靶向藥物為甲狀腺癌治療帶來新希望

潘鋒

2017年8月24日至26日，由中國抗癌協(xié)會、中國抗癌協(xié)會頭頸腫瘤專業(yè)委員會等單位主辦的“2017國際暨第十四屆全國頭頸腫瘤學(xué)術(shù)大會”在北京舉行。中國醫(yī)師協(xié)會外科醫(yī)師分會甲狀腺外科醫(yī)師委員會候任主任委員、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院頭頸外科主任徐震綱教授在接受記者采訪時說，目前外科手術(shù)治療、放射性碘131治療和內(nèi)分泌治療是甲狀腺癌治療的重要手段，大部分甲狀腺癌經(jīng)上述治療后都可以得到緩解且預(yù)后相對較好，但尚有部分難治性甲狀腺癌治療效果仍不佳。國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）近期批準(zhǔn)了我國首個用于放射性碘難治性分化型甲狀腺癌的分子靶向藥物在中國上市，為患者的治療提供了一種控制或延緩病情進(jìn)展的新選擇。

手術(shù)切除治療是首選

徐震綱教授首先介紹說，甲狀腺癌是最常見的內(nèi)分泌惡性腫瘤之一。統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，甲狀腺癌已成為我國城市女性高發(fā)的第五大癌癥，中青年女性發(fā)病率呈高發(fā)趨勢。甲狀腺癌最常見的組織類型有四種：甲狀腺乳頭狀癌、甲狀腺濾泡癌、甲狀腺髓樣癌和甲狀腺未分化癌。目前，把甲狀腺乳頭狀癌和甲狀腺濾泡癌列為分化型甲狀腺癌。甲狀腺癌未分化癌病情發(fā)展迅速，患者5年內(nèi)存活率極低。手術(shù)切除是大多數(shù)甲狀腺癌的首選治療方法，而對于不同病理類型的甲狀腺癌，其手術(shù)治療方案也是不一樣的，如臨床上常見的甲狀腺乳頭狀癌和濾泡癌。乳頭狀癌如果只是單發(fā)的小結(jié)節(jié)，或是微小癌，或是單發(fā)的小于4公分局限于腺內(nèi)的乳頭狀癌，一般常規(guī)做甲狀腺一側(cè)腺葉+峽部切除就可以了；如果超過上述范圍，或者有廣泛的向外浸潤，或者是多發(fā)結(jié)節(jié)，或者是已經(jīng)出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及肺轉(zhuǎn)移的，就要做全甲狀腺切除。如果是濾泡癌，就應(yīng)做全甲腺切除，因?yàn)闉V泡癌容易侵犯血管和包膜，更容易出現(xiàn)肝臟、肺部、骨骼等部位的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，引發(fā)這些器官出現(xiàn)功能異常并最終導(dǎo)致死亡。因此，針對不同的病理類型，甲狀腺癌手術(shù)切除的范圍是不一樣的。

與分化型甲狀腺癌不一樣，甲狀腺髓樣癌不是由濾泡上皮細(xì)胞發(fā)生而來的，而是從甲狀腺的C細(xì)胞，或稱為濾泡旁細(xì)胞發(fā)展而來的。髓樣癌的惡性程度高于分化性甲狀腺癌，對于髓樣癌的治療應(yīng)該進(jìn)行全甲狀腺切除。一部分髓樣癌患者有遺傳家族史，不僅自身顯性發(fā)病比較高，而且其后代或兄弟姐妹也可能發(fā)病，這需要通過檢測來確認(rèn)。

