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2017年10月8日，中共中央辦公廳、國務(wù)院辦公廳印發(fā)了《關(guān)于深化審評(píng)審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》，明確提出要探索建立藥品專利鏈接制度，開展藥品專利期補(bǔ)償?shù)脑圏c(diǎn)，完善和落實(shí)數(shù)據(jù)保護(hù)制度。國家食藥監(jiān)總局副局長(zhǎng)吳湞表示，“這三者合在一起，是知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)的組合拳。這樣既有利于保護(hù)專利權(quán)人的合法權(quán)益，提高專利的質(zhì)量，也有利于降低仿制藥企業(yè)挑戰(zhàn)專利的市場(chǎng)風(fēng)險(xiǎn)?！笨梢灶A(yù)見的是，醫(yī)藥領(lǐng)域?qū)＠麊栴}即將成為行業(yè)熱點(diǎn)。

醫(yī)藥行業(yè)作為一個(gè)特殊行業(yè)，前期研發(fā)投入的成本大、周期長(zhǎng)、風(fēng)險(xiǎn)高，能夠篩選出的化合物只有萬分之幾可能成為新藥。如果一項(xiàng)藥品發(fā)明所要求保護(hù)的化合物與現(xiàn)有技術(shù)的化合物結(jié)構(gòu)不同但有一定相似性，然而該結(jié)構(gòu)的不同并不能通過本領(lǐng)域的常規(guī)基團(tuán)替換或結(jié)構(gòu)的變換得到，且現(xiàn)有技術(shù)也沒有給出相應(yīng)的技術(shù)啟示，使得本領(lǐng)域技術(shù)人員有動(dòng)機(jī)對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的化合物進(jìn)行相應(yīng)的結(jié)構(gòu)改造，在該種情況下如何認(rèn)定該發(fā)明的創(chuàng)造性，涉及復(fù)雜的醫(yī)藥技術(shù)問題和法律問題，亦是產(chǎn)業(yè)界和法律界共同關(guān)心的問題。對(duì)此，《中國知識(shí)產(chǎn)權(quán)》雜志于2017年10月12日專門就“結(jié)構(gòu)相似化合物的創(chuàng)造性評(píng)判思路”召開專家研討會(huì)，邀請(qǐng)行業(yè)內(nèi)知名專家學(xué)者進(jìn)行深入探討。

因化合物專利涉及復(fù)雜的技術(shù)背景知識(shí)，本次研討專門虛擬出一份假想案例，以此為出發(fā)點(diǎn)進(jìn)行法律和技術(shù)方面的研判與探討將更為直觀。

（一）對(duì)比文件：

（二）本發(fā)明 ：

在該案例中，（一）是現(xiàn)有技術(shù)，對(duì)比文件里公開了A和B連接的母核結(jié)構(gòu)，只是在A環(huán)上連了一個(gè)取代基，必須有羰基的情況，R是可變的。（二）為本發(fā)明，也是母核A和B連接起來，但是取代基變成了羥基亞乙基氧基。在這種情況下，如何來評(píng)價(jià)其創(chuàng)造性？目前存在兩種評(píng)判思路。

思路一認(rèn)為：（一）和（二）只是兩個(gè)取代基不同，因此，即使在不考慮本領(lǐng)域技術(shù)人員是否有動(dòng)機(jī)把對(duì)比文件中羰基的取代基去掉的情況下，就可以證明本發(fā)明實(shí)際上相對(duì)于對(duì)比文件沒有創(chuàng)造性；思路二則認(rèn)為：羰基在對(duì)比文件里起到了非常重要的作用，本領(lǐng)域技術(shù)人員沒有動(dòng)機(jī)把這個(gè)羰基切掉，因?yàn)樗遣荒軉为?dú)切割開的。如果切割了以后，化合物是否還具有活性，本領(lǐng)域技術(shù)人員是不能完全預(yù)測(cè)到的。按照第二種思路，本發(fā)明相對(duì)于對(duì)比文件應(yīng)該是有創(chuàng)造性的。

