肺大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌17例臨床病理分析

樸正華，張慧芝，周新成，沈曉涵

肺大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌17例臨床病理分析

樸正華，張慧芝，周新成，沈曉涵

目的探討肺大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌(large cell neuroendocrine carcinoma, LCNEC)的臨床病理特征、鑒別診斷及其意義。方法回顧性分析17例LCNEC的臨床病理特征、治療及預(yù)后，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)。結(jié)果患者均有多年吸煙史的男性，平均年齡63歲(44～81歲)，大多為外周型腫塊(88%)。腫瘤鏡下以器官樣、巢狀生長(zhǎng)為主；局部可見柵欄狀(41%)、假腺樣(35%)、菊形團(tuán)(47%)結(jié)構(gòu)，多伴大片壞死。中等～大多角形腫瘤細(xì)胞伴較多的胞質(zhì)，粗顆粒狀或泡狀核(94%)及明確的核仁(76%)。免疫組化標(biāo)記Syn、CgA、CD56及TTF-1陽性率分別為71%、36%、71%、35%。Ⅰ+Ⅱ期10例(59%)，Ⅲa期7例(41%)。16例(94%)患者行手術(shù)治療，術(shù)后80%的患者接受非小細(xì)胞肺癌化療，20%的患者接受小細(xì)胞肺癌化療，2例患者(12%)接受放療。隨訪5～60個(gè)月，生存率Ⅰ期75%、Ⅱ期80%、Ⅲ期43%。結(jié)論LCNEC具有特征性的組織形態(tài)學(xué)特點(diǎn)，結(jié)合免疫組化染色絕大部分病例可以與小細(xì)胞肺癌及其他非小細(xì)胞肺癌鑒別。部分病例可以有缺乏核仁等不經(jīng)典的形態(tài)學(xué)特點(diǎn)，應(yīng)結(jié)合其他形態(tài)特點(diǎn)綜合評(píng)價(jià)。LCNEC與小細(xì)胞肺癌及其他非小細(xì)胞肺癌的治療及預(yù)后不同，應(yīng)盡量避免高級(jí)別神經(jīng)內(nèi)分泌癌或非小細(xì)胞肺癌的診斷。

肺腫瘤；肺大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌；臨床病理學(xué)；鑒別診斷

肺大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌(large cell neuroendocrine carcinoma, LCNEC)是少見的肺高級(jí)別神經(jīng)內(nèi)分泌癌。隨著肺癌治療的精細(xì)化，越來越多的肺癌患者術(shù)前采用活檢制定治療方案。小活檢標(biāo)本中LCNEC與小細(xì)胞肺癌(small cell lung carcinoma, SCLC)等其他低分化癌的鑒別診斷較為困難。本文回顧性分析17例LCNEC并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，旨在進(jìn)一步認(rèn)識(shí)該腫瘤的臨床病理學(xué)特征、鑒別診斷及臨床意義。

1 材料與方法

1.1臨床資料收集寧波市臨床病理診斷中心2011～2016年診斷為L(zhǎng)CNEC、大細(xì)胞癌、高級(jí)別神經(jīng)內(nèi)分泌癌合計(jì)43例，結(jié)合形態(tài)學(xué)及免疫表型最終確定17例LCNEC，患者均為男性，其中16例為手術(shù)標(biāo)本，1例為活檢標(biāo)本。

1.2方法標(biāo)本均經(jīng)10%中性福爾馬林固定，常規(guī)脫水，制片。免疫組化染色采用EnVision法，抗體CD56、Syn、CgA、Ki-67、TTF-1均購自福州邁新公司。

1.3結(jié)果判斷所有標(biāo)本均由兩名以上主任醫(yī)師根據(jù)WHO(2015)肺癌分類標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估，僅收集達(dá)成一致診斷的病例。判斷標(biāo)準(zhǔn)：陽性細(xì)胞數(shù)≥10%為陽性，<10%為陰性。鏡下觀察腫瘤組織形態(tài)學(xué)特點(diǎn)及免疫組化染色特點(diǎn)。

1.4隨訪收集臨床分期、手術(shù)、放化療等臨床資料，臨床分期根據(jù)第八版肺癌AJCC癌癥TNM分期進(jìn)行，并電話隨訪。

2 結(jié)果

2.1臨床特點(diǎn)本組患者均為男性，平均年齡63歲(44～81歲)，以咳嗽、胸痛或體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)。15例(88%)為外周型腫塊，2例為中央型，腫塊平均直徑4.5 cm(1.9～8 cm)。TNM分期：Ⅰ期4例(24%)，Ⅱ期6例(35%)，Ⅲa期7例(41%)。