最后一個類型就是甲狀腺未分化癌，雖然很早期的手術(shù)可以達(dá)到根治效果，但是大部分這類病人不是首選手術(shù)的，因?yàn)樾Ч浅２睿踔帘雀伟┑念A(yù)后還要差。但值得慶幸的是，未分化癌在整個甲狀腺癌里所占的比例非常低，為1%至2%，因此患者人數(shù)也相對少一些。盡管隨著分子靶向藥物治療、化療、放療等研究的進(jìn)展，未分化癌治療有了一些新的治療方法，但是到目前為止，未分化癌的治療效果仍不理想。所以，臨床上如發(fā)現(xiàn)病人已經(jīng)確診為甲狀腺癌，或者發(fā)現(xiàn)有比較明確的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時，要指導(dǎo)病人盡早就醫(yī)。因?yàn)闀r間拖得越長，手術(shù)的風(fēng)險可能越大，并發(fā)癥也會增多，還有可能要切除相鄰的器官?？傮w來說，甲狀腺癌與全身其他癌癥相比，只要治療及時，治療方法選擇適當(dāng)，大部分患者的預(yù)后還是比較好的。

徐震綱教授談到，如果手術(shù)中發(fā)現(xiàn)甲狀腺癌合并淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，就需要做淋巴結(jié)的清掃手術(shù)，但現(xiàn)在對于要不要清掃中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)，中外學(xué)界的認(rèn)識是不太一致的。國外只針對T3以上或者比較晚期的，或者手術(shù)當(dāng)中看到淋巴結(jié)腫大的情況才做清掃；但由于中國人的甲狀腺癌合并中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的比例比較高，因此常規(guī)都要進(jìn)行中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃。國內(nèi)的研究發(fā)現(xiàn)，即使是很小的微小甲狀腺癌，中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移率仍非常高，因此常規(guī)都要做中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)的清掃。另外，甲狀腺癌的一個特點(diǎn)是大部分甲狀腺癌的發(fā)展都比較緩慢，如果病人合并嚴(yán)重心臟疾病或者其他重要器官疾病，可能就暫時不需要治療，因?yàn)榧谞钕侔┎⒉粫诙唐趦?nèi)危及患者生命，這種情況下應(yīng)該以治療重大疾病為優(yōu)先原則。

放射性碘131只是輔助治療

徐震綱教授強(qiáng)調(diào)說，治療甲狀腺癌的三大“武器”一是外科治療，二是碘131治療，還有就是內(nèi)分泌的抑制治療。對于分化性甲狀腺癌和髓樣癌，不管是哪一期的，只要能手術(shù)的首先都要爭取手術(shù)，只有前期手術(shù)切除治療，才會有后續(xù)的更多治療機(jī)會。

談到核醫(yī)學(xué)碘131治療，徐震綱教授首先說，人體的甲狀腺有一個獨(dú)特的生理學(xué)特征就是吸收碘，放射性藥物碘131就可以被引入到甲狀腺內(nèi)，到達(dá)甲狀腺組織或者甲狀腺癌組織，很多甲亢病人就可以用碘131來治療，通過碘131的放射性對甲狀腺組織進(jìn)行破壞，實(shí)現(xiàn)治療甲亢的目的。目前外科對于甲狀腺癌一般要進(jìn)行徹底切除，以減少和預(yù)防癌癥的復(fù)發(fā)，但由于外科技術(shù)等方面的原因，手術(shù)有可能切不干凈，或多或少可能會有一些殘留，但這些未知的殘留卻成為甲狀腺復(fù)發(fā)的隱患，因此核醫(yī)學(xué)很早就開始利用甲狀腺獨(dú)特的生理功能，將碘131引入甲狀腺組織或者甲狀腺癌，進(jìn)行放射性殺傷以達(dá)到術(shù)后輔助治療的目的。近年來核醫(yī)學(xué)在甲狀腺癌治療上主要是分化比較好的甲狀腺癌的輔助治療，如乳頭狀癌和濾泡癌。

北京協(xié)和醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科副主任林巖松教授在論壇上介紹說，碘131治療甲狀腺癌，不同人群的治療效果是不一樣的。對于中危人群經(jīng)過手術(shù)、碘131治療，還有后續(xù)甲狀腺內(nèi)分泌抑制治療后，可使80%至90%的病人病情達(dá)到控制狀態(tài)；但對于高危的、晚期伴遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移性的甲狀腺癌，碘131治療效果則不完全一樣。甲狀腺癌肺轉(zhuǎn)移50%至60%能達(dá)到疾病控制，甲狀腺癌骨轉(zhuǎn)移相對比較差，有30%至40%。治療效果同樣也取決于腫瘤的攝碘情況，在碘131治療之前需要對病人有一個篩選，入選的病人應(yīng)該是可以攝碘的病人。用碘131治療甲狀腺癌，需要病人機(jī)體處于低碘狀態(tài)，這樣才能有利于達(dá)到較好的治療目的。