專家觀點(diǎn)：

余志祥 北京大學(xué)化學(xué)系教授

我從化學(xué)的角度談自己的看法。

假設(shè)對(duì)一個(gè)市場(chǎng)很好的藥物進(jìn)行化合物改進(jìn)，實(shí)際上有很多位點(diǎn)可以進(jìn)行改進(jìn)。但在這個(gè)假想案例中，結(jié)構(gòu)的變化其實(shí)比較大，因?yàn)楸绢I(lǐng)域技術(shù)人員不會(huì)想到在這個(gè)必要基團(tuán)上進(jìn)行改變。對(duì)比文件是一個(gè)C=O鍵相連，本發(fā)明是C-O，在化學(xué)上我們一般不會(huì)這么考慮，只會(huì)考慮把O變成S，因?yàn)橄嗤詴?huì)多一點(diǎn)，但是很難會(huì)想到把這個(gè)地方變成醚鍵，這樣結(jié)構(gòu)上就發(fā)生了非常大的變化。更換了一個(gè)基團(tuán)后，化合物的活性完全不能預(yù)測(cè)。

同時(shí)，我們沒有辦法知道改進(jìn)之后，這個(gè)化合物是否還具有原來的效果，是否還能夠通過臨床一期二期三期最后成藥。這個(gè)時(shí)候要對(duì)它進(jìn)行改進(jìn)，我們會(huì)做很多大量的實(shí)驗(yàn)。從（一）對(duì)比文件到（二）本發(fā)明，完全不能保證最終是否可以成藥，因?yàn)檫M(jìn)入細(xì)胞體以后可能會(huì)被其他的酶分解掉，或者還受另外的蛋白的影響，所以做藥有很大的風(fēng)險(xiǎn)。化合物的變化通過排列組合千變?nèi)f化，如果可以預(yù)測(cè)從（一）變（二）能夠成為藥，那我就成一個(gè)神了！沒有人能做到這一點(diǎn)！

李人久 綠葉制藥集團(tuán)高級(jí)專利總監(jiān)

通過本案例，目前的審查實(shí)踐可能存在不一致的做法。這個(gè)問題出在哪里？因?yàn)闆]有太多相關(guān)案例可供參考?！秾＠麑彶橹改稀返诙糠值谑隆盎衔锏膭?chuàng)造性”一節(jié)中規(guī)定了化合物的創(chuàng)造性審查標(biāo)準(zhǔn)，但對(duì)于“結(jié)構(gòu)類似的化合物”沒有很具體的規(guī)定。對(duì)于藥用化合物而言，結(jié)構(gòu)的微小變化都可能導(dǎo)致活性的較大改變，在現(xiàn)有技術(shù)構(gòu)效關(guān)系不明確的情況下，不能僅僅根據(jù)共有的結(jié)構(gòu)占比例較大而認(rèn)定為結(jié)構(gòu)類似。

對(duì)這份假想案例進(jìn)行分析的話，從法理上分析，單獨(dú)就上述現(xiàn)有技術(shù)公開的內(nèi)容而言，其創(chuàng)造性應(yīng)該是非顯而易見的。如果要得出本發(fā)明不具有創(chuàng)造性的結(jié)論，至少需要現(xiàn)有技術(shù)公開其他內(nèi)容。首先，是否僅僅A環(huán)和B環(huán)的結(jié)構(gòu)屬于決定活性的基團(tuán)結(jié)構(gòu)；第二，在現(xiàn)有技術(shù)公開的結(jié)構(gòu)中，取代基羰基R是否對(duì)活性起作用；第三，即使A環(huán)和B環(huán)的結(jié)構(gòu)屬于決定活性的基團(tuán)，取代基R對(duì)所述活性而言可有可無，我們還要考慮本發(fā)明的羥基二亞甲基氧基是否本領(lǐng)域的常規(guī)替換基團(tuán)，本領(lǐng)域技術(shù)人員是否能夠顯而易見地想到用所述基團(tuán)取代現(xiàn)有技術(shù)的羰基R。

實(shí)際上歐洲專利局對(duì)類似情況主張不具有創(chuàng)造性的要求很高。舉一個(gè)案例來說，即使通過電子等排體替換，例如把現(xiàn)有技術(shù)的O變成S，如果仍然具有同樣的活性，最后仍被認(rèn)為有創(chuàng)造性。我們是否需要采取如此高的要求可以值得討論，但就假想案例的情形，在對(duì)比文件沒有公開更多內(nèi)容的情況下，很難認(rèn)定本發(fā)明不具有創(chuàng)造性。

類似的情況在美國也不會(huì)被認(rèn)為缺乏創(chuàng)造性。在美國的案例中，不能僅僅以結(jié)構(gòu)類似就認(rèn)為其不具有創(chuàng)造性，一定需要本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠預(yù)期這兩個(gè)結(jié)構(gòu)相似的化合物會(huì)具有同樣的活性，否則本領(lǐng)域技術(shù)人員沒有動(dòng)機(jī)從現(xiàn)有技術(shù)的化合物出發(fā)獲得本發(fā)明化合物。就假想案例而言，在現(xiàn)有技術(shù)構(gòu)效關(guān)系不明確的情況下，本領(lǐng)域技術(shù)人員沒有理由預(yù)期兩個(gè)化合物具有類似的活性。

