escera C，Alho K，Winkler I，et al.Neural mechanisms of involuntary attention to acoustic novelty and change[J].J Cogn Neurosci，1998. 10（5）：590-604.

[13]Escera C，Yago E，Alho K.Electrical responses reveal the temporal dynamics of brain events during involuntary attention switching[J]. Eur J Neurosci，2001. 14（5）：877-883.

[14]nen R，Sussman ES，Salisbury D，Shafer VL.Mismatch negativity （MMN） as an index of cognitive dysfunction[J].Brain topography，2014，27（4）：451-466.

[15]Kimura M，Katayama J，Ohira H，et al.Visual mismatch negativity：new evidence from the equiprobable paradigm[J].Psychophysiology，2009，46（2）：402-409.

（收稿日期：2017-06-20 本文編輯：許俊琴）endprint