只發(fā)現(xiàn)了冰山一角

徐震綱教授說，多年來國內(nèi)外醫(yī)學(xué)界對甲狀腺的病因、發(fā)病機(jī)制、治療方法等的認(rèn)識，有了越來越多的知識和積累，但目前可能也只是發(fā)現(xiàn)了冰山一角，還有很多未知因素需要不斷去探索。如甲狀腺癌女性發(fā)病率比較高，臨床上女性發(fā)病率比男性要高2到3倍，但男性發(fā)生甲狀腺癌預(yù)后卻比女性差，有研究認(rèn)為這與女性激素有關(guān)，如雌激素或孕激素，但目前這個問題還沒有明確的答案。甲狀腺癌的病因?qū)W是醫(yī)學(xué)界研究的重要課題之一。醫(yī)學(xué)有這樣的特點(diǎn)，找到了原因，阻斷了源頭就阻斷了疾病的發(fā)生。如肺炎，當(dāng)明確知道是肺炎球菌引起的感染后，使用有效藥物把病菌殺滅，疾病就可治愈。宮頸癌也是明確了病因的，由此研發(fā)成功了宮頸癌疫苗，從源頭上實(shí)現(xiàn)了宮頸癌的早期預(yù)防，并成為醫(yī)學(xué)進(jìn)步的一大標(biāo)志。但也有知道病因卻還沒有找到解決辦法的，比如說引起非典的SARS病毒，還有艾滋病等。但總體來說，現(xiàn)在能明確病因的疾病非常少，甲狀腺癌就是其中之一，還有待更多的研究。endprint

關(guān)于甲狀腺的廣泛性篩查問題，徐震綱教授說，雖然現(xiàn)在一般都強(qiáng)調(diào)癌癥要早診早治，但對于甲狀腺癌來說目前還不主張進(jìn)行廣泛的篩查。以韓國為例，韓國曾經(jīng)開展過每年的甲狀腺篩查，篩查結(jié)果是甲狀腺結(jié)節(jié)或甲狀腺癌的數(shù)量明顯增加，消息公布后，一是大量的甲狀腺癌造成了社會恐懼，二是增加了政府的財政負(fù)擔(dān)，因此從2014年3月起，韓國叫停全國性的甲狀腺篩查。停止篩查后，一方面甲狀腺手術(shù)數(shù)量明顯下降，另一方面即使沒有篩查，也沒有出現(xiàn)甲狀腺癌死亡率上升的情況。由此徐震綱教授認(rèn)為，根據(jù)中國甲狀腺癌的特點(diǎn)和實(shí)際情況，目前還沒有必要開展全面的甲狀腺篩查。