劉銀良 北京大學(xué)法學(xué)院教授

對(duì)這樣一個(gè)案例的研討還是要回到技術(shù)和專利法本身。美國《專利審查指南》（MPEP）專門有一節(jié)討論對(duì)功能相似的化合物如何來判斷其是否具有創(chuàng)造性（非顯而易見性）。有兩點(diǎn)對(duì)我們具有借鑒意義。

第一：對(duì)于結(jié)構(gòu)相似且功能又相似的化合物，如果能證明改變后的結(jié)構(gòu)與其功能之間具有不可預(yù)測(cè)性，就可以證明其創(chuàng)造性或非顯而易見性。結(jié)合虛擬案例來說，如果本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員一般認(rèn)為C=O結(jié)構(gòu)對(duì)于其功能是不可缺少的，而虛擬案例中的發(fā)明把它改造成了C-O結(jié)構(gòu)，但卻具有相似功能，這樣的情況就是不可預(yù)測(cè)的，這樣的情況就有助于判斷它具有非顯而易見性。第二：對(duì)于結(jié)構(gòu)相似且功能也相似的化合物，如果主張權(quán)利的化合物具有不可預(yù)測(cè)的效果（如代謝穩(wěn)定性等），而也可認(rèn)為其具有非顯而易見性，即相似化合物具有意想不到的效果這種情況也有助于判斷它的非顯而易見性。endprint

總的來說，我贊同用第二種思路從整體來判斷化合物的創(chuàng)造性。畢竟化合物專利和其他專利不同，是對(duì)于化學(xué)基團(tuán)改進(jìn)的判斷，從有機(jī)化學(xué)、生物化學(xué)和藥理學(xué)角度看，對(duì)其性質(zhì)還是需要從整體上加以判斷。以假想案例而言， AB雖然是母核結(jié)構(gòu)，但也有可能是和受體結(jié)合有關(guān)，可能是增加它結(jié)合的有效性或穩(wěn)定性。

在我國，一是要保護(hù)原研藥或創(chuàng)新藥，另外一方面，對(duì)于后續(xù)的改進(jìn)也同樣要保護(hù)，因?yàn)楹罄m(xù)的創(chuàng)新者同樣要花大量的精力去研發(fā)，也會(huì)面臨市場(chǎng)的風(fēng)險(xiǎn)。如何在二者之間做出權(quán)衡，并且借鑒國內(nèi)外合理的經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)，這里面仍有很多技術(shù)和法律的問題可以研究。

張清奎 原國知局醫(yī)藥生物發(fā)明審查部部長(zhǎng)

對(duì)于化學(xué)領(lǐng)域的常識(shí)和現(xiàn)有技術(shù)啟示的判斷，本身是有彈性的，本領(lǐng)域技術(shù)人員也是不存在的。每個(gè)人判斷的時(shí)候，你的知識(shí)背景，你的經(jīng)歷，你看問題的方式，都會(huì)有影響，所以肯定沒有標(biāo)準(zhǔn)答案。

判斷專利創(chuàng)造性非顯而易見時(shí)，如果單單看那個(gè)發(fā)明專利申請(qǐng)要求保護(hù)什么，具有什么特征，然后根據(jù)這個(gè)特征去尋找現(xiàn)有技術(shù)，這個(gè)特征在這里找到，那個(gè)特征在那里找到，所以判斷該發(fā)明是顯而易見的，這就是事后諸葛亮的思維方式！像猜謎一樣，先告訴你謎底怎么回事，再告訴你謎面，往上推都是非常容易的。審查員審查時(shí)先看到這個(gè)發(fā)明解決什么問題、怎么解決的，而做發(fā)明的時(shí)候只有現(xiàn)有技術(shù)，沒有答案的。我們要解決這個(gè)事后之見的問題，就是借鑒歐洲的三步法。在德國培訓(xùn)寫審查意見通知書時(shí)，先不講發(fā)明，而要先找到最接近的現(xiàn)有技術(shù)，在這個(gè)基礎(chǔ)上判斷解決發(fā)明的問題是否顯而易見。