2.2病理檢查

2.2.1眼觀 楔形、肺葉或全肺切除標(biāo)本，均為單發(fā)，形成明確腫塊，局部邊界欠清。切面呈灰白或灰褐色，伴出血壞死。

2.2.2鏡檢 腫瘤鏡下以器官樣、巢狀生長(zhǎng)為主，中等～大腫瘤細(xì)胞，局部呈柵欄狀7例(41%)、菊形團(tuán)8例(47%)、假腺樣6例(35%)。大多伴大片壞死，5例(29%)僅見巢中心性壞死。腫瘤細(xì)胞呈多角形，中等量胞質(zhì)為主，6例(35%)伴較豐富的嗜酸性胞質(zhì)。16例(94%)以泡狀～粗顆粒狀核為主，1例(6%)多數(shù)腫瘤細(xì)胞核呈細(xì)顆粒狀。13例(76%)見顯著的核仁，其中2例(12%)以清晰的小核仁為主，4例(24%)未見明確的核仁(圖1～4)。核分裂象45～80/2 mm2。

2.3免疫表型CgA(圖5)、Syn(圖6)、CD56及TTF-1的陽性率分別為71%、36%、71%及35%。10例(59%)同時(shí)表達(dá)2項(xiàng)或2項(xiàng)以上神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記，7例(41%)表達(dá)1項(xiàng)神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記。Ki-67增殖指數(shù)為50%～80%。

①②③④⑤⑥

圖1腫瘤組織呈器官樣，巢狀生長(zhǎng)伴大片壞死圖2腫瘤細(xì)胞呈假腺樣結(jié)構(gòu)圖3腫瘤組織呈菊形團(tuán)結(jié)構(gòu)圖4大部分腫瘤細(xì)胞核染色質(zhì)呈粗顆粒狀，無明確的核仁圖5腫瘤細(xì)胞CgA呈彌漫陽性，EnVision法圖6腫瘤細(xì)胞Syn呈彌漫強(qiáng)陽性，EnVision法

2.4治療與預(yù)后16例(94%)患者行手術(shù)治療，15例(88%)患者術(shù)后化療(80%為非小細(xì)胞肺癌方案，20%為SCLC方案)，2例(12%)患者接受放療。隨訪5～60個(gè)月，隨訪率為100%，生存率為Ⅰ期75%、Ⅱ期80%、Ⅲ期43%。

3 討論

LCNEC是具有高度侵襲性的肺惡性腫瘤，約占肺癌的3%。1991年Travis等[1]描述一組形態(tài)學(xué)及生物學(xué)行為有別于經(jīng)典SCLC和不典型類癌的高級(jí)別神經(jīng)內(nèi)分泌癌，并將其命名為L(zhǎng)CNEC。WHO(1999)肺癌分類采用其命名，暫時(shí)歸為肺大細(xì)胞癌的亞型。WHO(2015)肺癌分類將LCNEC與類癌、不典型類癌及SCLC一同歸到神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分類中。因其病例數(shù)有限，治療方案尚未達(dá)成共識(shí)。

3.1臨床特征LCNEC好發(fā)于老年男性，年齡63～68歲(也可發(fā)生于35～82歲)，94%～98%的患者有吸煙史。約84%的患者發(fā)生于外周可無明確的癥狀，有時(shí)可出現(xiàn)胸痛、呼吸困難等。僅有部分病例為中央型可出現(xiàn)肺不張、肺炎等阻塞引起的癥狀[2-3]。本組17例患者均為男性，中位年齡63歲(44～81歲)，絕大部分為外周型腫塊，均有多年的吸煙史，與文獻(xiàn)報(bào)道相符。

3.2診斷及鑒別診斷鏡下LCNEC呈神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的形態(tài)學(xué)特點(diǎn)，常伴有大片壞死及較多的核分裂象。腫瘤細(xì)胞大小以大于3個(gè)靜止的淋巴細(xì)胞為參照物，多角形細(xì)胞伴中等～豐富的胞質(zhì)，泡狀核及明確的核仁為基本形態(tài)學(xué)特點(diǎn)。目前LCNEC的研究重點(diǎn)在臨床治療上，關(guān)于病理形態(tài)學(xué)研究較少。LCNEC的診斷強(qiáng)調(diào)核仁的存在，這是與SCLC鑒別的要點(diǎn)之一，若缺乏核仁會(huì)遲疑LCNEC診斷。1991年Travis等[1]首次描述5例LCNEC，其中2例有顯著的核仁，3例大部分腫瘤細(xì)胞無明確的核仁或僅有灶區(qū)見核仁，部分病例核染色質(zhì)呈細(xì)顆粒狀。本組中24%的患者缺乏明確的核仁，多數(shù)病例的腫瘤細(xì)胞以中等量胞質(zhì)為主，僅有35%的病例見豐富的嗜酸性胞質(zhì)，且有1例絕大多數(shù)腫瘤細(xì)胞核呈細(xì)顆粒狀伴不明確的核仁。由于活檢標(biāo)本中很難評(píng)價(jià)腫瘤組織的生長(zhǎng)特點(diǎn)，LCNEC大多在手術(shù)大標(biāo)本中確診，在活檢標(biāo)本中我們可以給予高級(jí)別神經(jīng)內(nèi)分泌癌，傾向LCNEC的診斷。