當(dāng)患者發(fā)現(xiàn)了甲狀腺結(jié)節(jié)，是手術(shù)治療還是保守治療呢？徐震綱教授介紹說，中國甲狀腺結(jié)節(jié)的發(fā)生率是非常高的，但甲狀腺結(jié)節(jié)中只有少部分是甲狀腺癌，這是兩個不同的概念。區(qū)分甲狀腺結(jié)節(jié)和甲狀腺癌的主要方法還是超聲診斷。甲狀腺結(jié)節(jié)如果是良性的，一般不需要手術(shù)，只有發(fā)展到結(jié)節(jié)比較大、出現(xiàn)壓迫癥狀、或者結(jié)節(jié)向下進(jìn)入胸骨后，就需要手術(shù)切除，但惡性的甲狀腺結(jié)節(jié)即甲狀腺癌就不一樣。在所有甲狀腺結(jié)節(jié)中，5%至10%是惡性的，這可以通過超聲檢查來初步判斷；如果超聲無法作出準(zhǔn)確判斷，可以進(jìn)行甲狀腺穿刺檢查，通過細(xì)胞學(xué)和病理學(xué)來確定甲狀腺結(jié)節(jié)是良性的還是惡性的。個別仍無法確診而臨床考慮為惡性可能者，可以行診斷性甲狀腺腺葉切除，根據(jù)最終病理診斷再做相應(yīng)的處置（如補(bǔ)充全切等）。甲狀腺結(jié)節(jié)的發(fā)現(xiàn)多具有偶然性，最常見的是在體檢時或者在治療其他疾病時發(fā)現(xiàn)甲狀腺有結(jié)節(jié)，而且接近50%的人會發(fā)現(xiàn)甲狀腺結(jié)節(jié)，但如果甲狀腺結(jié)節(jié)是良性的，就不必驚慌。很多人有顧慮，認(rèn)為有結(jié)節(jié)就是不好，需要手術(shù)治療，實(shí)際上甲狀腺結(jié)節(jié)很多是不需要開刀的，至少不要輕易開刀?？傮w來看，甲狀腺結(jié)節(jié)里大概只有5%的人需要手術(shù)治療。但如果發(fā)現(xiàn)有不好的跡象就應(yīng)及時就診，由專業(yè)醫(yī)生提出合理的治療方案。

徐震綱教授強(qiáng)調(diào)，醫(yī)學(xué)是一門經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué)，一個醫(yī)生一生總結(jié)的經(jīng)驗(yàn)可能其他人很難掌握，甲狀腺癌的治療也存在同樣的問題。甲狀腺微小癌的保守治療目前還只是針對非常小的人群，且必須符合一定的條件，如沒有重要器官或神經(jīng)侵犯風(fēng)險，沒有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，沒有癌癥的家族史，沒有自幼接觸過射線等。需要觀察還是需要手術(shù)，則要由醫(yī)生根據(jù)病人的具體情況具體分析。同一個病人，不同的醫(yī)生治療方案也許并不一樣。醫(yī)生甲說一定要手術(shù)，這是大部分人的觀點(diǎn)；醫(yī)生乙說腫瘤還那么小，肯定不用手術(shù)，觀察就行，但如果三五年后變成了一個不可切除的腫瘤，就會引起很多麻煩；醫(yī)生丙較為客觀，他會告訴病人，我最近碰到很多這樣的情況，根據(jù)你的病情原則上是要進(jìn)行手術(shù)的，但如果你符合一些條件也可以暫時不做手術(shù)，觀察就可以。但觀察是有要求的，并且患者需要充分知情同意，要按照醫(yī)生的要求及時復(fù)查。觀察的方式也很多，如半年或者一年做一次超聲檢查，如果甲狀腺結(jié)節(jié)或腫瘤增長超過3毫米，或出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，就需要手術(shù)了。對部分病人進(jìn)行觀察，實(shí)際上是把手術(shù)的時間推遲了，但總的來講，手術(shù)切除甲狀腺癌是沒有問題的。

靶向藥物是未來發(fā)展方向之一

徐震綱教授說，由于分化型甲狀腺癌可以出現(xiàn)廣泛性全身轉(zhuǎn)移和碘抵抗，因此目前仍有部分患者治療效果不佳，屬于難治性甲狀腺癌。甲狀腺癌晚期、局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，都將導(dǎo)致甲狀腺癌患者的生存率明顯下降，這類病人迫切需要一種有助控制或延緩病情進(jìn)展的新療法。CFDA近期批準(zhǔn)了我國首個用于放射性碘難治性分化型甲狀腺癌的分子靶向藥物索拉非尼在中國上市。徐震綱教授指出，對于分化型甲狀腺癌如果患者已經(jīng)沒有手術(shù)指征了，同時又有明顯的局部復(fù)發(fā)或者隱蔽轉(zhuǎn)移，并且經(jīng)過碘131治療無效或者放療無效，在CFDA批準(zhǔn)分子靶向藥物索拉非尼在中國上市之前，這類難治性甲狀腺癌在中國是無藥可治的。