結(jié)構(gòu)不相近的化合物，效果一般也可能有創(chuàng)造性。而結(jié)構(gòu)相似時(shí)審查指南要求必須要有意想不到的效果，或者改變以后具備其他優(yōu)勢(shì)，比如降低環(huán)境污染等，如果什么都沒有，且性能相近，這樣的發(fā)明是否具有創(chuàng)造性，過去我們是不太承認(rèn)的。但現(xiàn)在提出也可能有創(chuàng)造性，或許是因?yàn)閲夷壳笆欠艑捳?，鼓?lì)創(chuàng)新？從另外一個(gè)角度講，如果能夠提供解決同一問題的全新途徑或者差別比較大的途徑，那么對(duì)行業(yè)是有貢獻(xiàn)的，是有意義的，這種情況下也是有創(chuàng)造性的。這樣的化合物要申請(qǐng)專利，也是和現(xiàn)有技術(shù)有實(shí)質(zhì)性區(qū)別，既不侵權(quán)也不等同，應(yīng)該是要給予保護(hù)的。另外，在判斷專利的創(chuàng)造性和支持問題上應(yīng)該持有相同標(biāo)準(zhǔn)，是相同的本領(lǐng)域技術(shù)人員去判斷。

在藥物化學(xué)領(lǐng)域，現(xiàn)有技術(shù)成千上萬，能把真正合適且有用的現(xiàn)有技術(shù)找出來本身就很不容易。同時(shí)，醫(yī)藥行業(yè)有其特殊性，做藥的難度較一般行業(yè)要大很多，這個(gè)領(lǐng)域的專利也不是特別多，從這個(gè)角度講，我們要靈活對(duì)待，鼓勵(lì)創(chuàng)新。

就這個(gè)假想案例來說，雖然化合物結(jié)構(gòu)看起來相似，但現(xiàn)有技術(shù)沒有任何提示，本領(lǐng)域技術(shù)人員無法由現(xiàn)有技術(shù)顯而易見地推導(dǎo)出來，就應(yīng)該得出該結(jié)構(gòu)實(shí)際上與現(xiàn)有技術(shù)不相似的結(jié)論，從而不需要再深究其意外效果。結(jié)構(gòu)是否相似的標(biāo)準(zhǔn)不是僅僅看形式，關(guān)鍵應(yīng)該看本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)已有知識(shí)和現(xiàn)有技術(shù)能否預(yù)測(cè)和顯而易見推導(dǎo)出來。

程永順 北京務(wù)實(shí)知識(shí)產(chǎn)權(quán)發(fā)展中心主任

從法院的審判角度而言，不管是過去還是現(xiàn)在，假設(shè)對(duì)這件假想案子進(jìn)行審理，首先還是要看它的結(jié)構(gòu)。但如果只是機(jī)械的把一個(gè)化合物直接劃分割裂之后，將審查其他類別的標(biāo)準(zhǔn)機(jī)械的套進(jìn)去，顯然是不合適的。我們對(duì)專利的保護(hù)，保護(hù)的是一個(gè)整體，一個(gè)完整的技術(shù)方案，而不是將其支離破碎分割開來進(jìn)行保護(hù)。

在我看來，不管從專利授權(quán)、專利無效和專利侵權(quán)的審查和審理來看，似乎都在朝著機(jī)械、僵化的方向和趨勢(shì)發(fā)展，這樣事實(shí)上可能會(huì)損傷一些發(fā)明。專利法第一句話是要保護(hù)發(fā)明創(chuàng)造，而司法實(shí)踐不當(dāng)?shù)脑捵罱K卻可能損傷發(fā)明和創(chuàng)造。

回到這個(gè)假想案子本身的話，還是讓執(zhí)法者回到立法的本意。結(jié)構(gòu)近似的化合物怎么來判斷，不能用其他類似機(jī)械產(chǎn)品一樣的方法和標(biāo)準(zhǔn)來進(jìn)行判斷，它的功能效果也不應(yīng)該局限于最終的發(fā)明目的，我們要綜合看、整體看，這樣可能更公平一點(diǎn)。

蔣志培 原最高院知識(shí)產(chǎn)權(quán)庭庭長(zhǎng)

法官在判斷非顯而易見性時(shí)，往往證據(jù)最為關(guān)鍵，這里面需要靠技術(shù)類的專家來解釋清楚。總體來講，如果新發(fā)明（二）已經(jīng)在創(chuàng)造性上做出改變，已經(jīng)是對(duì)前面的專利權(quán)利要求里不可缺少的一部分進(jìn)行改進(jìn)，那我們可以綜合整體來看待這個(gè)發(fā)明，遵從不機(jī)械的對(duì)待。endprint