根據(jù)WHO(2015)肺癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)，具有明確LCNEC形態(tài)學(xué)特點(diǎn)的基礎(chǔ)上Syn、CgA只需一項(xiàng)標(biāo)記>10%的腫瘤細(xì)胞陽性可診斷LCNEC。CD56相對(duì)于Syn、CgA，其敏感性高但特異性較差，應(yīng)結(jié)合形態(tài)學(xué)謹(jǐn)慎判斷。部分學(xué)者認(rèn)為診斷LCNEC需要2個(gè)或2個(gè)以上標(biāo)志物方能明確診斷。本組僅有59%的病例表達(dá)2項(xiàng)或2項(xiàng)以上神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記，41%的病例僅表達(dá)1項(xiàng)標(biāo)記。Ki-67增殖指數(shù)為40%～80%，在小活檢標(biāo)本中具有重要的參考價(jià)值，低于最低值時(shí)需謹(jǐn)慎診斷。多數(shù)病例表達(dá)TTF-1，這與大細(xì)胞癌或其他低分化癌鑒別具有一定的意義，本組僅有35%的病例表達(dá)TTF-1。

LCNEC在小活檢標(biāo)本中需與以下腫瘤鑒別。(1)SCLC患者首選放、化療，而LCNEC首選手術(shù)切除，因此鑒別兩者有重要的臨床意義。SCLC除最經(jīng)典的形態(tài)外，部分病例也可以呈細(xì)胞偏大，出現(xiàn)一定的胞質(zhì)等中間形態(tài)。Siobhan等[4]總結(jié)100例SCLC，認(rèn)為手術(shù)切除的SCLC經(jīng)常能觀察到器官樣生長(zhǎng)模式，不能作為鑒別兩者的依據(jù)。手術(shù)標(biāo)本中SCLC的細(xì)胞大小會(huì)有所增大，同時(shí)可以出現(xiàn)一定的胞質(zhì)，這些改變易誤診為L(zhǎng)CNEC。因制片等原因局部也可以出現(xiàn)粗顆粒狀或泡狀核、透亮的胞質(zhì)等假象，但往往會(huì)缺乏明確的核仁。SCLC絕大多數(shù)為中央型腫塊，細(xì)胞學(xué)檢查對(duì)診斷有一定的參考價(jià)值。(2)不典型類癌核分裂象2～10/2 mm2，可出現(xiàn)小灶壞死。如果組織學(xué)形態(tài)符合非典型類癌，但核分裂>10/2 mm2時(shí)應(yīng)診斷為L(zhǎng)CNEC。Ki-67增殖指數(shù)一般<20%。(3)與基底樣鱗癌、伴有神經(jīng)內(nèi)分泌分化的大細(xì)胞癌、低分化癌及腺癌等鑒別。以上腫瘤缺乏神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的形態(tài)學(xué)特點(diǎn)，神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記無彌漫強(qiáng)陽性。

3.3治療與預(yù)后LCNEC以手術(shù)為首選治療方案，具體化療方案尚未達(dá)成共識(shí)。越來越多的證據(jù)表明，以順鉑和依托泊苷為主的SCLC化療藥物對(duì)進(jìn)展期LCNEC的治療有較好療效[5]。LCNEC的5年總生存率為27.6%～57%，即使是Ⅰ期5年生存率為33%～67%，明顯低于其他非小細(xì)胞肺癌，總預(yù)后更接近SCLC[2-3,6-7]。本組患者隨訪5～60個(gè)月，生存率為Ⅰ期75%、Ⅱ期80%、Ⅲ期43%。因本組隨訪時(shí)間較短，導(dǎo)致生存率偏高，需進(jìn)一步隨訪。

LCNEC具有特征性的形態(tài)學(xué)特點(diǎn)，結(jié)合免疫組化染色絕大部分病例可以與SCLC及其他非小細(xì)胞肺癌鑒別。少部分病例可以有缺乏核仁等不經(jīng)典的形態(tài)學(xué)特點(diǎn)，應(yīng)結(jié)合其他形態(tài)學(xué)特點(diǎn)綜合評(píng)價(jià)。LCNEC與其他兩者的治療及預(yù)后不同，應(yīng)盡量避免高級(jí)別神經(jīng)內(nèi)分泌癌或非小細(xì)胞肺癌的診斷。

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時(shí)間：2017-9-18 6:23 網(wǎng)絡(luò)出版地址：http://kns.cnki.net/kcms/detail/34.1073.R.20170918.0623.023.html

接受日期：2017-07-15

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寧波市臨床病理診斷中心/上海腫瘤醫(yī)院寧波病理中心 315021

樸正華，女，博士，主治醫(yī)師。Tel:(0574)87651114，

E-mail： zhpiao0318@163.com

沈曉涵，女，博士，副主任醫(yī)師，通訊作者。E-mail：12111230001@fudan.edu.cn

R 734.2

B

1001-7399(2017)09-1033-03

10.13315/j.cnki.cjcep.2017.09.023