徐震綱教授進(jìn)一步介紹說，分子靶向藥物索拉非尼是一種多激酶抑制劑，既能抑制腫瘤生長，又能抑制新生血管生成，其抗腫瘤特性已被臨床前研究證實(shí)。一項(xiàng)名為“索拉非尼針對放射性碘治療無效的局部晚期或轉(zhuǎn)移性甲狀腺癌患者”的國際多中心大樣本的隨機(jī)對照研究顯示，接受索拉非尼治療的甲狀腺癌患者對比未接受索拉非尼治療的患者，疾病或死亡風(fēng)險降低了41%。徐震綱教授解釋說，這項(xiàng)國際研究是針對特殊的甲狀腺癌人群，即局部復(fù)發(fā)的晚期患者，或前期手術(shù)等治療無效但又沒有其他治療方法的患者開展的。在使用分子靶向藥物索拉非尼治療后，與安慰劑組相比患者的無進(jìn)展生存率明顯提高，相差約一倍，有統(tǒng)計學(xué)意義，病人的獲益率也得到顯著提高，在70%以上。索拉非尼通過CFDA非常的嚴(yán)格審查獲得上市許可，說明它的效果得到了肯定，不僅為外科手術(shù)及術(shù)后放射性碘治療均失敗的進(jìn)展期分化型甲狀腺癌患者帶來了新的曙光，也為臨床醫(yī)生治療難治性甲狀腺癌提供了一個新的選擇。雖然索拉非尼的使用有著較為嚴(yán)格的限制條件，但分子靶向藥物是甲狀腺癌治療未來的發(fā)展方向之一。

徐震綱教授同時認(rèn)為，小分子靶向藥物隨著時間的推移都有可能出現(xiàn)耐藥性問題，在索拉非尼研究中還沒有提到這一問題，并且索拉非尼的總生存率還有待進(jìn)一步提高。如果將來索拉非尼與其他的藥物聯(lián)合使用，有可能獲得更好的治療效果，這是一個非常值得探索的課題。

徐震綱教授最后說，現(xiàn)在是大數(shù)據(jù)時代，醫(yī)生專業(yè)的學(xué)習(xí)曲線明顯縮短了，如原來需要30年才能掌握的知識，現(xiàn)在可能只需要10年就可以了。信息時代的科技進(jìn)步和整個醫(yī)學(xué)科技的快速發(fā)展，近年來新的檢測方法、新的藥物、新的手術(shù)方式不斷涌現(xiàn)，不僅提高了患者的療效，也能使臨床醫(yī)生選擇更多的治療方式，最終使廣大患者成為科技和醫(yī)學(xué)進(jìn)步的最大受益者，甲狀腺癌的治療同樣也是如此。

專家簡介

徐震綱，教授、主任醫(yī)師，現(xiàn)任中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院頭頸外科主任、大外科主任及教研室主任，協(xié)和醫(yī)學(xué)院臨床外科學(xué)系副主任，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院倫理委員會主任，中國醫(yī)師協(xié)會外科醫(yī)師分會甲狀腺外科醫(yī)師委員會候任主任委員，中國抗癌協(xié)會頭頸腫瘤專業(yè)委員會副主任委員，中國抗癌協(xié)會甲狀腺腫瘤專業(yè)委員會副主任委員。多年從事頭頸腫瘤外科臨床醫(yī)教研工作，在頭頸腫瘤綜合治療方面做了大量工作并取得突出成績。擅長頭頸外科的腫瘤根治性手術(shù)、挽救性手術(shù)等各類手術(shù)以及各種復(fù)發(fā)、疑難、危重病人的非標(biāo)準(zhǔn)化手術(shù)。對鼻咽癌放療失敗后的外科救治有獨(dú)到見解，突破了以往的手術(shù)禁區(qū)，達(dá)到國際先進(jìn)水平；獲科研成果獎四項(xiàng)，發(fā)表論文百余篇，參與撰寫專著四部。endprint